JP2624396B2 - ニトログリセリンエアゾールスプレー - Google Patents
ニトログリセリンエアゾールスプレーInfo
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- JP2624396B2 JP2624396B2 JP3139954A JP13995491A JP2624396B2 JP 2624396 B2 JP2624396 B2 JP 2624396B2 JP 3139954 A JP3139954 A JP 3139954A JP 13995491 A JP13995491 A JP 13995491A JP 2624396 B2 JP2624396 B2 JP 2624396B2
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- nitroglycerin
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- sealing material
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、スプレー組成物が封止
材料と不断に接触しており、ニトログリセリンに対する
前記封止材料の吸収値が、封止材料１ｇ当たり１０ｍｇ
より少ない、規定の組成物を有する親水性ベースのニト
ログリセリンスプレーに関する。
材料と不断に接触しており、ニトログリセリンに対する
前記封止材料の吸収値が、封止材料１ｇ当たり１０ｍｇ
より少ない、規定の組成物を有する親水性ベースのニト
ログリセリンスプレーに関する。
【０００２】
【従来の技術】ニトログリセリン（ＧＴＮとしても表さ
れる）は、狭心症発作の治療のための作用物質である。
これは、とりわけ緊急状態において使用され、この場
合、医薬形状は迅速な効果の出現が可能であるのが好ま
しい。
れる）は、狭心症発作の治療のための作用物質である。
これは、とりわけ緊急状態において使用され、この場
合、医薬形状は迅速な効果の出現が可能であるのが好ま
しい。
【０００３】このような特別な徴候において使用される
医薬形状物、たとえば舌下錠剤または噛み砕きカプセル
剤は欠点がある。この欠点は、特に、作用物質のこれら
の医薬形状物において、作用物質は投薬後にまず放出さ
れ、分散されなければならず、その後に、作用物質が溶
けて吸収できるようになる。さらに、医薬形状物をまず
包装およびブリスターから取り出さなければならない場
合、緊急の発作の治療において不必要な時間の損失が生
じてしまう。
医薬形状物、たとえば舌下錠剤または噛み砕きカプセル
剤は欠点がある。この欠点は、特に、作用物質のこれら
の医薬形状物において、作用物質は投薬後にまず放出さ
れ、分散されなければならず、その後に、作用物質が溶
けて吸収できるようになる。さらに、医薬形状物をまず
包装およびブリスターから取り出さなければならない場
合、緊急の発作の治療において不必要な時間の損失が生
じてしまう。
【０００４】この医薬形状物の欠点を回避するために、
ＧＴＮ−含有スプレーが開発された。作用物質含有投与
量を、口中に噴射することによって、作用物質溶液を直
接かつ迅速に、作用物質ＧＴＮを良好に吸収することが
できる口粘膜のできる限り大きな部分に適用することを
保証するのが好ましい。これにより作用物質の拡散を促
進する大きな面積が得られることとなる。
ＧＴＮ−含有スプレーが開発された。作用物質含有投与
量を、口中に噴射することによって、作用物質溶液を直
接かつ迅速に、作用物質ＧＴＮを良好に吸収することが
できる口粘膜のできる限り大きな部分に適用することを
保証するのが好ましい。これにより作用物質の拡散を促
進する大きな面積が得られることとなる。
【０００５】しかしながら、今まではＧＴＮの特性、た
とえば高い蒸気圧および溶解特性および爆発性が、この
目標にとって制限を与えていた。従って、安全性理由か
ら、スプレー医薬形状物の調製の際に、安定化した作用
物質−助剤混合物を使用しなければならなかった。
とえば高い蒸気圧および溶解特性および爆発性が、この
目標にとって制限を与えていた。従って、安全性理由か
ら、スプレー医薬形状物の調製の際に、安定化した作用
物質−助剤混合物を使用しなければならなかった。
【０００６】ＧＴＮは、この親油性に基づき、溶剤、た
とえばエーテル、アセトン、酢酸エチル、ベンセン、ク
ロロホルムおよびトリグリセリド中に良好に可溶性であ
る。これに対して、親水性の溶剤、たとえば水への溶解
性は制限がある。水への溶解性は、ＧＴＮ１ｍｌ当た
り、単に１．１ｍｇにすぎない。
とえばエーテル、アセトン、酢酸エチル、ベンセン、ク
ロロホルムおよびトリグリセリド中に良好に可溶性であ
る。これに対して、親水性の溶剤、たとえば水への溶解
性は制限がある。水への溶解性は、ＧＴＮ１ｍｌ当た
り、単に１．１ｍｇにすぎない。
【０００７】従って、従来のスプレー調製剤において使
用される溶剤は親油性である。通常油またはトリグリセ
リドである。
用される溶剤は親油性である。通常油またはトリグリセ
リドである。
【０００８】しかしながら、親油性溶剤は、作用物質Ｇ
ＴＮが狭心症の緊急の発作の場合に望まれる迅速性とと
もに、親水性の粘膜中に分散されるのを妨げる。
ＴＮが狭心症の緊急の発作の場合に望まれる迅速性とと
もに、親水性の粘膜中に分散されるのを妨げる。
【０００９】以前は、作用物質の有効性を高めるための
アプローチは、使用する親油性溶剤の量を減少させるこ
とであった。しかし、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、およ
び最大濃度時点（ｔｍａｘ）により測定可能な有効濃度
時間（Ａｎｆｌｕｔｄａｕｅｒ）は、わずかに影響され
るにすぎない。
アプローチは、使用する親油性溶剤の量を減少させるこ
