KR100242136B1 - 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 함유하는 연질캅셀 내용물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본발명은 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 약효성분으로 함유한 연질캅셀 내용물의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 i) 카산트라놀 1 중량부를 정제수 0.5 - 1.5 중량부에 녹여 용액 1을 만드는 단계, ii) 도큐세이트나트륨 3.33 중량부를 폴리에틸렌글리콜 400, 600, 800 또는 트윈 (Tween) 20, 60, 80 또는 이들의 혼합물 5 - 8 중량부에 가한 후 80℃ 질소기류하에서 교반하여 완전히 용해한 다음 실온에서 냉각하여 용액 2를 만드는 단계 및 iii) 용액 1 및 2을 혼합하는 단계를 포함하는, 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 함유하는 연질캅셀 내용물의 제조방법에 관한 것이며, 본발명에 따른 내용물을 함유하는 연질캅셀은 카산트라놀 및 도큐세이트 나트륨을 각각 별도의 특정 친수성 용매에 고농도로 용해시킴으로써 약효성분의 함량이 높고 장기보존시 누액이 거의 없고 우수한 붕해 및 용출성을 가져서 생체내 이용율이 높은 효과를 가진다.

Description

카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 함유하는 연질캅셀 내용물의 제조방법

본발명은 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 약효성분으로 함유한 연질캅셀 내용물의 제조방법에 관한 것이다. 카산트라놀과 도큐세이트나트륨의 복합처방은 변비 및 그에 따른 식욕부진, 복부팽만, 장내 이상발효, 치질 등에 그 효능이 인정되어 현재 전세계적으로 의약품으로서 널리 이용되고 있다.

연질캅셀제는 젤라틴에 글리세린, 솔비톨 등의 가소제를 가하여 가소성을 높인 2장의 캅셀 기제(基劑, 갑셀제의 오부 피막에 해당) 사이에 액체, 페이스트, 정제 등의 제형을 가진 의약품을 충진하여 적당한 형(型)을 써서 압축성형한 것으로서 약물이 젤라틴으로 싸여 있으므로 불쾌산 맛이나 냄새를 감지할 수 없고 또 물에 적시면 미끄러져서 쉽게 연하시킬 수 있고, 캅셀로부터의 약물방출이 신속하고, 착색이 가능할 뿐만 아니라 제조공정이 비교적 간단하고 대량생산이 가능한 이점이 있어서, 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨의 제형으로 널리 이용되고 있다.

카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 함유하는 연질캅셀을 제조하는 종래의 방법은 유성용매, 특히 콩기름에 수용성 물질인 카산트라놀을 현탁시키고, 양쪽성 물질인 도큐세이트나트륨을 80℃이상의 고온에서 수시간(약 12시간) 동안 용해시키는 것이다.

그러나 이러한 종래의 제조방법에서는 캅셀성형이후 유성용매에 용해되지 않고 현탁되어 있는 카산트라놀이 캅셀접착부위의 수분과의 상호작용으로 캅셀의 접착력이 약화되고, 도큐세이트나트륨의 영향으로 젤라틴 피막 중의 가소제가 내용물 내로 빠져나와서 내용물의 내압이 증가하게되고 접착면에 대해 계면활성효과가 생겨서 접착면의 가오ㄷ가 약해지게되어 결국 보관중 누액이 발생하는 문제점이 있었다. 또한 도큐세이트나트륨을 용해시키기 위해 고온에서 수시간 가열함으로써 오일의 산화가 발생하고 이로 인해 자유 라디칼, 알데하이드, 케톤 등이 생성되고 이들 물질은 피막 중의 젤라틴과 가교결합(cross-linking)을 형성하게 되어 붕해가 지연되고 또한 약효물질과 반응하여 함량이 저하되는 문제점도 있었다.

따라서, 본발명은 상기의 문제점을 해결하기 위한 것으로서 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 별도로 특정의 친수성 용매에 용해하고 이를 다시 혼합하여 젤라틴에 충진함으로써 고농도로 약물을 용해시켜 약물의 용출성 및 생체내 이용율을 향상시키고, 장기보존시 약효성분 함량이 높게 유지되면서도 누액현상도 거의 발생하지 않는 연질캅셀을 제공하고자 한다.

본발명에 따른 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 함유하는 연질캅셀 내용물의 제조방법은 i) 카산트라놀 1 중량부를 정제수 0.5 - 1.5 중량부에 녹여 용액 1을 만드는 단계,

ii) 도큐세이트나트륨 3.33 중량부를 폴리에틸렌글리콜 400, 600, 800 또는 트윈(Tween) 20, 60, 80 또는 이들의 혼합물 5 - 8 중량부에 가한 후 80℃ 질소기류하에서 교반하여 완전히 용해한 다음 실온에서 냉각하여 용액 2를 만드는 단계 및

iii) 용액 1 및 2을 혼합하는 단계를 포함한다.

