KR101591713B1 - 수산화이온 종을 용해시키는 플랫폼 시스템을 이용한 난용성약제의 투명한 캡슐 제조방법 - Google Patents
수산화이온 종을 용해시키는 플랫폼 시스템을 이용한 난용성약제의 투명한 캡슐 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 수산화물을 용해시키는 플랫폼시스템을 이용한 난용성약제의 투명한 캡슐 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로는 수산화이온종을 용해시키는 플랫폼시스템을 이용하여 난용성 산성 약물의 가용화를 통해 안정하고 환원성이 없는 투명한 연질 캡슐의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 종래 기술의 문제점들이 개선되고, 생체내이용율이 우수할 뿐만 아니라 제품의 외관이 투명한 제품을 제공할 수 있고, 특히 연질 연질캡슐화 공정 시간을 대폭적으로 단축하는 것이 가능하다.
Description
본 발명은 수산화이온 종을 용해시키는 플랫폼 시스템을 이용한 난용성약제의 투명한 캡슐 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로는 수산화이온 종을 용해시키는 플랫폼 시스템을 이용하여 난용성 산성 약물의 가용화를 통해 안정하고 환원성이 없는 투명한 연질 캡슐의 제조 방법에 관한 것이다.
연질 캡슐은 (난용성) 약물을 먼저 물과 적당한 부형제들을 넣어 가용화시켜 액상으로 만든 후, 이 액제를 적당한 또다른 부형제인 가소제와 섞인 고분자의 젤라틴피막으로 캡슐화하여 제조된다.
젤라틴 고분자는 분자량이 100,000 ~ 700,000 달톤의 무게를 가지며 사슬 형태로 엉켜있는 격자모양을 띠고 있다는 특징이 있다. 그러나 물 분자량은 36달톤으로 고분자에 비해 매우 작은 분자량을 가지고 있어 격자모양의 틈사이로 이동하여 대기중으로 증발되어 약물 내용물과 젤라틴 피막의 수분이 평형에 될 때까지 증발되는 되는 것은 잘 알려져 있으며, 이러한 증발로 인하여 연질 캡슐 제조 공정상 건조 시간이 상당히 길어지게 되어 이를 해결하는 것이 연구자들의 오랜 숙원이었으나 지금까지 별다른 진전이 없었다.
지금까지 연질 젤라틴 캡슐 내에 포함되는 산성 약물을 가용화시키기 위해 물, 프로필렌글리콜, 글리세린, 알코올, 아민 및 에스테르가 주로 사용되어 왔으나, 이들 물질들은 겔과 상호작용을 하기 때문에 단독으로는 사용을 금기하거나 소량 사용하는 것으로 알려져 왔다. 특히 난용성 산성 약물의 가용화를 위해서는 수산화이온을 필요로 하며 이를 위한 용매 시스템에는 용매로서 물을 반드시 포함하였다.
한국등록 특허 제10-0612070호(2006.08.07)에서는 난용성 약물의 부분이온화를 위해 적절한 억셉턴스, 계면활성제의 사용과 구성 성분들의 최적 조성을 통해 붕해속도 및 용출율를 높여 생체이용율을 높이기 위한 시도가 이루어졌다. 그러나 이 기술은 난용성 약물의 부분이온화를 위해서는 반드시 물을 사용하는 것에 특징이 있다.
또한, 한국등록 특허 제10-0634571호(2006.10.09)는 작업 가능한 점도를 갖는 최소량의 용매를 사용하여 부피를 줄였다는 특징이 있으나 기본적으로는 물이 함유한다는 것은 선특허와 다른 바가 없다.
위 두 특허에서 공통적인 것은 난용성약물의 가용화를 위해서는 반드시 물을 사용한다는 것이며 이는 연질캡슐 제조공정에서 발생하는 가용화된 시스템인 내용물의 수분증가로 건조시간이 늘어나는 문제점을 해결할 수 없다.