とであった。しかし、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、およ
び最大濃度時点（ｔｍａｘ）により測定可能な有効濃度
時間（Ａｎｆｌｕｔｄａｕｅｒ）は、わずかに影響され
るにすぎない。
【００１０】Ｐ．Ｍ．Ｄｅｗｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．
［ｉｎ Ｈｅｒｚ ＆ Ｇｅｆａｅｓｓｅ，７，５３６
−５４４（１９８７）］は、親油性溶液を用いて製造し
た３種類のＧＴＮスプレーに対して、少ない量の親油性
レセプター割合を用いて、より高いＣｍａｘ値（表１）
を得ているが、しかしｔｍａｘは明きらかな相違はな
い。
［ｉｎ Ｈｅｒｚ ＆ Ｇｅｆａｅｓｓｅ，７，５３６
−５４４（１９８７）］は、親油性溶液を用いて製造し
た３種類のＧＴＮスプレーに対して、少ない量の親油性
レセプター割合を用いて、より高いＣｍａｘ値（表１）
を得ているが、しかしｔｍａｘは明きらかな相違はな
い。
【００１１】作用物質の有効性を高めるためのもう一つ
のアプローチは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３２
４６０８１号明細書に記載されている。
のアプローチは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３２
４６０８１号明細書に記載されている。
【００１２】これは、推進ガス割合をレセプター割合の
６０〜９５％に高めることにより達成される。
６０〜９５％に高めることにより達成される。
【００１３】この高めた推進ガス割合は、この場合、不
揮発性の油性溶剤中での作用物質の高い濃度を生じさせ
る。この医薬形状物はさらに、まず、油性の作用物質溶
液から粘膜に拡散しなければならない。しかし、発作現
象において重要な作用物質の効濃度（Ａｎｆｌｕｔｕｎ
ｇ）は、このことにより著しく短縮できない。さらに、
高まる環境保護の観点から、高い推進ガス割合は不利で
あり、従って回避しなければならない。
揮発性の油性溶剤中での作用物質の高い濃度を生じさせ
る。この医薬形状物はさらに、まず、油性の作用物質溶
液から粘膜に拡散しなければならない。しかし、発作現
象において重要な作用物質の効濃度（Ａｎｆｌｕｔｕｎ
ｇ）は、このことにより著しく短縮できない。さらに、
高まる環境保護の観点から、高い推進ガス割合は不利で
あり、従って回避しなければならない。
【００１４】発作現象におけるスプレーの質的な明らか
な改善は、親油性溶剤に固執していては不可能である。
な改善は、親油性溶剤に固執していては不可能である。
【００１５】作用物質を迅速に親水性の粘膜に分散させ
るというもう一つのアプローチは、作用物質ＧＴＮに対
する溶解特性ができるだけ少ない溶剤を使用することで
ある。このスプレー調製剤は、この場合、この溶剤また
は溶剤混合物が作用物質ＧＴＮを十分に安定化し、さら
に生産条件下で技術的に安全に取り扱えることに配慮し
なければならない。
るというもう一つのアプローチは、作用物質ＧＴＮに対
する溶解特性ができるだけ少ない溶剤を使用することで
ある。このスプレー調製剤は、この場合、この溶剤また
は溶剤混合物が作用物質ＧＴＮを十分に安定化し、さら
に生産条件下で技術的に安全に取り扱えることに配慮し
なければならない。
【００１６】米国特許第３１５５５７４号明細書には、
作用物質ＧＴＮ、１，２−プロパンジオールおよび無水
エタノールからなる親水性ベースの吸入用のニトログリ
セリンスプレー調製剤が記載されているが、一次パッキ
ンの実際の実施例が欠けている。しかし、この吸入剤
は、発作現象においてなお欠点がある。それというの
も、この吸入を実施するのが困難であるためである。作
用物質が、口の粘膜を通して十分に吸収されるＧＴＮス
プレーが望ましく、従って作用物質の吸入は不必要であ
る。
作用物質ＧＴＮ、１，２−プロパンジオールおよび無水
エタノールからなる親水性ベースの吸入用のニトログリ
セリンスプレー調製剤が記載されているが、一次パッキ
ンの実際の実施例が欠けている。しかし、この吸入剤
は、発作現象においてなお欠点がある。それというの
も、この吸入を実施するのが困難であるためである。作
用物質が、口の粘膜を通して十分に吸収されるＧＴＮス
プレーが望ましく、従って作用物質の吸入は不必要であ
る。
【００１７】Ｈ．Ｌａｕｆｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｒ
ａｐｉｅｗｏｃｈｅ ３４，９６３−７８０（１９８
４）の調査は、親水性レセプターの場合、親油性ベース
のＧＴＮスプレーと比較して、血液中の作用物質の出現
がより早く、ならびに、吸収して物質の量がより多いと
いう結果であった。この著者は溶液の投与のためにポン
プスプレーを利用した。一般的な経験によれば、ポンプ
スプレーは、今までに医薬に関してかせられた要求を満
たしていない、その結果、治療上有効な効果を伴なう調
製剤は医薬に変換することができない。
ａｐｉｅｗｏｃｈｅ ３４，９６３−７８０（１９８
４）の調査は、親水性レセプターの場合、親油性ベース
のＧＴＮスプレーと比較して、血液中の作用物質の出現
がより早く、ならびに、吸収して物質の量がより多いと
いう結果であった。この著者は溶液の投与のためにポン
プスプレーを利用した。一般的な経験によれば、ポンプ
スプレーは、今までに医薬に関してかせられた要求を満
たしていない、その結果、治療上有効な効果を伴なう調
製剤は医薬に変換することができない。
【００１８】欧州特許出願公開第０３１０９１０号明細
書には、作用物質の他に、溶剤としてエタノールおよび
水を含有し、かつ、２．４〜６．７のｐＨ範囲に調節し
てあるニトログリセリンスプレー調製剤が記載されてい
る。いずれにしても、この調製剤中で作用物質は、エタ
ノールの蒸発の際に水から分離し、従って、安定化して
存在せず、それに対して、ちょうどこの安定化は、安全
