JPS62501075A - 軟ゼラチンカプセル及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ゼラ　ンカプセル　の・す′１一 本発明の対象はゼラチン、少なくとも１つの軟化剤、及び、少なくとも１つの薬 学的有効物質及び溶剤を含むカプセル充填剤からなる外被を有する軟ゼラチンカ プセル及びその製造方法である。

ｆｉ作でカプセルの製造とカプセル充填を行っなって軟ゼラチンカプセルを製造 することが３０年前に成功した後、ゼラチンカプセル、殊に軟ゼラチンカプセル は、薬剤型として増々その地盤を固めている。これらのものは、その他の服用型 に対比して多くの利点を有している。即ち、無臭且つ無味であって、服用が容易 であり、その膨潤性及び水溶性の故に、胃の中で容易に遊離する。さもなければ その易酸化性、熱感受性、熱不安定性又は吸湿性の故に、他の剤型には加工でき ない様な多くの薬物が、その効力を損うことなしにカプセル化出来る。

軟カプセルは、主に、液体、殊に油溶液、懸濁液又はエマルジョンの服用に用い られる。充填剤としては、植物油、動物油、及び鉱物油、液状炭化水素、エーテ ル油及びポリエチレンが使用される。堅さを高めるためには、脂肪及びワックス も使用され、又は添加される。

ポリエチレングリコールは、その際、他の可能な軟カプセル用充填剤に対比し、 多くの特異性の故に優れている。

油性液体と異なり、液状のポリエチレングリコールは、水と無限に混合する。ポ リエチレングリコールは、同時に、難溶性であるか、又は全く溶けない多くの薬 物を溶解することができるので、その様な薬物の場合、ポリエチレングリコール を使用すると、特に有利な有効物質の放出かり能となる。ポリエチレングリコー ルに溶かして、軟カプセルに充填した難溶性薬物は、多くの場合、その薬物の殊 に竹表昭６２−５０１０７５　（２） 良好な生物投与の可能性の点で優れている。

本願出願人のＤＥ−Ｏ３３３０７３５３は、カプセルの乾燥外被が４−４０ｆｆ ｉｌｉ％のソルビット及び／又はソルビタンを含み、有効物質を溶解するか、ま たは２５するため、カプセル充ｌＩ物中に用いられたポリエチレングリコールが 、少なくとも６００なる平均分子が１の少なくとも５０重ｆｉｋ％のポリエチレ ングリコールを含み、またカプセル充填物が２０重量％までのグリセリン及び／ 又は１゜２−ポリプロピレングリコールを含む軟ゼラチンカプセルを報告しいて る。この軟ゼラチンカプセルは極めて優れているが、なお一連のｆ１効物質はポ リエチレン中に充分には溶解しないと“いう欠点をイｒしている。その結果、そ れら難溶性の有効物質をカプセル化するために、比較的大きいカプセルが必要に なっている。かくして、大量の難溶性の有効物質を溶かすことが出来、安定な軟 ゼラチンカプセルに加工することのできるような溶剤に対する要求は、今なお、 存在しているのである。

人間に使用するのに適した、エタノール、ポリプロピレングリコール、ジメチル アセタミド、乳酸、グリセリン、ブタンジオール及びテトラヒドロフルフリルア ルコールのポリエチレングリコールエーテルの様な溶剤は、出願人の調査による と、それら溶剤を用いて造ったカプセル充１ハ物は、短時間後にカプセルが軟化 、変形し、それ故、市販出来ず、軟ゼラチンカプセル中に大量入れるのには不適 当であることが判った。その様な安定性問題についての原因は、明らかに、それ ら溶剤は水混合性が良好であり、分子量が低いという点にめることができる。