본 발명자는 난용성 산성 약물을 주성분으로 포함하는 연질 캡슐의 제조시 제품의 외관 및 생체내이용성이 뛰어나고, 건조 시간 등을 획기적으로 단축할 수 있는 방안을 찾기 위하여 예의 연구한 결과, 후술하는 바와 같이 물을 사용하지 않고 수산화이온을 함유한 성분을 녹여 난용성 산성 약물의 부분이온화에 의한 현탁액을 투명한 액제를 만들고 이를 캡슐화함으로써 제품의 외관이 뛰어나고 생체내이용율이 개선될 뿐만 아니라 연질 캡슐의 제조 공정을 현저히 단축시키는 것이 가능함을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은
a) 수산화물을 무수 에탄올, 농글리세린 또는 이들의 혼합물에 1 : 1 ~ 4의 중량비로 혼합하는 단계,
b) 상기 혼합물을 50~70℃에서 30분 ~ 1시간 동안 중탕 교반하여 수산화물 을 용해시켜 수산화 이온이 형성된 투명한 용해액을 얻는 단계,
c) 상기 투명한 용해액으로부터 진공상태 또는 0.8 ~ 2bar의 압력 및 20 ~ 60%의 상대습도에서 1 ~ 2시간 동안 탈포시켜 무수 에탄올을 제거하는 단계,
d) 별도로, 수용성 기제 40 ~ 85 중량%에 난용성 산성 약물 15 ~ 60 중량%을 가하여 난용성 산성 약물의 현탁액을 얻는 단계,
e) 상기 난용성 산성 약물의 현탁액에 상기 c)의 용해액을 8~9:1~2의 중량비로 혼합하여 맑은 용액을 얻는 단계,
f) 상기 맑은 용액 100중량%에 정제수 5~10중량%를 첨가하여 난용성 산성 약물의 이온화 반응을 종결시키고 용매시스템을 안정화시켜 안정화된 용액을 얻는 단계,
g) 상기 안정화된 용액을 충전 내용물로 사용하여 통상의 방법에 따라 연질캡슐을 얻는 단계, 및
h) 상기 연질 캡슐을 20 ~ 30℃, 20 ~ 45%RH 조건에서 고속회전을 통해 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 난용성 약물을 주성분으로 포함하는 연질 캡슐의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명에 따른 방법은 종래 기술의 문제점들이 개선되고, 생체내이용율이 우수할 뿐만 아니라 제품의 외관이 투명한 제품을 제공할 수 있고, 특히 연질 연질캡슐화 공정 시간을 대폭적으로 단축하는 것이 가능하다.
도 1은 본 발명에 따른 제제와 시판품의 용출결과 비교 그래프도이다.
도 2는 본 발명에 따른 제제와 시판품의 용출결과 비교 그래프도이다.
도 2는 본 발명에 따른 제제와 시판품의 용출결과 비교 그래프도이다.
본 발명은, 일면에 있어서,
a) 수산화물을 무수 에탄올, 농글리세린 또는 이들의 혼합물에 1 : 1 ~ 4의 중량비로 혼합하는 단계,
b) 상기 혼합물을 50~70℃에서 30분 ~ 1시간 동안 중탕 교반하여 수산화물 을 용해시켜 수산화 이온이 형성된 투명한 용해액을 얻는 단계,
c) 상기 투명한 용해액으로부터 진공상태 또는 0.8 ~ 2bar의 압력 및 20 ~ 60%의 상대습도에서 1 ~ 2시간 동안 탈포시켜 무수 에탄올을 제거하는 단계,
d) 별도로, 수용성 기제 40 ~ 85 중량%에 난용성 산성 약물 15 ~ 60 중량%을 가하여 난용성 산성 약물의 현탁액을 얻는 단계,
e) 상기 난용성 산성 약물의 현탁액에 상기 c)의 용해액을 8~9:1~2의 중량비로 혼합하여 맑은 용액을 얻는 단계,
f) 상기 맑은 용액 100중량%에 정제수 5~10중량%를 첨가하여 난용성 산성 약물의 이온화 반응을 종결시키고 용매시스템을 안정화시켜 안정화된 용액을 얻는 단계,
g) 상기 안정화된 용액을 충전 내용물로 사용하여 통상의 방법에 따라 연질캡슐을 얻는 단계, 및
h) 상기 연질 캡슐을 20 ~ 30℃, 20 ~ 45%RH 조건에서 고속회전을 통해 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 난용성 약물을 주성분으로 포함하는 연질 캡슐의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 더욱 상세히 설명한다.
본 발명자는 수산화이온을 제공할 수 있는 수산화칼륨, 수산화나트륨 등 수산화이온을 함유한 성분들 중에서 물을 사용하지 않고 용해시킬 수 있는 방법을 계면활성제류, 알콜류, 당류, 오일류 등을 사용하여 스크린 한 후, 후술하는 바와 같은 용매 시스템이 최적임을 발견하였다.