の理由から望ましいはずである。
書には、作用物質の他に、溶剤としてエタノールおよび
水を含有し、かつ、２．４〜６．７のｐＨ範囲に調節し
てあるニトログリセリンスプレー調製剤が記載されてい
る。いずれにしても、この調製剤中で作用物質は、エタ
ノールの蒸発の際に水から分離し、従って、安定化して
存在せず、それに対して、ちょうどこの安定化は、安全
の理由から望ましいはずである。
【００１９】親水性ベースのスプレーの先行技術を、親
油性ベースのものと比較すると、ニトログリセリンの弁
組成物への吸収のような欠乏を示し、それぞれの新たに
スプレーを押した場合（噴射した場合）に作用物質ＧＴ
Ｎの投与量の減少を示す。
油性ベースのものと比較すると、ニトログリセリンの弁
組成物への吸収のような欠乏を示し、それぞれの新たに
スプレーを押した場合（噴射した場合）に作用物質ＧＴ
Ｎの投与量の減少を示す。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】意想外に、特別な組成
における親水性ベースのニトログリセリンスプレーは、
グリセロールトリニトレートに対する吸収値が、封止材
料１ｇあたり１０ｍｇよりも少ない容器封止材料との関
係で、個々の投与あたり一定の作用物質含量を有するこ
とが見出された。
における親水性ベースのニトログリセリンスプレーは、
グリセロールトリニトレートに対する吸収値が、封止材
料１ｇあたり１０ｍｇよりも少ない容器封止材料との関
係で、個々の投与あたり一定の作用物質含量を有するこ
とが見出された。
【００２１】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の対象
は、相互に所定の重量比にあるグリセロールトリニトレ
ート、エタノール、１，２−プロピレングリコール、ジ
クロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロ
エタンの組成からなり、ＧＴＮに対する吸収値が、封止
材料１ｇあたり１０ｍｇより少ないプラスチックからな
る容器封止材料と不断に接触しているニトログリセリン
スプレーである。本発明によるニトログリセリンスプレ
ーは、７８．１６重量％の推進ガス成分と共に、エタノ
ール１３．８３重量％および１，２−プロピレングリコ
ール７．２８重量％からなる親水性溶液中に、ニトログ
リセリン０．７３重量％から構成されており、この組成
物はＧＴＮに対するこの吸収値が、封止材料１ｇあたり
１０ｍｇより少ない容器封止材料と不断に接触している
ニトログリセリン投与エアゾールである。
は、相互に所定の重量比にあるグリセロールトリニトレ
ート、エタノール、１，２−プロピレングリコール、ジ
クロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロ
エタンの組成からなり、ＧＴＮに対する吸収値が、封止
材料１ｇあたり１０ｍｇより少ないプラスチックからな
る容器封止材料と不断に接触しているニトログリセリン
スプレーである。本発明によるニトログリセリンスプレ
ーは、７８．１６重量％の推進ガス成分と共に、エタノ
ール１３．８３重量％および１，２−プロピレングリコ
ール７．２８重量％からなる親水性溶液中に、ニトログ
リセリン０．７３重量％から構成されており、この組成
物はＧＴＮに対するこの吸収値が、封止材料１ｇあたり
１０ｍｇより少ない容器封止材料と不断に接触している
ニトログリセリン投与エアゾールである。
【００２２】冒頭に記載した主成分の他に、本発明によ
るニトログリセリンスプレーは、当業者に公知である常
用の添加剤、たとえば嬌味剤を含有していてもよい。
るニトログリセリンスプレーは、当業者に公知である常
用の添加剤、たとえば嬌味剤を含有していてもよい。
【００２３】
【実施例】本発明によるニトログリセリンスプレーの製
造は、次の表に記載したような重量％のグリセロールト
リニトレート、エタノールおよび１，２−プロピレング
リコールからなる均一な一相の溶液を、エアゾール缶ま
たはエアゾール瓶に充填し、グリセロールトリニトレー
トに対する吸収値が封止材料１ｇあたり１０ｍｇより少
ない適当な配量弁を固定し、次の表に記載した重量％で
ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオ
ロエタンからなる調製した混合物を用いてガス処理する
ことにより行なう。本発明によるスプレーの組成物は、
次のようなものである： 連続番号 名称 １００ｇ中 １ グリセロールトリニトレート ０．７３ ２ エタノール １３．８３ ３ １，２−プロピレングリコール ７．２８ ４ ジクロロジフルオロメタン ３１．２６ ５ ジクロロテトラフルオロエタン ４６．９０ ６ 封止材料１ｇあたり１０ｍｇ以下のＧＴＮに対する吸収値 を有する封止材料 親水性スプレー組成物は、調製品において容器材料およ
び配量弁材料と接触している。次に記載する表１は従来
の技術によるニトログリセリンスプレーと、本願発明の
ニトログリセリンスプレーとの薬理学的データを比較す
る表であり、これらのデータは各文献から抜粋したもの
である。
造は、次の表に記載したような重量％のグリセロールト
リニトレート、エタノールおよび１，２−プロピレング
リコールからなる均一な一相の溶液を、エアゾール缶ま
たはエアゾール瓶に充填し、グリセロールトリニトレー
トに対する吸収値が封止材料１ｇあたり１０ｍｇより少
ない適当な配量弁を固定し、次の表に記載した重量％で
ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオ
ロエタンからなる調製した混合物を用いてガス処理する
ことにより行なう。本発明によるスプレーの組成物は、
