KR100242135B1 - 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본발명은 은행잎 추출물을 약효성분으로 함유하는 연질캅셀의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 i) 은행잎 추출물 1 중량부를 수용성 용매 1-10 중량부에 가한 후 50-80℃로 가온하여 용해시키고, 이 온도를 유지하면서 상기 용액에 폴리비닐 피롤리돈 0.05-1 중량부를 가하고 이 용액을 실온에서 서서히 냉각시킨 후 정제수 0-1 중량부를 가하고 교반 및 여과시켜 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀 내용물을 제조하는 단계, ii) 조성물 총중량을 기준으로 젤라틴 41.5%, 솔비톨 28%, 물 30.5%로 이루어진 조성물로 젤라틴 쉬트를 제조하는 단계 및 iii) i)의 내용물의 ii)의 쉬트사이에 충전하고 성형하여 연질캅셀을 완성하는 단계를 포함하며, 본발명에 따른 은행잎 추출물 함유하는 연질캅셀은 장기보존시 누액이 거의 없어 약효성분의 함량이 높고 붕해 및 용출성이 우수한 효과를 갖는다.

Description

은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀의 제조방법

본발명은 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀의 제조에 있어서 은행잎 추출물 함유 캅셀제의 내용물의 제조시 폴리비닐 피롤리돈을 첨가하고, 또한 캅셀의 피막의 제조시 솔비톨을 첨가함을 특징으로 하고, 특히 캅셀피막의 제조시 이와 상승작용을 하는 숙신화된 젤라틴(succinated gelatin)을 사용함을 특징으로 하는 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀의 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로 은행잎 추출물은 혈관 확장작용, 혈소판 응집 저해, 수술 및 저혈압에 의한 쇼크방지, 항알레르기, 면역기능증가, 프로스타글란딘 생성 저해, 혈류량 및 조직내 ATP 농도 증가, 글루코즈 섭취 및 ATP 합성의 증가 등의 효과가 인정되어 현재 전세계적으로 의약품으로 널리 이용되고 있다.

은행잎 추출물은 통상 정제, 액제, 연질캅셀 등의 제형으로 생상되는 바, 정제의 경우 위통 등의 부작용이 보고되고 은행잎 추출물이 위산에서 용해도가 낮아서 생체이용율이 떨어지는 문제가 있고, 액제의 경우 생체이용율은 우수하나 은행잎 추출물의 주요성분인 징코플라본글리코사이드(gingkoflavone glycoside)가 수용액상에서 불안정하여 보존안전성이 떨어지고 침전이 형성되는 등의 단점이 있어서 연질캅셀제로서의 제형이 유용한 것으로 알려져 있다.

한편, 현재 유통되고 있는 은행잎 추출물을 함유한 연질캅셀은 은행잎 추출물의 용매로서 콩기름, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌글리콜 등을 사용하여 내용물을 제조하고, 젤라틴, 가소제, 물 등을 이용하여 쉬트(sheet)형태의 캅셀제 피막을 제조한 후 내용물을 충전하는 방법에 따라 제조한다.

그러나, 은행잎 추출물의 용매로서 콩기름 등의 유성 용매를 사용할 경우, 장기보존시에 콩기름의 산화로 인한 과산화물로부터 생성된 자유라디칼, 알데하이드 및 케톤 등에 의하여 캅셀외막과의 가교결합이 형성되어 붕해가 지연되는 문제점이 있었다.

또한 용매로 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌글리콜 등의 수용성 용매를 사용할 경우에는 완성된 연질캅셀의 장기보존시 캅셀피막내의 수친화성인 젤라틴, 물 등으로 인하여 용매가 수용성인 연질캅셀피막으로 이동(migration)하고 이로 인하여 약효성분도 피막으로 이동하여 약효성분의 함량이 저하될 뿐만 아니라 추출물 및 용매에 포함되 있던 중금속이 피막으로 이동하면서 가교결합이 형성되어 붕해가 지연되는 등의 문제점이 있었다.

본발명은 상기의 문제를 해결하기 위한 것으로서, 은행잎 추출물을 포함하는 내용물 제조시 폴리비닐 피롤리돈을 첨가하고, 캅셀제 피막의 제조시 폴리비닐 피롤리돈과 상승작용을 하는 솔비톨을 사용함으로써, 장기보존시 약효성분인 징코플라본글리코사이드의 함량저하를 방지하고, 붕해지연 현상을 방지하며, 또한 주효 성분을 안정화시켜서 주효성분의 생체내 이용율을 증가시키고자 한다.