용액 2에서 도큐세이트나트륨이 완전히 용해되지 않은 경우, 용액 2를 여과한 후 여과된 고체에 그 중량의 30 - 50%의 에탄올을 가하여 완전히 용해시킨다.

종래 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨 함유 연질캅셀 내용물 제조방법과 달리, 본발명에서는 카산트라놀과 도큐세이트나트륨을 각각 별도로 용해도를 극대화 시킬 수 있는 용매에 용해시키고 이를 다시 혼합함으로써 서로 다른 두 원료의 혼합용해도를 극대화시킨다.

도큐세이트나트륨은 폴리에틸렌글리콜 계열 용매 또는 트윈 계열 용매 또는 이들의 혼합용매에 용해시킨다.

폴리에틸렌 글리콜 계열 용매로는 PEG 400, PEG 600, PEG 800 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있고, 트윈 계열 용매로는 트윈 20, 트윈 60, 트윈 80 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 도큐세이트나트륨의 용해도를 극대화시키기위해서, 폴리에틸렌글리콜 계열 또는 트윈 계열 용매외에 프로필렌글리콜, 농글리세린 또는 이들의 혼합물을 추가할 수 있다.

본발명에 따라 제조된 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨 함유 내용물은 공지의 연잘캅셀 제조법, 즉, 평판법(plate process), 로타리다이법(rotary die process) 등을 이용하여 연질캅셀로 완성될 수 있다.

이하, 본발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하겠는 바, 실시예에 의해 본발명이 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

카산트라놀 30mg에 물 15mg을 가하여 완전히 용해시켜서 용액 1을 만들었다. 별도의 용기에 PEG400 190mg과 프로필렌글리콜 15mg을 가하고 80℃로 가온한 후 도큐세이트나트륨 100mg을 추가하여 완전히 용해하여 용액 2를 만들었다. 다음, 용액 1 및 2를 혼합하여 교반하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀 내용물 350mg을 제조하였다.

[실시예 2]

카산트라놀 30mg에 물 20mg을 가하여 완전히 용해시켜서 용액 1을 만들었다. 별도의 용기에 PEG600 190mg과 프로필렌글리콜 10mg을 가하고 80℃로 가온한 후 도큐세이트나트륨 100mg을 추가하여 완전히 용해하여 용액 2를 만들었다. 다음, 용액 1 및 2를 혼합하여 교반하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀 내용물 350mg을 제조하였다.

[실시예 3]

카산트라놀 30mg에 물 20mg을 가하여 완전히 용해시켜서 용액 1을 만들었다. 별도의 용기에 Tween 80 198mg을 가하고 80℃로 가온한 후 도큐세이트나트륨 100mg을 추가하여 완전히 용해하여 용액 2를 만들었다. 다음, 용액 2를 여과기에서 여과하고, 남은 고체 5mg에 대하여 2mg의 에탄올을 가하여 고체를 완전히 용해시켰다(용액 3). 이후 용액 1,2 및 3을 혼합하여 교반하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀 내용물 350mg을 제조하였다.

[실시예 4]

카산트라놀 30mg에 물 20mg을 가하여 완전히 용해시켜서 용액 1을 만들었다. 별도의 용기에 PEG400 150mg, Tween 80 40mg 및 농글리세린 10mg을 가하고 80℃로 가온한 후 도큐세이트나트륨 100mg을 추가하여 완전히 용해하여 용액 2를 만들었다. 다음, 용액 1 및 2를 혼합하여 교반하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀 내용물 350mg을 제조하였다.

[실시예 5]

카산트라놀 30mg에 물 20mg을 가하여 완전히 용해시켜서 용액 1을 만들었다. 별도의 용기에 PEG400 100mg과 PEG600 100mg을 가하고 80℃로 가온한 후 도큐세이트나트륨 100mg을 추가하여 완전히 용해하여 용액 2를 만들었다. 다음, 용액 1 및 2를 혼합하여 교반하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀 내용물 350mg을 제조하였다.

[실시예 6]

카산트라놀 30mg에 물 35mg을 가하여 완전히 용해시켜서 용액 1을 만들었다. 별도의 용기에 PEG800 175mg과 프로필렌글리콜 10mg을 가하고 80℃로 가온한 후 도큐세이트나트륨 100mg을 추가하여 완전히 용해하여 용액 2를 만들었다. 다음, 용액 1 및 2를 혼합하여 교반하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀 내용물을 제조하였다.

[실시예 7]

카산트라놀 30mg에 물 20mg을 가하여 완전히 용해시켜서 용액 1을 만들었다. 별도의 용기에 트윈(Tween)20 190mg과 프로필렌글리콜 10mg을 가하고 80℃로 가온한 후 도큐세이트나트륨 100mg을 추가하여 완전히 용해하여 용액 2를 만들었다. 다음, 용액 1 및 2를 혼합하여 교반하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀 내용물을 제조하였다.