次のようなものである： 連続番号 名称 １００ｇ中 １ グリセロールトリニトレート ０．７３ ２ エタノール １３．８３ ３ １，２−プロピレングリコール ７．２８ ４ ジクロロジフルオロメタン ３１．２６ ５ ジクロロテトラフルオロエタン ４６．９０ ６ 封止材料１ｇあたり１０ｍｇ以下のＧＴＮに対する吸収値 を有する封止材料 親水性スプレー組成物は、調製品において容器材料およ
び配量弁材料と接触している。次に記載する表１は従来
の技術によるニトログリセリンスプレーと、本願発明の
ニトログリセリンスプレーとの薬理学的データを比較す
る表であり、これらのデータは各文献から抜粋したもの
である。
【００２４】
【表１】
【００２５】表１の文献番号は次に挙げるものである：
文献番号１は、Ｐｏｈｌ−Ｂｏｓｋａｍｐ社のドイツ連
邦共和国特許（ＤＥ−Ｃ２）第３２４６０８１号明細書
であり、文献番号２は、刊行物：ヘルツ＋ゲフェーセ
（Ｈｅｒｚ＋Ｇｅｆａｅｓｓｅ ７,５３６−５４４
（１９８７）Ｐ．Ｍ．Ｄｅｗｌａｎｄ，Ｔ．Ｔａｎｎｅ
ｒ，Ａ．Ｊ．Ｗｏｏｄｗａｒｄ）であり、文献番号３は
刊行物：テラピーボッヘ（Ｔｈｅｒａｐｉｅｗｏｃｈｅ
３４，９６３−９７０（１９８４）Ｈ．Ｌａｕｆｅ
ｎ，Ｍ．Ｌｅｉｔｈｏｌｄ，Ｗ．Ｆｒｉｅｓ”Ｏｒａｌ
ｅｒ Ｇｌｙｃｅｒｏｌｔｒｉｎｔｒａｔｓｐｒａ
ｙ”）であり、文献番号４は刊行物：ジャーナル・オブ
・ファーマスーティカル・サイエンス（Ｐｕｂｌｉｋａ
ｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｅｓ ７５，２４４−２４６
（１９８６）Ｓ．Ｗ．Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｋ．Ｍｉｃｈａ
ｅｌｉｓ，Ｊ．Ｍ．Ｍａｕｒｅｔｔｅ，Ｈ．Ｊａｇｅ
ｒ，Ｒｅａｌｔｉｖｅ Ｂｉｏｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ Ｔｗｏ ＳｐｒａｙＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ）であり、文献番
号５はシユバルツファルマ社（Ｓｃｈｗａｒｚ Ｐｈａ
ｒｍａ ＡＧ）の未公開の研究報告書であり、表題は”
Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ：ＧＴＮ−Ｓｐｒａｙ
ｖｅｒｓｕｓ Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕｒａｌ Ｓｐｒａ
ｙ ｄｅｒ Ｆｉｒｍａ Ｐｏｈｌ−Ｂｏｓｋａｍｐ”
である。表１のそれぞれのスプレーの組成または商品名
を次に記載する： 親油性スプレーＡ ニトログリセリン ０．９重量％ ニュートラルオイル ２７．０重量％ パラフィニウム・スブリクイドゥム １２．４重量％ （Ｐａｒａｆｆｉｎｉｕｍ Ｓｕｂｌｉｑｕｉｄｕｍ） エーテル ２．２重量％ 矯味剤（ペパーミント油） ０．５重量％ 噴射ガス ５７．０重量％ １００．０重量％ 親油性スプレーＢ ニトログリセリン ０．７重量％ ニュートラルオイル １５．０重量％ （Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸の合成トリグリセリド） エーテル １．８重量％ 矯味剤 ０．４重量％ （パラフィン油及びメントール１１：１の重量比） 噴射ガス ８２．１重量％ （ジクロロテトラフルオロエタン及びジクロロジフルオ
ロメタン３：２の重量比）親油性スプレーＣはケッテル
バッハーリカー社（Ｆｉｒｍａ Ｋｅｔｔｅｌｂａｃｈ
−Ｒｉｋｅｒ）の「Ｃｏｒｏ−Ｎｉｔｒｏ−Ｓｐｒａ
ｙ」であり、その組成は不明。親油性スプレーＤはチバ
社（Ｆｉｒｍａ Ｃｉｂａ）の「Ｎｉｔｒｏ−Ｃｏｒａ
ｎｇｉｎ−Ｓｐｒａｙ」であり、その組成は不明。親水
性スプレーＡはマック社（Ｆｉｒｍａ Ｍａｃｋ）の
「Ｎｉｔｒｏ Ｍａｃｋ」スプレーであり、このスプレ
ーは不十分な特性のため市販されておらず、組成は不
明。親水性スプレーＢはフランス国のナテイヴエル社
（Ｆｉｒｍａ Ｎａｔｉｖｅｌｌｅ）の「Ｎａｔｉｓｐ
ｒａｙ」であり、この正確な組成は不明であるが、水と
混合可能なアルコール溶液であることが知られてる。表
２には、先行技術の調剤組成物と本発明によるスプレー
調剤組成物との比較概要を示した。
文献番号１は、Ｐｏｈｌ−Ｂｏｓｋａｍｐ社のドイツ連
邦共和国特許（ＤＥ−Ｃ２）第３２４６０８１号明細書
であり、文献番号２は、刊行物：ヘルツ＋ゲフェーセ
（Ｈｅｒｚ＋Ｇｅｆａｅｓｓｅ ７,５３６−５４４
（１９８７）Ｐ．Ｍ．Ｄｅｗｌａｎｄ，Ｔ．Ｔａｎｎｅ
ｒ，Ａ．Ｊ．Ｗｏｏｄｗａｒｄ）であり、文献番号３は
刊行物：テラピーボッヘ（Ｔｈｅｒａｐｉｅｗｏｃｈｅ
３４，９６３−９７０（１９８４）Ｈ．Ｌａｕｆｅ
ｎ，Ｍ．Ｌｅｉｔｈｏｌｄ，Ｗ．Ｆｒｉｅｓ”Ｏｒａｌ
ｅｒ Ｇｌｙｃｅｒｏｌｔｒｉｎｔｒａｔｓｐｒａ
ｙ”）であり、文献番号４は刊行物：ジャーナル・オブ
・ファーマスーティカル・サイエンス（Ｐｕｂｌｉｋａ
ｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｅｓ ７５，２４４−２４６
（１９８６）Ｓ．Ｗ．Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｋ．Ｍｉｃｈａ
ｅｌｉｓ，Ｊ．Ｍ．Ｍａｕｒｅｔｔｅ，Ｈ．Ｊａｇｅ
ｒ，Ｒｅａｌｔｉｖｅ Ｂｉｏｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ Ｔｗｏ ＳｐｒａｙＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ）であり、文献番
号５はシユバルツファルマ社（Ｓｃｈｗａｒｚ Ｐｈａ
ｒｍａ ＡＧ）の未公開の研究報告書であり、表題は”
Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ：ＧＴＮ−Ｓｐｒａｙ