今、驚くべきことに、テトラヒドロフルフロールのポリエチレングリコールエー テル類の混合物が、そのカプセル充填物壱含水性ゼラチン外被中にカプセル封入 し１、得られたカプセルを少なくとも、５日、殊に６−１０日、強く乾燥すると き、軟ゼラチンカプセル中の有効物質用の溶剤として適していること、が見出さ れた。５−１０日後には、明らかにカプセル化の際に含水性のゼラチン外被から カプセル充填物中に侵入した水量は、その水がテトラヒドロフルフリルアルコー ルのポリエチレングリコールエーテルと一緒になって、ゼラチンの外被を後から 再び軟化し、且つ低分子量の溶剤の逸出を可能にする状態にない程度に、充分に 除去されている。その様に充分に長く且つ強力な乾燥は、軟ゼラチンカプセルの 場合には、明らかに普通のことでない。普通、軟ゼラチンカプセルは１−４時間 しか乾燥を行っていない。長期の乾燥時間は、無用の費用を必要とする詐りでな く、カプセル外被の望ましくない硬化や、脆弱化を来す。

本発明の方法では、明らかにテトラヒドロフルフロールのポリエチレングリコー ルエーテルのある程度の量は、カプセル外被中に移行し、そこで、軟化剤として 作用し、そのものが、さもなければ、見られる長時間乾燥の際のカプセル外被の 硬化や脆弱化を起こさせない様にしているのである。

軟化剤として作用する量のこのテトラヒドロフルフロールのポリエチレングリコ ールエーテルは、しかし乍ら、本発明のカプセルの湿気に対する感受性を高める ので、出来上がったカプセルは湿気を遮断して貯蔵しなければならない。湿気を 遮断して貯蔵した、本発明によって造ったカプセルは、しかし、３年たってもな お、完全に安全であることが判った。こうして低分子量で水とあらゆる割合で混 合しうる仔機溶剤を、安定な軟ゼラチンカプセルに加工し、こうして、この溶剤 の新しい利用の可能性の大きな分子ｆＪを開くことが初めて可能となった。

テトラヒドロフルフロールのポリエチレングリコールエーテルは一般式Ｉを有し ている。特別の混合物（ｎ＝１〜５であるかｎが１と及び２であるもの）は市販 されており、人間に使用するのに適している。こうして市販製品“グリコフロー ル　７５”　（モノエチレングリコールエーテル及びジエチレングリコールエー テルの約１ニルエーテル及び種々の割合のトリ、テトラ、及びペンタエチレング リコールエーテルの平均分子量約１９０の混合物）が、殊に、適している。一連 の難溶性の有効物質は、それら溶剤中に、ポリエチレングリコール中よりも、本 質的によく溶解するので、本発明によると本質的に小型で服用の容易な軟ゼラチ ンカプセルを製造することができる。例えば、ジアゼパンやニフェジピンの様な ２つの大切な有効物質は、本発明により使用された溶剤中に、実際上ポリエチレ ングリコール４００の２倍もよく溶解するのである。

更に、単にテトラヒドロフリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルの 純混合物のみならず、他の普通の溶剤および溶解補助剤との混合物も又、適当で あることが明らかになった。殊に、平均分子ｆｆ１３００−［）Ｏのポリエチレ ングリコールは５０重ｕ％までテトラヒドロフルフリルアルコールのポリエチレ ングリコールエーテルに添加でき、その際、難溶性を動物質の溶解性を著しく変 える様なことがない。ある種の有効物質の、本発明で使用された溶剤及び溶剤混 合物への溶解度を上昇させるために、その中に溶ける溶解補助剤や乳化剤も添加 することができる。

このゼラチン外被には、普通の軟化剤、例えばグリコロール、ソルビット、ツル ずタン等も加えることができる。

カプセル外被には更に、他の普通の助剤、例えば保存剤（例えばｐ−安息香酸エ ステルやカリウムツルバート）、染料、顔料、嗜好品、又は芳香剤を添加できる 。所望によっては、更に、完成したカプセルに、後からなお投与を容易ならしめ または敗色するため、特別の被覆を付することかできる。本発明で使用されたテ トラヒドロフルフリルアルコールのポリエチレングリコールエステルは薬学的ま たｔｌＸｌＸ的に懸念がなく、既に広汎に注射溶液をつくるために使用されてい る。それら溶解中のを動物性の経口的投与は、従来テトラヒドロフルフリルアル コールのポリエチレングリコールエーテルが著しく不快な味を持っているので、 実施されていない。それ故、多くの有効物質に良好なこの溶剤を、今や経口的な 服用型にすることができる様にしたことは、この発明の別の有効性である。