본발명에 따른 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀의 제조방법은

i) 은행잎 추출물 1 중량부를 수용성 용매 1-10 중량부에 가한 후 50-80℃로 가온하여 용해시키고, 이 온도를 유지하면서 상기용액에 폴리비닐 피롤리돈 0.05-1 중량부를 가하고 이 용액을 실온에서 서서히 냉각시킨 후 정제수 0 - 1 중량부를 가하고 교반 및 여과시켜 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀 내용물을 제조하는 단계,

ii) 조성물 총중량을 기준으로 젤라틴 41.5%, 솔비톨 28%, 물 30.5%로 이루어진 조성물로 젤라틴 쉬트를 제조하는 단계 및

iii) i)의 내용물의 ii)의 쉬트사이에 충전하고 성형하여 연질캅셀을 완성하는 단계를 포함한다.

본발명에서 사용되는 은행잎 추출물은 공지의 제법으로 제조할 수 있는 바, 예를 들면 일본특허공고 소 46-28091호, 소 49-27323호, 국내 특허공고 제90-5318호 등에 기술된 방법으로 은행잎을 추출하고 정제한다.

은행잎 추출물로는 수분을 5% 이하로 함유하는 100메쉬 이하의 분말상인 것이 바람직한데, 은행잎 추출물을 분말상으로 건조하는 방법으로는 공지의 방법인 감압건조법, 분무건조법, 동결건조법 등이 있다.

은행잎 추출물에 대한 용매로는 공지의 수용성 용매를 사용하는 바, 바람직한 것은 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤 또는 이들의 혼합용매 등이다. 은행잎 추출물에 대한 용매로는 특히 폴리에틸렌 글리콜 600이 가장 바람직한데, 폴리에틸렌 글리콜 600은 분자량이 크면서 입체장애 효과가 있어서, 용액내의 중금속, 용매, 약효성분 등이 피막으로 이동현상을 효과적으로 차단한다.

이들 용매는 가온조건에서 안정하고 은행잎 추출물 및 폴리비닐 피롤리돈을 쉽게 용해하여 투명한 액제를 형성한다.

은행잎 추출물의 용해시에는 가온상태, 특히 50 - 80℃를 유지하여 은행잎 추출물을 완전히 용해시켜야 하고, 가온상태에서 폴리비닐피롤리돈을 첨가한다.

첨가된 폴리비닐 피롤리돈은 은행잎 추출물을 함유한 연질캅셀 내용물인 용액의 점도를 높게 유지함으로써 중금속이나 용매 등의 피막으로의 이동을 차단하고, 약효성분의 함량저하를 방지하고, 중금속이 젤라틴피막과 가교결합하는 것을 방지하으로써 붕해지연을 방지할 수 있고, 이로 인해 궁극적으로는 징코플라본글리코사이드의 생체내 이용율을 높이는 역할을 한다.

폴리비닐 피롤리돈은 은행잎 추출물 1 중량부에 대하여 0.05 - 1 중량부로 첨가될 때 가장 현저한 효과를 발휘한다.

본발명에 따른 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀제의 캅셀피막은 젤라틴 41.5%, 솔비톨 28%, 물 30.5%의 조성으로 공지의 방법에 따라 제조한다.

본발명에서 특징적으로 사용된 솔비톨은 글리세롤에 비해서 입체장애효과가 커서 폴리비닐 피롤리돈과 상승작용을 함으로써 용액내의 중금속, 용매, 약효성분등이 피막으로 이동현상을 효과적으로 차단한다.

젤라틴으로는 통상 사용되는 모든 형태의 젤라틴이 사용될 수 있다.

특히 숙신화된 젤라틴(succinated gelatin), 즉, 반응성이 큰 젤라틴의 아민기 및 수산기를 숙신으로 보호한 젤라틴이 바람직한데, 통상의 젤라틴은 아미노산에 포함된 아민기 및 수산기의 반응성이 커서 가교결합을 형성하고, 또한 약효성 분인 징코플라본글리코사이드와 상호작용을 함으로써 연질캅셀의 장기보존시 안정성이 저하되는 문제점이 있지만, 숙신화된 젤라틴은 아민기 및 수산기를 비활성화함으로써 징코플라본글리코사이드를 함유한 연질캅셀을 안정화하는 역할을 한다.

본 발명에 따라 제조된 은행잎 추출물 함유 내용물 및 캅셀 피막은 공지의 연질캅셀 제조법, 즉, 평판법(plate process), 로타리다이법(rotary die process) 등을 이용하여 연질캅셀로 완성될 수 있다.

이하, 실시예를 통해서 본발명을 상세히 설명하는 바, 본발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

은팽잎 추출물 40mg에 PEG#600 360mg을 가하고 70℃로 가온하여 용해시킨 후, 폴리비닐 피롤리돈을 5mg 추가하여 완전히 용해시키고 실온에서 냉각하였다.

위의 용액에 물 15mg을 가하고 교반한 후 200 메쉬 여과망으로 여과하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀내용물 420mg을 제조하였다.