ｖｅｒｓｕｓ Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕｒａｌ Ｓｐｒａ
ｙ ｄｅｒ Ｆｉｒｍａ Ｐｏｈｌ−Ｂｏｓｋａｍｐ”
である。表１のそれぞれのスプレーの組成または商品名
を次に記載する： 親油性スプレーＡ ニトログリセリン ０．９重量％ ニュートラルオイル ２７．０重量％ パラフィニウム・スブリクイドゥム １２．４重量％ （Ｐａｒａｆｆｉｎｉｕｍ Ｓｕｂｌｉｑｕｉｄｕｍ） エーテル ２．２重量％ 矯味剤（ペパーミント油） ０．５重量％ 噴射ガス ５７．０重量％ １００．０重量％ 親油性スプレーＢ ニトログリセリン ０．７重量％ ニュートラルオイル １５．０重量％ （Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸の合成トリグリセリド） エーテル １．８重量％ 矯味剤 ０．４重量％ （パラフィン油及びメントール１１：１の重量比） 噴射ガス ８２．１重量％ （ジクロロテトラフルオロエタン及びジクロロジフルオ
ロメタン３：２の重量比）親油性スプレーＣはケッテル
バッハーリカー社（Ｆｉｒｍａ Ｋｅｔｔｅｌｂａｃｈ
−Ｒｉｋｅｒ）の「Ｃｏｒｏ−Ｎｉｔｒｏ−Ｓｐｒａ
ｙ」であり、その組成は不明。親油性スプレーＤはチバ
社（Ｆｉｒｍａ Ｃｉｂａ）の「Ｎｉｔｒｏ−Ｃｏｒａ
ｎｇｉｎ−Ｓｐｒａｙ」であり、その組成は不明。親水
性スプレーＡはマック社（Ｆｉｒｍａ Ｍａｃｋ）の
「Ｎｉｔｒｏ Ｍａｃｋ」スプレーであり、このスプレ
ーは不十分な特性のため市販されておらず、組成は不
明。親水性スプレーＢはフランス国のナテイヴエル社
（Ｆｉｒｍａ Ｎａｔｉｖｅｌｌｅ）の「Ｎａｔｉｓｐ
ｒａｙ」であり、この正確な組成は不明であるが、水と
混合可能なアルコール溶液であることが知られてる。表
２には、先行技術の調剤組成物と本発明によるスプレー
調剤組成物との比較概要を示した。
【００２６】
【表２】
【００２７】
【００２８】同一の本発明による内容物、同一の容器、
しかし質的に異なる弁を有するスプレーに関する安定試
験は、特別な材料で製造した弁を使用した場合だけに保
証されることが示された。この特別な材料においての
み、作用物質のグリセロールトリニトレートの弁成分へ
のの吸収が行なわれないか、または、許容される吸収が
生じる。
しかし質的に異なる弁を有するスプレーに関する安定試
験は、特別な材料で製造した弁を使用した場合だけに保
証されることが示された。この特別な材料においての
み、作用物質のグリセロールトリニトレートの弁成分へ
のの吸収が行なわれないか、または、許容される吸収が
生じる。
【００２９】表３において、封止材料である限界弁成分
と本発明によるスプレーとの相互作用を示した。封止材
料中への作用物質の吸収は、スプレー中に２週間または
４週間貯蔵した後の弁封止材料からの抽出によるグリセ
ロールトリニトレートの定量化により測定した。
と本発明によるスプレーとの相互作用を示した。封止材
料中への作用物質の吸収は、スプレー中に２週間または
４週間貯蔵した後の弁封止材料からの抽出によるグリセ
ロールトリニトレートの定量化により測定した。
【００３０】
【表３】
【００３１】ＷＥ番号は、弁の識別番号であり、これか
らそれぞれの封止材料が推知できる。本発明によるスプ
レーの製造の際に、作用物質溶液に対して付加的に、規
定された量の封止材料をスプレー容器中に添加し、弁を
固定し、ガス処理し、このスプレーを垂直に相応する条
件で貯蔵した。試験期間について、スプレー瓶は冷却し
た状態でガス抜きし、封止材料を取り出し、洗浄し、Ｇ
ＴＮ含量を抽出により測定した。
らそれぞれの封止材料が推知できる。本発明によるスプ
レーの製造の際に、作用物質溶液に対して付加的に、規
定された量の封止材料をスプレー容器中に添加し、弁を
固定し、ガス処理し、このスプレーを垂直に相応する条
件で貯蔵した。試験期間について、スプレー瓶は冷却し
た状態でガス抜きし、封止材料を取り出し、洗浄し、Ｇ
ＴＮ含量を抽出により測定した。
【００３２】この試験は、結果として表３に記載した値
が得られた。
が得られた。
【００３３】２０℃でのグリセロールトリニトレート−
吸収は、封止剤番号４００ １ｇあたり５３ｍｇ、Ｂｕ
ｎａ ＢＡ １７０Ｔ １ｇあたりＧＴＮ４５ｍｇ、ネ
オプレン ベージュ１ｇあたり３．４ｍｇ、Ｂｕｔｙｌ
ＦＡ ７５００ １ｇあたり≦１ｍｇであった。
吸収は、封止剤番号４００ １ｇあたり５３ｍｇ、Ｂｕ
ｎａ ＢＡ １７０Ｔ １ｇあたりＧＴＮ４５ｍｇ、ネ
オプレン ベージュ１ｇあたり３．４ｍｇ、Ｂｕｔｙｌ
ＦＡ ７５００ １ｇあたり≦１ｍｇであった。
【００３４】封止材料１ｇあたり＞１０ｍｇの吸収値の
封止材料を用いた弁は、スプレーの貯蔵の間にパッケー
ジ中での作用物質の減少が生じ、その結果、個々の投与
あたりの作用物質含量は薬事法で許容されている限界を
下回ってしまう。さらに、著しく吸収する封止材料を用
いた弁は、投与室の領域で、次の適用投与量と接触し、
そこで、同様にもはや許容できない含量の減少を生じさ
せてしまう。
封止材料を用いた弁は、スプレーの貯蔵の間にパッケー
ジ中での作用物質の減少が生じ、その結果、個々の投与
あたりの作用物質含量は薬事法で許容されている限界を
下回ってしまう。さらに、著しく吸収する封止材料を用
いた弁は、投与室の領域で、次の適用投与量と接触し、
そこで、同様にもはや許容できない含量の減少を生じさ
せてしまう。
【００３５】表４および５は、異なる封止材料を含んだ
弁を用いて製造したスプレーの４つのバッチについての
この生理的徴候を表した。異なる未使用の時間の後の１
回、２回および３回目の個々の噴射における所定投与量
の％における測定された作用物質量を示した。Ｂｕｔｙ
ｌ ＦＡ ７５００およびネオプレンを有する弁だけが
十分な調剤学的な品質を保証している。Ｂｕｔｙｌ Ｆ
Ａ ７５００はＦａ．ＡＣＴＩＯＮ ｔｅｆｈｎｏｌｏ
ｇｙ Ｓ．ｐ．Ａ社の封止材料であり、ネオプレンはポ