カプセル外被中の比較的少量のこの溶剤は、何れにせよ本発明による軟ゼラチン カプセルの経口投与を損う様なことがない。

以下、実施例及び比較実験には、本発明の軟ゼラチンカプセル及びその製造方法 が更に詳細に説明されている。

有効物質を添加することなしに、軟ゼラチンカプセル中に入れ、そのカプセルの １部を１日だけ、また１部を３．５．　８及び１０日、２０°Ｃｌ２Ｏ〜２５％ の相対湿度で、乾燥する。１日しか乾燥しなかったカプセルから、数週間の後に は溶剤がカプセル外被を通って外にυＦ出し、その結果、このカプセルは市販製 品として使用できな（なった。３日乾燥したカプセルは１２ケ月しか安定でなか った。

本発明により５．８又は１０日乾燥したカプセルは同じ貯蔵条件下で、３年間完 全に安定であった。８及び１０日乾燥しても、脆化は全く起こらなかった。

工施桝−２ °Ｃでの最高溶解度造して次記の値（重量％）が得られた。

有効物質　ジアゼパム　ニフェジピン ニフェジピンとジアゼパムとの普通の投与量に対応して、次記の様に処方した。

ｍｇ／カプセルを以って記載する。

１２０．０ｍｇ １２０．０鵬ｇ ３、ジアゼパム　５．０ｍｇ ■ テトラグリコール　６０．０部ｇ ＰＥＧ　４００　、　５０．０ｍｇ グリセロール　５．０ｍｇ これらを動物質溶液を極めて小型で、それ故、飲み込み易いカプセル型の用量２ ミニムスのオパール形に加工し、それぞれ６日乾燥した。このカプセルは湿気の 流入なしに貯蔵する場合、有効物質を有しないカプセル同様ご貯蔵安定であった 。

図面の簡単な説明 国際調査報告 １＋＋＋＋ｌ＋ｊ　１１＋＋ｌ＋＋＋１１＋＋　＆ｌ＋　にτｌ印８５Ｉω６７ ９ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔｈｅ；　ＺＮＴＥＲＮＡＴｒＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲ ＥＰＯＲＴ　ＯＮｅｐｏｒｔ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．溶剤が、少なくとも５０重量％の一般式Ｉ▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）式中、ｎ＝１〜６である、で示されるテトラヒドロフルフロールのポリ エチレングリコールエーテルの混合物を含むことを特徴とするゼラチン、少なく とも一つの軟化剤、及び、カプセル充填剤で、少なくとも一つの薬学的有効物質 及び溶剤を含むものからなる外被を有する軟化ゼラチンカプセル。 ２．ｎが１か２であることを特徴とする特許請求の範囲１による軟化ゼラチンカ プセル。 ３．溶剤として、少なくとも５０重量％の一般式Ｉ▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｉ）式中、ｎ＝１〜６である、で示されるテトラヒドロフルフロールの ポリエチレングリコールエーテルの混合物を用い含水ゼラチン外被中にカプセル 化し、そして得られたカプセルを５ないし１０日間乾燥することを特徴とするゼ ラチン、少なくとも一つの軟化剤、及び、カプセル充填剤で、少なくとも一つの 薬学的有効物質及び溶剤を含むものからなる外被を有する軟化ゼラチンカプセル の製造方法。 ４．ｎが１か２であることを特徴とする特許請求の範囲３の方法。 ５．式Ｉのテトラヒドロフルフロールのポリエチレングリコールエーテルの混合 物の軟化ゼラチンカプセル中の有効物質の利用法６．その他の附加的溶剤が添加 されていることを特徴とする特許請求の範囲５の利用法。 ７．附加的にポリエチレングリコールを添加することを特徴とする特許請求の範 囲５及び６による利用法。