본 발명의 방법에 있어서 상기 a) 단계의 공정이 가장 중요하다. 이 단계에서는 수산화물과 무수 에탄올, 농글리세린 또는 이들의 혼합물을 1 : 1 ~ 4의 중량비로 혼합한다.
상기 혼합비는 수산화물을 녹이는데 가장 적합한 비율로서 1: 1.5~2.5의 범위가 가장 바람직할 수 있다. 한편, 농글리세린과 무수 에탄올의 혼합사용시 혼합 비율은 농글리세린에 대해 무수에탄올은 100 : 5 ~ 50의 중량비가 바람직하다.
상기 수산화물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 수산화이온의 공급원인 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 포함한다.
이어서, 상기 b) 단계에서는 상기 혼합물을 50~70℃에서 30분 ~ 1시간 동안 중탕 교반하여 수산화물을 이온화 반응에 의해 용해시켜 수산화 이온이 형성된 투명한 용해액을 얻는다.
한편, 상기 a) 단계에서 사용된 무수에탄올 및 농글리세린은 수산화물을 완전히 녹이기 위해 사용된 것이므로 가급적 이들 성분 중 무수에탄올은 제거해주는 것이 좋다.
따라서, 상기 b) 단계에서 수산화물을 완전히 녹인 후에는 c) 단계에서 무수 에탄올을 탈포를 통해 제거하는 것이 바람직하다.
상기 탈포 조건은 진공 상태에서 또는 0.8 ~ 2 bar의 압력에서, 20 ~ 60%의 상대습도에서 1 ~ 2시간 정도 수행하는 것이 바람직하다.
한편, d) 단계에서는 별도로, 난용성 산성 약물에 수용성 기제를 가하여 균질하게 하여 난용성 산성 약물의 현탁액을 얻는다.
이 때, 수용성 기제와 난용성 산성 약물의 혼합비는 40 ~ 85: 15 ~ 60 중량비가 바람직하고, 균질화 조건은 상온이 바람직하다.
본 발명에 사용될 수 있는 난용성의 산성약물은, 이에 제한되지 않으며, 나프록센(C14H14O3, M.W 230.26, Naproxen), 이부프로펜(R,S-Ibuprofen, C13H18O2, M.W 206.28), 덱시부프로펜 (Dexibuprofen(S-Ibuprofen), C13H18O2, M.W 206.28) 및 케토프로펜(Ketoprofen, C16H14O3, MW: 254.29)으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 상기한 난용성 약물은 제약분야에서 통상적으로 주로 사용되는 것이나 당해 분야에서 사용되는 것을 제한없이 포함할 수 있음은 자명하다.
상기 수용성 기제는 200~800 달톤의 폴리에칠렌글리콜, 프로필렌글리콜, 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
이어서, e) 상기 난용성 산성 약물의 현탁액을 상기 용해액에 혼합하여 맑은 용액을 얻는다.
이 단계에서 난용성 산성 약물의 현탁액과 상기 단계 c)의 용해액의 혼합비는 8~9:1~2의 중량비가 바람직하다.
이어서, f) 단계에서는 상기 맑은 용액 100중량%에 정제수 5~10중량%를 첨가하여 난용성 산성 약물의 이온화 반응을 종결시키고 용매시스템을 안정화시켜 안정화된 용액을 얻는다.
상기 f) 단계에서 안정화된 용액은 충전 내용물로 사용하여 통상의 방법에 따라 연질캡슐을 얻는다. 위 단계는 통상의 연질캡슐 제조 공정을 이용할 수 있다.
또한, 충전 내용물은 기타 통상의 첨가제, 예를 들면 방부제로서부틸히드록시톨루엔 등을 포함할 수 있다.