リクロロプレンの商品名である。
弁を用いて製造したスプレーの４つのバッチについての
この生理的徴候を表した。異なる未使用の時間の後の１
回、２回および３回目の個々の噴射における所定投与量
の％における測定された作用物質量を示した。Ｂｕｔｙ
ｌ ＦＡ ７５００およびネオプレンを有する弁だけが
十分な調剤学的な品質を保証している。Ｂｕｔｙｌ Ｆ
Ａ ７５００はＦａ．ＡＣＴＩＯＮ ｔｅｆｈｎｏｌｏ
ｇｙ Ｓ．ｐ．Ａ社の封止材料であり、ネオプレンはポ
リクロロプレンの商品名である。
【００３６】
【表４】
【００３７】
【表５】
【００３８】医薬の実際の実施は、従って、特別な封止
材料を用いた配量弁を使用することが必要である。
材料を用いた配量弁を使用することが必要である。
【００３９】このため、レセプター（Ｒ）と親水性口粘
膜（Ｍ）との間でのＧＴＮの異なる分配係数（Ｐｕ）を
次のように測定する：
膜（Ｍ）との間でのＧＴＮの異なる分配係数（Ｐｕ）を
次のように測定する：
【００４０】
【数１】
【００４１】は親水性レセプターの場合、親油性の場合
よりも大きく、それにより生体内での迅速な有効濃度が
達成される。分配度である
よりも大きく、それにより生体内での迅速な有効濃度が
達成される。分配度である
【００４２】
【数２】
【００４３】（封止材料＝Ｄ）、つまり同一の封止材料
において、親水性スプレーの場合により大きく、ＧＴＮ
に対してわずかな溶解性もしくはわずかな吸収性を有す
る新規の特別の封止材料を必要とする。
において、親水性スプレーの場合により大きく、ＧＴＮ
に対してわずかな溶解性もしくはわずかな吸収性を有す
る新規の特別の封止材料を必要とする。
【００４４】本発明によるグリセロールトリニトレート
を用いた投与スプレーを用いると、生物提供試験におい
ておよび臨床実験において、緩慢な親油性スプレーと比
較して作用物質の意図した迅速な有効濃度が証明され、
速い作用が示された。
を用いた投与スプレーを用いると、生物提供試験におい
ておよび臨床実験において、緩慢な親油性スプレーと比
較して作用物質の意図した迅速な有効濃度が証明され、
速い作用が示された。
【００４５】治療的意義は、高い作用物質濃度に対する
より速い有効濃度（ｔｍａｘ）である。これは、迅速な
効果の出現および有効な効果を引き起こす。これによ
り、狭心症発作の早期の鎮静および死の不安を受ける生
命を脅かす状態における患者の救済に関係する。
より速い有効濃度（ｔｍａｘ）である。これは、迅速な
効果の出現および有効な効果を引き起こす。これによ
り、狭心症発作の早期の鎮静および死の不安を受ける生
命を脅かす状態における患者の救済に関係する。
【００４６】２つの薬学的に異なるスプレーは同一の適
用種類において比較された。
用種類において比較された。
【００４７】テストスプレー（Ｔ）は、作用物質を親水
性溶液中に含有する特別な封止材料を用いた本発明によ
るスプレーである。対照スプレー（Ｒ）は親油性溶剤中
に作用物質を含有する。テストスプレー（Ｔ）は本願発
明によるスプレーであり、次の表の組成を有する 組成 通し番号 表示 １００ｇ中 １ グリセロールトリニトレート ０．７３ ２ エタノール １３．８３ ３ １，２−プロピレングリコール ７．２８ ４ ジクロロジフルオロメタン ３１．２６ ５ ジクロロテトラフルオロエタン ４６．９０ ６ ＧＴＮに対する吸収率が１ｇの封止材料あたり１０ｍｇより低 い封止材料 親油性の対照スプレー（Ｒ）は次の組成を有する： 通し番号 表示 １００ｇ中 １ グリセロールトリニトレート ０．７０ ２ ニュートラルオイル １５．００ （Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸の合成トリグリセリド） ３ エーテル １．８０ ４ 矯味剤 ０．４０ （１１：１の重量割合でのペパーミント油とメントール） ５ 噴射ガス ８２．１０ （３：２の重量割合でのジクロロテトラフルオロエタン
及びジクロロジフルオロメタン）
性溶液中に含有する特別な封止材料を用いた本発明によ
るスプレーである。対照スプレー（Ｒ）は親油性溶剤中
に作用物質を含有する。テストスプレー（Ｔ）は本願発
明によるスプレーであり、次の表の組成を有する 組成 通し番号 表示 １００ｇ中 １ グリセロールトリニトレート ０．７３ ２ エタノール １３．８３ ３ １，２−プロピレングリコール ７．２８ ４ ジクロロジフルオロメタン ３１．２６ ５ ジクロロテトラフルオロエタン ４６．９０ ６ ＧＴＮに対する吸収率が１ｇの封止材料あたり１０ｍｇより低 い封止材料 親油性の対照スプレー（Ｒ）は次の組成を有する： 通し番号 表示 １００ｇ中 １ グリセロールトリニトレート ０．７０ ２ ニュートラルオイル １５．００ （Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸の合成トリグリセリド） ３ エーテル １．８０ ４ 矯味剤 ０．４０ （１１：１の重量割合でのペパーミント油とメントール） ５ 噴射ガス ８２．１０ （３：２の重量割合でのジクロロテトラフルオロエタン
及びジクロロジフルオロメタン）
【００４８】試験結果を表６に示した。
【００４９】
【表６】 この試験は、テスト調製物からの作用物質が、対照スプ
レーからのものよりも明かにより早く吸収することを示
した。Ｃｍａｘはファクター２．２だけ高まり、ｔ
ｍａｘは７．９から４．４分に短縮された。
レーからのものよりも明かにより早く吸収することを示
した。Ｃｍａｘはファクター２．２だけ高まり、ｔ
ｍａｘは７．９から４．４分に短縮された。
【００５０】本発明によるスプレーは、調剤生成物の良
好な品質の場合、作用物質の迅速な有効濃度を生じさせ
る。発作の発生における狭心症患者に対して、より速い
効果および発作の発生において生じる不安状態のより速
い排除が重要である。
好な品質の場合、作用物質の迅速な有効濃度を生じさせ
