KR100201906B1 - 파모티딘을 가용화시킨 내용물을 함유한 연질캅셀제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 연질캅셀제 코아 전체중량대비, 파모티딘 5~20 중량%, 폴리에틸렌글리콜 10~90 중량%, 글리세린 2~15 중량% 및 정제수 2~10 중량%를 혼합 가용화시켜 제조된 파모티딘을 함유하는 연질캅셀제에 관한 것이다.

Description

파모티딘을 가용화시킨 내용물을 함유한 연질캅셀제

본 발명은 파모티딘을 수용성 기제에 가용화시켜 연질캅셀의 내용물로하는 연질캅셀제의 내용물 조성 및 연질캅셀제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 파모티딘을 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 정제수 혼합액에 완전히 가용화시킴으로서 용출률을 크게 향상할 수 있는 연질캅셀제 제형에 관한 것이다.

파모티딘, Propanimidamide, 위, 십이지장궤양, 상부소화관출혈, 급성위염, 만성위염의 위점막 병변 치료제로서 알려진 약물이다. 이러한 약리작용을 갖는 파모티딘 약물은 백색 또는 엷은 황색의 결정 분말상으로서 유기용매에 난용이며 물 또는 유성용제에 용해되지 않는 성질이 있다.

현재 파모티딘제제의 제형은 정제가 대부분이며 또한 주사제가 시판되고 있다. 그러나 이러한 시판중인 파모티딘 정제는 용출시험(USP기준)시 용출률이 40% 정도 이하로 낮은 문제점이 있다. 본 발명에서는 상기와 같이 기존제형이 용출률이 낮은 문제를 개선하고자, 약물의 인체흡수율이 높은 특장점을 갖는 연질캅셀로하여 개발 하였다.

연질캅셀제형으로서 내용약물의 처방 및 조제방법으로 볼때 크게 2가지로 구분되는데 첫째는 일반적으로 알려진 방법으로서 콩기름, 소맥배아유, 월견초종자유등과 같은 식물유와 중쇄지방산 트리글리세라이드와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀납 등이 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법이다. 둘째는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜과 같은 수용성기제에 주성분 약물을 가용화 또는 현탁시키는 방법이다.

본 발명에서 파모티딘 약물을 연질캅셀제형으로 하여 용출률을 향상시키고자할 때는 상기의 첫번째 방법인 유성 성질을 갖는 기제에 현탁시키는 방법으로서는 용출률을 기대하기는 어렵다. 또한 두번째 방법인 수용성기제를 사용하는 방법중에서도 폴리에틸렌글리콜 400과 같은 기제에 폴리에틸렌글리콜 400과 같은 현탁성질을 갖는 성분의 혼합물에 파모티딘 약물을 현탁시키는 방법으로서는 상기의 유성기제의 현탁방법보다는 용출률이 향상되겠지만 또한 크게 기대하기는 어렵다. 그래서 본 발명에서는 폴리에틸렌글리콜 400의 수용성기제에 파모티딘 약물을 가용화시키는 방법으로하여 연질캅셀제형을 설계하여 용출률을 크게 향상시킬 수 있는 제형을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 연질캅셀제 코아 전체중량대비, 파모티딘 5~20 중량%, 폴리에틸렌글리콜 10~90 중량%, 글리세린 2~15 중량% 및 정제수 2~10 중량%를 혼합 가용화시켜 제조된 내용물을 함유하는 연질캅셀제를 제공하는 것이다.

본 발명에서는 파모티딘을 연질캅셀 내용 약물중에서 5~20 중량% 까지를 가용화시킬 수 있으며 약물효과의 발현을 위해서 좋게는 5~10 중량% 까지 파모티딘 사용량에 따라 가용화시킨 연질캅셀 제형으로서 용출 및 함량안정성을 확보할 수 있었다. 여기서 파모티딘의 가용화제는 폴리에틸렌글리콜 400, 정제수, 글리세린을 사용하였으며, 폴리에틸렌글리콜 400을 연질캅셀 내용액의 주된 기제로 사용하였다. 이때 폴리에틸렌글리콜 400의 사용량은 10~90 중량%이고, 더욱 바람직하게는 40~80 중량%를 사용하는 것이 좋다.

또한 정제수 사용량은 2~10 중량%, 더욱 바람직하게는 5~8 중량%, 글리세린은 2~15 중량%, 더욱 바람직하게는 5~8 중량%를 사용하여 혼합된 액을 만들어 수용성 용매계로 구성하였다. 상기에서 정제수는 폴리에틸렌글리콜 400과 글리세린의 계면활성력을 향상시킬 수 있으며, 정제수와 글리세린 사용량을 25 중량부 이상을 사용하면 캅셀 피막이 연화되고 보관중 피막의 경시변화 발생의 문제가 있어 좋지 않다.

본 발명에서 상기의 성분들을 사용한 내용약물의 조제방법은 먼저 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 400을 혼합한 다음 정제수를 투입하고 가온하여 약 60℃온도에서 혼합시킨 후 60℃ 온도를 유지한 상태에서 파모티딘 원료를 서서히 투입하고 용해를 확인하여 투명하게 완전히 용해된 약물을 서서히 교반시키면서 실온의 상태로 냉각한 다음 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 연질캅셀의 내용물로 한다. 본 발명에서의 연질캅셀 피막은 일반적으로 사용하는 젤라틴, 가소제의 소프트 겔처방으로 통상의 조제방법으로 제조한다. 또한 본 발명의 파모티딘을 함유한 가용화제된 연질캅셀은 현재 일반적 방법인 로타리식 자동충진기를 사용하여 통상의 충진방법으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다.