위와 같이, 연질 캡슐을 제조하고, 제조된 연질 캡슐은, 마지막으로 건조시키게 되는데, 건조 단계는 20 ~ 30℃, 20 ~ 45%RH 조건에서 고속회전을 통해 건조시키는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같이, 난용성 산성 약물의 내용물의 제조시 수산화물의 용해시에 물을 사용하지 않으면 연질 캡슐의 제조 공정을 단축할 수 있다는 이점이 있다. 그 이유는 일반적으로 연질캡슐은 5%이하의 물을 사용한 내용물과 25 ~ 35%의 수분을 함유한 젤라틴 피막을 제조한 후 연질캡슐화 공정과 약 20 ~ 30일 정도의 건조기간으로 연질캡슐을 완성한다. 이 때 완성된 연질캡슐을 절반으로 절개 후 내용물의 수분을 측정하면 약 8 ~ 10%의 수분을 함유하는데 이는 캡슐화 공정 시 피막의 수분이 수용성 내용물 쪽으로 이행이 일어나는 시간과 젤라틴 피막의 25 ~ 35%의 수분이 증발 건조되는 시간이 길어져 건조 시간이 3주일 이상 소요되는 이유이기도 하다. 그러나 본 발명의 용매시스템에서는 내용물의 빠른 안정화를 위해 보통의 수용성 기제 처방에서 평형에 도달하는 정도의 물을 미리 투입하였기 때문이다.
또한, 한국등록 특허 제10-0612070호에 따른 처방은 내용물 제조시의 이론적 수분은 약 4.3%이며 캡슐을 성형 후 완제품의 수분은 약 8 ~ 10%정도 유지하였다. 이는 제조공정 시 수분이 내용물 쪽으로 이행한다는 증거가 되며 건조 시간이 오래 걸리는 이유이기도 하다.
<실시예>
이하, 본 발명은 다음의 대표적인 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 수산화물 용해도 시험
계면활성제류, 알콜류, 당류, 오일류 각각 80g을 사용하여 실온(25℃)과 가온(약 60 ~ 70 ℃)의 조건에서 수산화칼륨(40g)을 1시간 동안 용해시키고, 용해도를 비교 관찰하였다. 그 결과를 다음의 표 1에 나타내었다.
| 무수 에탄올 | 라브라솔 | 농글리세린 | 프로필렌글리콜 | 트윈80 | 폴리에틸렌글리콜200 | |
| KOH (실온) |
거의 녹음 | 불용 | 약간 녹음 | 약간녹음 | 약간녹음 | 불용 |
| KOH (가온) |
녹음 (투명) | 불용 | 녹음(투명) | 녹음(주황색) | 녹음(갈색) | 약간녹음 |
상기 표 1의 결과로부터, 무수 에탄올과 농글리세린이 수산화칼륨을 용해시키기에 가장 적합한 가용화제임을 확인하였다.
실시예 2: 용매의 함량 시험
상기 실시예 1에서 적합한 것으로 밝혀진 용매에 대하여 동일한 방식으로 최적 배합비에 대한 시험을 하였다. 다량의 용매를 사용하는 것 보다는 공정시간을 단축 목적으로 1시간을 기준으로 한 실험 결과를 표 2에 나타내었다.
| 용매종류 | 수산화칼륨: 용매비율 | |||||
| 1:1 | 1:1.5 | 1:2 | 1:2.5 | 1:3 | 1:4 | |
| 무수에탄올 | 1h 이상 | 1h | 1h 이내 | 1h 이내 | 1h 이내 | 30분 |
| 농글리세린 | 1.5h 이상 | 1h | 1h 이내 | 1h 이내 | 1h 이내 | 30분 |
| 혼합사용(2:1) | 1h | 1h | 1h 이내 | 1h 이내 | 1h 이내 | 30분 |
위 결과로부터 수산화물과 무수 에탄올, 농글리세린 또는 이들의 혼합물의 배합비는 1 : 1 ~ 4의 중량비가 적합한 것으로 확인되었고, 1: 1.5~2.5의 범위가 가장 바람직하였다. 또한, 농글리세린과 무수 에탄올의 혼합사용시 혼합 비율은 농글리세린에 대해 무수에탄올은 100 : 5 ~ 50의 중량비가 가장 우수한 것으로 나타났다.
실시예 3: 난용성 약물의 충전 내용물의 제조
실시예 1, 2에서 적합한 것으로 나타난 성분 및 함량을 중심으로 하여 표 3에 나타낸 바와 같이 난용성 산성약물인 나프록센 현탁액을 용해시켜 난용성 약물에 대한 연질캡슐의 충전 내용물을 제조하였다.