[비교예 1]

콩기름 165mg, 황납 12mg, 야자경화유(HCO) 36mg, 레시틴 7mg을 혼합하고 80℃로 가온한 후 도큐세이트나트륨100 mg을 가하여 용해시켰다. 이 용액에 카산트라놀 30mg을 가하고 교반한 후에 실온 냉각하였다. 이후 밀링, 사과 및 탈포하여 연질캅셀 내용물 350mg을 제조하였다.

[시험예 1]

[장기보존시 함량시험]

1) 연질캅셀의 제조

젤라틴 41.5%, 글리세롤 23.4% 및 물 35.1%로 이루어진 쉬트를 연질캅셀용 피막으로하여, 실시예 1 내지 7 및 비교예 1에 따른 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 350mg인 연질캅셀을 성형하여 완성하였다.

2) 함량시험

완성된 연질캅셀 제품을 40℃, 상대습도 75%로 인큐베이터에서 6개월간 보존시켜서 각각 최초, 2개월, 4개월 및 6개월 경과 후에 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨의 함량응를 분석하였다.

도큐세이트나트륨은 안전본부고시 제92-14호의 “카산트라놀-도큐세이트나트륨 캅셀”항의 정량법에 따라 HPLC로 분석하였고, 카산트라놀은 UV-visible 분광광도계를 이용하여 510 nm에서 정량하였다.

표 1 및 2에서 알 수 있는 바와 같이, 처음에는 실시예 및 비교예에 따른 연질캅셀의 약효성분의 함량이 거의 비슷하였으나, 6개월 경과시에는 실시예 1 내지 실시예 7에 따라 제조된 연질캅셀제는 약효성분이 92.7% 이상의 높은 함량으로 유지됨에 반해, 비교예에 따라 제조된 연질캅셀제는 각각89.0%의 함량밖에 유지되지 못하였다.

[시험예 2]

[장기보존시 붕해시험]

실시예 1 내지 7 및 비교에 1에서 제조된 연질캅셀 내용물을 시험예 1의 방법에 따라 연질캅셀을 완성하고 각 제품을 6개씩 취한 후 대한약전의 일반시험에 규정된 붕해시험을 행하였다.

3번의 반복시험을 행하여 완전붕해시까지의 평균 소요시간을 측정하였다. 그 결과는 표 3과 같다.

표 3의 실험결과에서 알 수 있는 바와 같이, 최초에는 실시예 1 내지 7에 따른 연질캅셀과 비교예 1에 따른 연질캅셀의 붕해도가 비슷하였아나, 4개월 경과이후부터는 실시예 1 내지 7에 따른 캅셀의 붕해도는 완만히 감소한 반면, 비교예 1에 다른 캅셀은 급속히 붕해도가 저하되었다.

[시험예 3]

[장기보존시 누액시험]

실시예 1 내지 7 및 비교예 1에서 제조된 연질캅셀 내용물을 시험예 1의 방법에 따라 연질캅셀을 완성하고 각 제품을 각각 300개씩 채취하여 트레이 페이퍼(Tray paper)를 깐 용기위에 올려놓고 이를 37℃, 740mgHg의 인큐베이터에서 2시간 방치하고, 실온에서 3시간 방치한 후 자외선 램프(366nm)로 누액여부를 관찰한다.

상기에서 설명한 바와 같이 본발명에 따른 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 함유하는 연질캅셀은 카산트라놀 및 도큐세이트 나트륨을 각각 별도의 특정 친수성 용매에 고농도로 용해시킴으로써 약효성분의 함량이 높고 장기보존시 누액이 거의 없고 우수한 붕해 및 용출성을 가져서 생체내 이용율이 높은 효과를 가진다.

Claims (4)

1. i) 카산트라놀 1 중량부를 정제수 0.5 - 1.5 중량부에 녹여 용액 1을 만드는 단계, ii) 도큐세이트나트륨 3.33 중량부를 폴리에틸렌글리콜 400, 600, 800 또는 트윈 (Tween) 20, 60, 80 또는 이들의 혼합물 5 - 8 중량부에 가한 후 80℃ 질소기류하에서 교반하여 완전히 용해한 다음 실온에서 냉각하여 용액 2를 만드는 단계 및 iii) 용액 1 및 2을 혼합하는,카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 함유하는 연질캅셀 내용물의 단계를 포함하는 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 용액 2를 여과하고 그 여과물에 그 여과물 중량의 30 - 50%의 에탄올을 가하여 완전히 용해하여 용액 3을 만드는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
3. 제1항에 있어서, ii)의 용매에 프로필렌글리콜, 농글리세린 또는 이들의 혼합물 0.5 - 1.5 중량부를 추가하는 방법.
4. 제1항의 방법으로 제조한, 카산트라놀 및 도큐세이트나트륨을 함유하는 연질캅셀 내용물.