또한 본 발명으로 제조된 연질캅셀제는 그 용출 및 함량 안정성이 우수하여 가속조건과 실온조건에서 6개월간 경시변화를 측정한 결과 그 함량의 경시변화가 거의 없었으며, 기존 시판 파모티딘 정제에 비해 월등히 우수한 용출률을 나타내었다. 따라서 본 발명의 효과는 종래의 제형에 비해 우수한 용출률과 높은 안정성을 지닌 제형을 개발한 것이다.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

폴리에틸렌글리콜은 일반적으로 의약용 기제로 사용되고 있는 분자량 380~400인 것을 사용하였다.

본 발명의 약물의 조제방법은 먼저 폴리에틸렌글리콜 400, 1,875g과 글리세린 250g을 혼합한 다음 정제수 175g을 투입하고 가온하여 약 60℃에서 혼합하여 균질화한다. 이 혼합물을 약 60℃로 유지한 상태에서 파모티딘 200g을 서서히 투입하고 paddle stirer(교반기)로 약 1200~2000 rpm으로 교반하면서 용해를 확인한다.

파모티딘이 완전히 용해된 것이 확인되면 서서히 교반하면서 실온의 상태로 냉각한 다음 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하고 연질캅셀의 내용물로 한다.

본 발명에서의 연질캅셀 피막은 일반적으로 알려진 젤라틴, 가소제의 소프트 겔처방으로 하여 1캅셀당 젤라틴 115㎎, 글리세린 45㎎, 파라옥시안식향산메틸 0.12㎎ 파라옥시안식향산프로필 0.03㎎으로하여 통상의 조제방법으로 제조한다. 본 발명의 파모티딘 가용화제제의 연질캅셀 생산은 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충전기를 이용하여 통상의 충진방법으로 Oval 10 type에 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다.

[비교예 1]

본 실험은 중쇄지방산트리글리세라이드(상품명 : MCT)를 기제로 현탁화제로 용출에 유리하다고 알려진 폴리옥시에틸렌피마자유(상품명 : HCO60)와 밀납으로서 현탁력을 유지시켜 사용하였다.

이하 젤라틴 피막의 처방, 조제 그리고 연질캅셀 생산은 상기의 실시예 1의 방법과 동일하게 하였다. 상기와 같이하여 샘플을 제작한 파모티딘을 함유한 연질캅셀을 갖고 용출률의 평가는 다음과 같다.

[실시예 2]

용출률 실험 및 비교평가

용출률의 비교평가는 파모티딘 약물을 수용성기제에 가용화시킨 연질캅셀제(실시예 1)과 파모티딘 약물을 유용성기제에 현탁시킨 연질캅셀제(비교예 1)과 시판정제 1, 2를 갖고 실험하였으며 실험결과는 표 1과 같다.

파모티딘의 용출시험은 USP23판과 대한약전의 용출시험법 제2법(paddle법)에 따라 pH 4.5 인산완충용액 0.1M 50 rpm 으로 30분간 실시하였으며, 900ml 시료를 취하여 파모티딘의 함량은 액체크로마토그라피에서 이동상 1-헵타술폰산나트륨과 CHCN, 메탄올을 25:6:1의 비율로 하고 유속 1.0ml/min로 하여 흡수파장 254㎚에서 측정하였다.

1. 시판정제는 샘플 1,2는 시중에서 유효기간중 판매되고 있는 제품을 구입하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였음.

[실시예 3] 함량 안정성 실험 및 평가

실시예 1, 비교예 1, 시판정제 샘플 1, 2를 갖고 함량에 대한 안정성 실험한 결과이다. 안정성 시험은 가속조건(35℃ RH 75%, 40℃ RH 75%)과 실온조건 6개월간 실시했다. 실험결과는 표 4, 표 5과 같다.

실시예 1은 6개월 보관중 실온 및 가속시험의 샘플에서 경시변화가 없었으며, 비교예 1은 내용물의 갈변현상이 있음.

표 3, 표 4 및 표 5, 표 6에서와 같이 본 발명의 효과는 파모티딘 제제의 기존 제형의 용출률이 낮은 문제를 개선하여 폴리에틸렌글리콜 400의 수용성 기제로 가용화시킨 연질캅셀 제형으로서 파모티딘 약물의 용출률을 확보하여 인체흡수율을 크게 향상함으로서 약리효과를 높일 수 있는 의약품으로 제조할 수 있다는 특징이 있다.

Claims (2)

1. 연질캅셀제 코아 전체중량대비, 파모티딘 5~20 중량%, 폴리에틸렌글리콜 400 40~80 중량%, 글리세린 5~8 중량% 및 정제수 5~8 중량%를 혼합 가용화시켜 제조된 파모티딘을 함유하는 연질캅셀제.
2. 글리세린 5~8 중량%, 폴리에틸렌글리콜 400 40~80 중량%를 혼합한 후, 정제수 5~8 중량%를 투입하고 가온하여 파모티딘 5~20 중량% 를 투입 용해시키고, 교반 냉각하여 연질캅셀 내용물을 제조하고, 피막 성형시킴을 특징으로 하는 파모티딘을 함유하는 연질캅셀제의 제조방법.