구체적으로, 다음과 같이 수행하여 표 3의 내용물을 만들었다. ① 별도의 SUS 용기에 무수에탄올, 농글리세린을 투입하여 예열하고 수산화칼륨을 천천히 넣어 완전히 용해한 후 에탄올을 제거하였다. ② 내용액 조제탱크에 폴리에틸렌글리콜 600, 프로필렌글리콜을 투입하고 예열하였다. ③ 상기 ②의 내용물에 나프록센을 넣어 현탁 분산시켰다. ④ 분산이 완료된 상기 ③의 내용물에 상기 ①의 용해액을 넣어 이온 반응시켜 투명하게 용해하였다. ⑤ 상기 ④의 반응물을 종결시키기 위해 물을 넣어 안정화시켰다. ⑥ 따로 별도의 용기에 폴리에틸렌글리콜 600과 부틸히드록시톨루엔을 넣고 가온하여 용해하였다. ⑦ 상기 ⑤의 용해액에 상기 ⑥의 용액을 넣어 실온으로 냉각한 후 충전 내용물로 한다.
| 실시예 | 3-1 | 3-2 | 3-3 |
| 원료명 | 6,000C/투입량 | 6,000C/투입량 | 6,000C/투입량 |
| 나프록센 | 1,500g | 1,500g | 1,500g |
| PEG600 | 1,935.63g | 1,935.63g | 1,935.63g |
| PG | 240.0g | 240.0g | 240.0g |
| 농글리세린 | 480.0g | 480.0g | |
| 수산화칼륨 | 210.3g | 210.3g | 210.3g |
| 부틸히드록시톨루엔 | 2.07g | 2.07g | 2.07g |
| 무수에탄올 | 510g | 127.5g | |
| 물 | 432g | 432g | 432g |
| 합계 | 4,800g | 4,830g | 4,927.2g |
실시예
4: 난용성 약물의 연질 캡슐의 제조
실시예 3-3에 따른 충전내용물을 이용하여 연질캡슐을 제조하였다. 구체적으로 제조 공정은 다음과 같다. ① 젤라틴 및 부분탈수 액상 솔비톨과 물을 넣어 80℃로 가온하여 팽윤 용해시켰다. ② 따로 정제수와 색소를 균질하게 혼합하여 용해하였다. ③ 상기 ①의 용해액에 상기 ②의 혼합물를 넣어 균질화시킨 것을 젤라틴 용액을 사용하여 연질캡슐을 성형하였다.
시험예 1: 용출율 비교시험
실시예 4의 시험제제와 대조 제제로서 시판되는 에이스펜 연질캡슐(등록특허 제10-0612070호)을 사용하여 pH 6.8과 물에서의 용출율을 비교하고 그 결과를 표 4, 5와 도 1, 2에 나타내었다. 시험조건은 대한민국약전 일반시험법 붕해시험 2액, 물 조건에서 비교시험 하였다.
| pH 6.8 | 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 45분 | 60분 | 90분 | 120분 |
| 시험제제 | 4.3 | 29.8 | 47.5 | 61.3 | 70.9 | 78.4 | 89 | 95.8 |
| 대조제제 | 0 | 11.9 | 35.8 | 53.1 | 65 | 73.7 | 85.7 | 93.9 |
| 물 | 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 45분 | 60분 | 90분 | 120분 | 180분 |
| 시험제제 | 0 | 11.2 | 27.4 | 32.5 | 35.8 | 38.3 | 42.3 | 47.1 | 53.3 |
| 대조제제 | 0 | 5 | 22.6 | 29.8 | 33.5 | 36.2 | 40.1 | 43.8 | 48.9 |
상기 표 4, 5의 결과로 부터 본 발명에 따른 용매시스템을 사용한 시험제제가 대조제제 보다 용출율에 있어서 동등하거나 더 우수한 결과를 나타내었다.
이러한 결과는 대조 제제의 한국등록 특허 제10-0612070호에 개시된 난용성 약물의 연질캡슐에 비하여 생체내이용율이 더 우수함을 나타내고 이는 환자 순응도에 있어서 더 개선된 것임을 의미한다.
시험예 2: 수분 함량의 비교
실시예 4의 연질캡슐과 대조 제제로서 시판되는 에이스펜 연질캡슐을 사용하여 대한민국약전 10개정 일반시험법 규정에 따라 수분 함량을 비교하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
한국등록 특허 제10-0612070호에 따른 처방은 내용물의 수분은 약 4.3%이며 건조 후 완제품의 수분은 약 8 ~ 10%정도 유지하였다. 이는 제조공정 시 수분이 내용물 쪽으로 이행한다는 증거가 되며 건조 시간이 오래 걸리는 이유이기도 하다.