젤라틴 41.5%, 솔비톨 28.0% 및 물 30.5%의 조성으로 쉬트를 제조한 후, 상기의 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 420mg인 연질캅셀을 완성하였다.

[실시예 2]

은행잎 추출물 40mg에 PEG#400 345mg을 가하고 55℃로 가온하여 용해시킨 후, 폴리비닐 피롤리돈을 5mg 추가하여 완전히 용해시키고 실온에서 냉각하였다.

위의 용액에 물 30mg을 가하고 교반한 후 200 메쉬 여과망으로 여과하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀내용물 420mg을 제조하였다.

젤라틴 41.5%, 솔비톨 28.0% 및 물 30.5%의 조성으로 쉬트를 제조한 후, 상기의 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 420mg인 연질캅셀을 완성하였다.

[실시예 3]

은행잎 추출물 40mg에 PEG#600 340mg과 농글리세롤 10mg을 가하고 75℃로 가온하여 용해시킨 후, 폴리비닐 피롤리돈을 30mg 추가하여 완전히 용해시키고 실온에서 냉각하였다.

위의 용액을 교반한 후 200 메쉬 여과망으로 여과하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀내용물 420mg을 제조하였다.

숙신화된 젤라틴 41.5%, 솔비톨 28.0% 및 물 30.5%의 조성으로 쉬트를 제조한 후, 상기의 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 420mg인 연질캅셀을 완성하였다.

[실시예 4]

은행잎 추출물 40mg에 PEG#600 340mg과 프로필렌글리콜 10mg을 가하고 60℃로 가온하여 용해시킨 후, 폴리비닐 피롤리돈을 10mg 추가하여 완전히 용해시키고 실온에서 냉각하였다.

위의 용액을 교반한 후 200 메쉬 여과망으로 여과하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀내용물 420mg을 제조하였다.

숙신화된 젤라틴 41.5%, 솔비톨 28.0% 및 물 30.5%의 조성으로 쉬트를 제조한 후, 상기의 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 420mg인 연질캅셀을 완성하였다.

[실시예 5]

은행잎 추출물 40mg에 PEG#600 340mg과 프로필렌글리콜 10mg을 가하고 70℃로 가온하여 용해시킨 후, 폴리비닐 피롤리돈을 20mg 추가하여 완전히 용해시키고 실온에서 냉각하였다.

위의 용액에 물 10mg을 가하고 교반한 후 200 메쉬 여과망으로 여과하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀내용물 420mg을 제조하였다.

숙신화된 젤라틴 41.5%, 솔비톨 28.0% 및 물 30.5%의 조성으로 쉬트를 제조한 후, 상기의 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 420mg인 연질캅셀을 완성하였다.

[실시예 6]

은행잎 추출물 40mg에 PEG#600 360mg과 농글리세롤 15mg을 가하고 70℃로 가온하여 용해시킨 후, 폴리비닐 피롤리돈을 5mg 추가하여 완전히 용해시키고 실온에서 냉각하였다.

위의 용액에 물 15mg을 가하고 교반한 후 200 메쉬 여과망으로 여과하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀내용물 420mg을 제조하였다.

숙신화된 젤라틴 41.5%, 솔비톨 28.0% 및 물 30.5%의 조성으로 쉬트를 제조한 후, 상기의 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 420mg인 연질캅셀을 완성하였다.

[비교예 1]

은행잎 추출물 40mg에 PEG#600 335mg과 글리세롤 30mg을 가하고 70℃로 가온하여 완전히 용해하였다.

위의 용액에 물 15mg을 가하고 교반한 후 200 메쉬 여과망으로 여과하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀내용물 420mg을 제조하였다.

젤라틴 41.5%, 글리세롤 23.4% 및 물 35.1%의 조성으로 쉬트를 제조한 후, 상기의 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 420mg인 연질캅셀을 완성하였다.

[비교예 2]

PEG#400 100mg에 PEG#4000 30mg을 70℃로 가온하여 완전히 용해한 후, 나머지 잔량의 PEG#450 235mg을 추가하여 완전히 혼합한 다음 실온냉각하였다.

위의 용액에 물 15mg과 은행잎 추출물 40mg을 가하고 교반한 후 60 메쉬 여과망으로 여과하고 감압탈포시켜 불투명한 현탁상의 연질캅셀내용물 420mg을 제조하였다.

젤라틴 41.5%, 글리세롤 23.4% 및 물 35.1%의 조성으로 쉬트를 제조한 후, 상기의 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 420mg인 연질캅셀을 완성하였다.

[비교예 3]

은행잎 추출물 40mg에 PEG#600 335mg과 글리세롤 30mg을 가하고 70℃로 가온하여 완전히 용해하였다.