る。発作の発生における狭心症患者に対して、より速い
効果および発作の発生において生じる不安状態のより速
い排除が重要である。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−142726（ＪＰ，Ａ) 特公 昭41−10718（ＪＰ，Ｂ１) ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡ ＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ, 第63巻第６号（1974），第907−911頁
Claims (4)
- 【請求項１】 ニトログリセリン、エタノール、１，２
−プロピレングリコールおよび推進ガスからなる組成の
ニトログリセリンスプレーにおいて、ニトログリセリン
０．７３重量％、エタノール１３．８３重量％、１，２
−プロピレングリコール７．２８重量％、ジクロロジフ
ルオロメタン３１．２６重量％およびジクロロテトラフ
ルオロエタン４６．９０重量％からなる組成を有し、ニ
トログリセリンに対する封止材料の吸収値が封止材料１
ｇ当たり１０ｍｇより少ないことを特徴とするニトログ
リセリンエアゾールスプレー。 - 【請求項２】 容器封止材料１ｇがニトログリセリンを
０．１〜９．９ｍｇよりも多く吸収しない請求項１記載
のニトログリセリンエアゾールスプレー。 - 【請求項３】 容器封止材料がポリクロロプレンである
請求項１または２項記載のニトログリセリンエアゾール
スプレー。 - 【請求項４】 容器封止材料が、炭素不含のポリクロロ
プレンである請求項１または２項記載のニトログリセリ
ンエアゾールスプレー。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4018919.8 | 1990-06-13 | ||
| DE4018919A DE4018919C2 (de) | 1990-06-13 | 1990-06-13 | Nitroglycerin-Spray |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04243823A JPH04243823A (ja) | 1992-08-31 |
| JP2624396B2 true JP2624396B2 (ja) | 1997-06-25 |
Family
ID=6408337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3139954A Expired - Lifetime JP2624396B2 (ja) | 1990-06-13 | 1991-06-12 | ニトログリセリンエアゾールスプレー |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0461505B1 (ja) |
| JP (1) | JP2624396B2 (ja) |
| AT (1) | ATE118685T1 (ja) |
| DE (2) | DE4018919C2 (ja) |
| DK (1) | DK0461505T3 (ja) |
| ES (1) | ES2068428T3 (ja) |
| GR (1) | GR3015625T3 (ja) |
| IE (1) | IE65420B1 (ja) |
| PT (1) | PT97920B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU199678B (en) * | 1988-07-08 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing aerosols containing nitroglicerol |
| DE4026072A1 (de) * | 1990-08-17 | 1992-02-20 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, waessriger pumpspray |
| GB9517998D0 (en) * | 1995-09-04 | 1995-11-08 | Bioglan Lab Ltd | Compositions and device for their administration |
| US6413496B1 (en) | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| GB0417675D0 (en) | 2004-08-09 | 2004-09-08 | Futura Medical Dev Ltd | Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation |
| GB0602224D0 (en) * | 2006-02-03 | 2006-03-15 | Futura Medical Dev Ltd | Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation |
| DE202008007318U1 (de) | 2008-03-14 | 2008-07-31 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Langzeitstabile pharmazeutische Zubereitung mit dem Wirkstoff Glyceroltrinitrat |
| AU2011287948B2 (en) * | 2010-08-03 | 2014-11-06 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Use of glyceryl trinitrate for treating traumatic edema |