시험예
3: 제조 공정에서의 비교
실시예 4의 시험제제와 대조 제제로서 시판되는 에이스펜 연질캡슐을 사용하여 식품의약품안전처 고시 제2013-115호 의약품동등성시험 규정에 따라 제조상의 특징 비교를 시험하고 그 결과를 표 6에 나타내었다.
아래 표 6은 본 발명의 플렛폼 시스템을 이용한 내용물과 대조제제를 캡슐화하여 건조(20 ~ 30℃, 20 ~ 45%RH)하여 생산 기준경도인 8 ~ 10N에 도달하기 까지수분과 경도 측정결과이다.
| 내용물 수분% / 경도(N) | 건조일 | |||
| 초기 | 10일 | 20일 | ||
| 실시예 3-3 | 9.5% | 9.2% / 9.3N | 9.3% / 9.5N | 5일 |
| 대조제제 | 4.5% | 6.8% / 7.5N | 8.9% / 9.1N | 20일 |
상기 표 6의 결과로부터 연질캡슐 제조시 건조 공정 시간을 8 ~ 13일로 단축되었고, 제품의 성상에도 문제가 없었다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 제조시에도 비용 절감 등의 경제적인 이점이 있다.
본 발명의 특징은 수산화이온 종을 만들기 위해서는 선행기술과 차별화된 방법으로 수산화칼륨을 무수에탄올 단독 또는 농글리세린과 혼합하여 투명한 기제를 만들고 현탁화된 난용성의 산성용매와 혼합하여 투명한 연질캡슐을 만들 수 있다는 것이다. 그리고 선행기술보다 생체이용율을 높여 환자 순응도에 기여할 수 있을 것으로 판단된다. 또한 젤라틴 캡슐화 공정 기간을 단축하고 비용을 적게 드는 공정개발을 하여 제약산업에 큰 보탬이 될 수 있을 것으로 판단된다.
Claims (4)
- a) 수산화물을 무수 에탄올, 농글리세린 또는 이들의 혼합물에 1 : 1 ~ 4의 중량비로 혼합하는 단계,
b) 상기 혼합물을 50~70℃에서 30분 ~ 1시간 동안 중탕 교반하여 수산화물 을 용해시켜 수산화 이온이 형성된 투명한 용해액을 얻는 단계,
c) 상기 투명한 용해액으로부터 진공상태 또는 0.8 ~ 2bar의 압력 및 20 ~ 60%의 상대습도에서 1 ~ 2시간 동안 탈포시켜 무수 에탄올을 제거하는 단계,
d) 별도로, 수용성 기제 40 ~ 85 중량%에 난용성 산성 약물 15 ~ 60 중량%을 가하여 난용성 산성 약물의 현탁액을 얻는 단계,
e) 상기 난용성 산성 약물의 현탁액에 상기 c)의 용해액을 8~9:1~2의 중량비로 혼합하여 맑은 용액을 얻는 단계,
f) 상기 맑은 용액 100중량%에 정제수 5~10중량%를 첨가하여 난용성 산성 약물의 이온화 반응을 종결시키고 용매시스템을 안정화시켜 안정화된 용액을 얻는 단계,
g) 상기 안정화된 용액을 충전 내용물로 사용하여 가소제와 섞은 후 고분자의 젤라틴 피막으로 캡슐화하여 연질캡슐을 얻는 단계, 및
h) 상기 연질 캡슐을 20 ~ 30℃, 20 ~ 45% 상대습도 조건에서 고속회전을 통해 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 난용성 산성 약물은 나프록센(C14H14O3, M.W 230.26, Naproxen), 이부프로펜(R,S-Ibuprofen, C13H18O2, M.W 206.28), 덱시부프로펜 (Dexibuprofen(S-Ibuprofen), C13H18O2, M.W 206.28) 및 케토프로펜(Ketoprofen, C16H14O3, MW: 254.29)으로 이루어진 군 중에서 선택되고,
상기 수산화물은 수산화칼륨(KOH) 또는 수산화나트륨(NaOH)이며,
상기 수용성 기제는 200~800 달톤의 폴리에칠렌글리콜, 프로필렌글리콜, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 난용성 약물을 주성분으로 포함하는 연질 캡슐의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 a) 단계에서 무수 에탄올과 농글리세린의 혼합 사용시, 농글리세린과 무수 에탄올의 혼합비는 100:5 ~ 50의 중량비인 것을 특징으로 하는 난용성 약물을 주성분으로 포함하는 연질 캡슐의 제조 방법.
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