위의 용액에 물 15mg을 가하고 교반한 후 200 메쉬 여과망으로 여과하고 감압탈포시켜 투명하고 유동성인 연질캅셀내용물을 제조하였다.

젤라틴 41.5%, 글리세롤 23.4% 및 물 35.1%의 조성으로 쉬트를 제조한 후, 상기의 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 420mg인 연질캅셀을 완성하였다.

[비교예 4]

야자경화유(HCO) 70mg에 황납 20mg을 가하고 70℃로 가온하여 완전히 용해한 후, 이 용액에 콩기름 280mg를 가하여 혼합하고 실온에서 냉각하였다.

위의 용액에 은행잎 추출물 40mg과 레시틴 10mg을 가하고 교반한 후 60 메쉬여과망으로 여과하고 감압탈포시켜 불투명한 현탁상의 연질캅셀내용물 420mg을 제조하였다.

젤라틴 41.5%, 글리세롤 23.4% 및 물 35.1%의 조성으로 쉬트를 제조한 후, 상기의 내용물을 로타리다이법을 이용하여 충진 및 성형하여 내용물이 420mg인 연질캅셀을 완성하였다.

[시험예 1]

[장기보존시 함량시험]

실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4에 따라 완성된 연질캅셀 제품을 40℃, 상대습도 75%로 인큐베이터에서 6개월간 보존시켜서 각각 최초, 2개월, 4개월 및 6개월 경과 후에 징코플라본글리코사이드(GFG)의 함량%를 대한약전 캅셀시험법에 관한 항에 준하여 HPLC로 분석하였다.

분석조건은 다음과 같고 그 결과는 표 1에 나타내었다.

상기의 시험결과에서도 알 수 있는 바와 같이, 실시예에 따라 제조된 연질캅셀제는 6개월 경과 후에도 약효성분이 97% 이상의 높은 함량으로 유지됨에 반해, 비교예에 따라 제조된 연질캅셀제는 89.6 - 93.2%의 함량밖에 유지되지 못하였다.

한편, 캅셀피막의 제조시 숙신화된 젤라틴을 사용한 실시예 3 내지 6에 따른 연질캅셀제가 실시예 1 또는 2에 따른 연질캅셀제에 비해 장기보존시 함량이 더욱 높았다.

[시험예 2]

[장기보존시 비교용출시험]

실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4에 따라 완성된 연질캅셀 제품을 6개월에 걸쳐서 1회 시험당 시료 6개에 대해 용출시험을 각각 3회 실시하였고, 용출율의 평균%를 표 2에 나타내었다.

용출시험조건은 다음과 같았다.

상기의 시험결과에서도 알 수 있는 바와 같이, 처음에는 실시예 및 비교예에 따른 연질캅셀의 용출율이 비슷하였으나, 실시예 1 내지 6에 따라 제조된 연질캅셀제는 6개월 경과 후에도 용출율이 97.2% 이상으로 유지됨에 반해, 비교예 1 내지 4에 따라 제조된 연질캅셀제는 6개월 경과후 용출율이 89.3 - 93.6%로 감소하였다.

또한, 캅셀피막의 제조시 숙신화된 젤라틴을 사용한 실시예 3 내지 6에 따른 연질캅셀제가 실시예 1 또는 2에 따른 연질캅셀제에 비해 장기보존시 용출율%가 더욱 높았다.

상기에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 의한 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀제는 공지의 연질캅셀제에 비하여 장기보존시 약효성분의 함량이 높게 유지될 수 있고, 붕해가 신속하며 용출성이 우수하여 약효성분의 생체내 이용율을 높일 수 있는 효과를 지닌다.

Claims (5)

1. i) 은행잎 추출물 1 중량부를 수용성 용매 1 - 10 중량부에 가한 후 50 - 80℃로 가온하여 용해시키고, 이 온도를 유지하면서 상기용액에 폴리비닐 피롤리돈 0.05 - 1 중량부를 가하고 이 용액을 실온에서 서서히 냉각시킨 후 정제수 0 - 1중량부를 가하고 교반 및 여과시켜 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀 내용물을 제조하는 단계, ii) 조성물 총중량을 기준으로 젤라틴 41.5%, 솔비톨 28%, 물 30.5%로 이루어진 조성물로 젤라틴 쉬트를 제조하는 단계 및 iii) i)의 내용물의 ii)의 쉬트사이에 충전하고 성형하여 연질캅셀을 완성하는 단계를 포함하는, 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 수용성 용매는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤 또는 이들의 혼합물인 방법.
3. 제2항에 있어서, 수용성 용매는 폴리에틸렌 글리콜 600인 방법.
4. 제1항에 있어서, 젤라틴은 숙신화된 젤라틴(succinated gelatin)인 방법.
5. 제1항에 따른 방법에 의해 제조된 은행잎 추출물을 함유하는 연질캅셀.