| EP2678000B1 (en) | 2011-02-25 | 2018-03-07 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG | Stabilized granules containing glyceryl trinitrate |
| US9248099B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-02-02 | Desmoid Aktiengesellschaft | Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis |
| PL2668947T3 (pl) | 2012-05-31 | 2017-06-30 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Indukcja arteriogenezy donorem NO, takim jak nitrogliceryna |
| EP2878310B1 (en) | 2013-11-29 | 2017-01-11 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG | Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate |
Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
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| US3711602A (en) * | 1970-10-30 | 1973-01-16 | Crown Zellerbach Corp | Compositions for topical application for enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
| DE3246081A1 (de) * | 1982-12-13 | 1984-06-14 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt | Nitroglycerin-spray |
| HU199678B (en) * | 1988-07-08 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing aerosols containing nitroglicerol |
-
1990
- 1990-06-13 DE DE4018919A patent/DE4018919C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-03 EP EP91109019A patent/EP0461505B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 AT AT91109019T patent/ATE118685T1/de active
- 1991-06-03 ES ES91109019T patent/ES2068428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 DE DE59104654T patent/DE59104654D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-03 DK DK91109019.9T patent/DK0461505T3/da active
- 1991-06-11 PT PT97920A patent/PT97920B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 IE IE199091A patent/IE65420B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 JP JP3139954A patent/JP2624396B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-27 GR GR950400703T patent/GR3015625T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，第６３巻第６号（１９７４），第９０７−９１１頁 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3015625T3 (en) | 1995-06-30 |
| JPH04243823A (ja) | 1992-08-31 |
| ES2068428T3 (es) | 1995-04-16 |
| DK0461505T3 (da) | 1995-07-17 |
| EP0461505B1 (de) | 1995-02-22 |
| IE65420B1 (en) | 1995-10-18 |
| PT97920A (pt) | 1992-03-31 |
| ATE118685T1 (de) | 1995-03-15 |
| PT97920B (pt) | 1998-11-30 |
| DE4018919C2 (de) | 1994-08-25 |
| DE4018919A1 (de) | 1991-12-19 |
| EP0461505A1 (de) | 1991-12-18 |
| DE59104654D1 (de) | 1995-03-30 |
| IE911990A1 (en) | 1991-12-18 |
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