HU211543A9 - Hajtógáz nélküli nitroglicerin aeroszol helyi alkalmazás céljára Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
Hajtógáz nélküli nitroglicerin aeroszol helyi alkalmazás céljára Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211543A9 HU211543A9 HU9500271P HU9500271P HU211543A9 HU 211543 A9 HU211543 A9 HU 211543A9 HU 9500271 P HU9500271 P HU 9500271P HU 9500271 P HU9500271 P HU 9500271P HU 211543 A9 HU211543 A9 HU 211543A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nitroglycerin
- component
- weight
- glycol
- poly
- Prior art date
Links
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 88
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 title claims description 88
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 title claims description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 47
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims description 41
- 239000003380 propellant Substances 0.000 title description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000010656 jasmine oil Substances 0.000 description 5
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003975 dentin desensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A nitroglicerin-tartalmú gyógyszerkészítmények mintegy 100 éve használatos antianginás szerek. A gyakorlatban a készítmények több típusa alakult ki.
A 970 027 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban nitroglicerin-tartalmú aeroszol-készítményeket ismertetnek. A szabadalmi leírás szerzői a hatás gyors (mintegy 30 másodpercen belül bekövetkező) fellépését az intravénás injekció beadásán kívül csak a tüdőbe történő inhaláltatással, azaz pulmonális abszorpció révén tartják elérhetőnek. A szublingvális alkalmazást a szabadalmi leírásban bizonytalannak, szabályozhatatlannak, ellenőrizhetetlennek és a hatást túlságosan lassan kifejtőnek tartják, ezért ezt kifejezetten elvetik. Emellett a szabadalmi leírásban elengedhetetlennek tartják hajtógáz alkalmazását (a szükséges nyomásértékeket is megadva) a nitroglicerinnek az alveolusokba való eljuttatásához. A készítmény továbbá deszenzibilizáló alkotórészként glikolokat, például propilénglikolt vagy dietilénglikolt is tartalmaz. Végül az ismert készítmények kis szénatomszámú alkoholokat is tartalmaznak, amelyek feladata a homogén elegy biztosítása. A deszenzibilizálószerként alkalmazott glikolok ugyanis nem elegyednek a cseppfolyósított hajtógázzal, és csak az 5-50 súly % mennyiségben adagolt kis szénatomszámú alkohol hatására jön létre homogén folyadékfázis.
A 3 246 081 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint a nitroglicerin-tartalmú spray hajtógáztartalmát 60-95 súly %-ra növelik, és ezzel fokozzák a nitroglicerin biológiai értékesíthetőségét. A közrebocsátási iratban szereplő táblázatok és diagramok szerint a hajtógáztartalomnak a fenti magas értékre való növelése egyértelműen emeli a plazmakoncentrációt és ezáltal gyorsabban elérhető a gyógyászatilag hatékony szérumszint.
A fentiekben tárgyalt, hajtógázt tartalmazó sprayk számos hátrányt mutatnak. A hajtógázként felhasznált kisszénatomszámú halogénezett alkánok környezetkárosító hatása közismert. Összefüggést látnak a felső légrétegek ózontartalmának veszélyes csökkenése és az óriási mennyiségű fluor-klór-szénhidrogének felhasználása között, és ezért egyre több országban korlátozzák a fluor-klór-szénhidrogének hajtógázként történő alkalmazását.
További hátrány, hogy a cseppfolyósított hajtógázok az elpárolgásuk során hűtő hatást fejtenek ki. A legerősebb hűtőhatása a diklór-difluor-metán nak (Freon 12) van, amely a leggyakrabban használt hajtógázkeverék egyik alkotórésze. A szokásosan használt hajtógázok közül ennek a legalacsonyabb a forráspontja.
A jelen alkalmazási területen a hajtógázoknak egy még további hátrányos tulajdonsága a szárító hatásuk. A nyálkahártya kiszáradása minden esetben hátrányos, különösen kedvezőtlen azonban nitroglicerin-tartalmú készítmények alkalmazása esetén, mivel anginás roham fellépésekor a száj egyébként is kiszárad.
A „Rote Liste” 1987. évi kiadásában olyan nitroglicerin-tartalmú készítményeket is leírnak, amelyek zsíros-olajos vivőanyagrendszert tartalmaznak. A közölt összetételek szerint erre a célra 8-12 szénatomos, előnyösen telített zsírsavak trigliceridjei (Miglyol(R)), továbbá alacsony viszkozitású paraffinolajok és természetes olajok alkalmasak. A szakirodalom (3 246 081 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) szerint azonban ezek a gyógyászati készítmények nem adják le elég gyorsan a hatóanyagot; a plazmaszint túlságosan alacsony és csak viszonylag hosszú idő (4-5 perc) elteltével éri el a csúcsértéket. További hátrány, hogy a készítményeknek tartósítószert is kell tartalmazniuk a trigliceridekben lévő zsírsavak bomlásának. oxidációjának és avasodásának megakadályozására, ez idegen anyag hozzáadását teszi szükségessé.
Továbbá a 3 109 783 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban a technika állásának ismertetése során olyan nitroglicerin-oldatokat is leírtak, amelyek 1 mg nitroglicerin/ml oldatkoncentráció esetén etanolt, valamint propilénglikolt is tartalmazhatnak. A 3 109 783 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás azonban csak az ott leírt nitroglicerin-oldat parenterális beadására szorítkozik.
A J. Pharm. Sci., 67 (10), 1394-1396 (1978) szakcikkben a nitroglicerin poli(etilénglikol) 400-zal és poli(vinilpirrolidon)-nal készített oldatokban fennálló stabilitását vizsgálják.
A Therapiewoche 34, 963-970 (1984) szakcikkben összehasonlító vizsgálatokat ismertetnek a vérplazmában mért nitroglicerin-koncentrációra vonatkozólag pumpával adagolt nitroglicerin-spray orális beadása esetén. A készítmény összetételét azonban nem adják meg, mindössze az a megjegyzés olvasható, hogy a nitroglicerin hidrofil oldószerben oldva van jelen.
A 310 910 sz. közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben, amely a jelen találmány bejelentési napja után lett publikálva, a nitroglicerinen kívül etanolt és vizet tartalmazó nitroglicerin-sprayt ismertetnek.
A találmány célja a technika állásával kapcsolatos hátrányok kiküszöbölésével helyileg alkalmazható nitroglicerin-aeroszol biztosítása, amely nitroglicerin-aeroszol hajtógázt nem tartalmaz és rövid idő alatt létrehozza a gyógyászatilag hatékony vérszintet.
A fenti célt meglepő módon elértük a találmánnyal.
A találmány tárgya hajtógázmentes nitroglicerinaeroszol helyi alkalmazásra, alifás alkohol- és szokásos gyógyszerkészítési segédanyag-tartalommal, azzal jellemezve, hogy
A) 0,1—4 súly % nitroglicerint („A” komponens),
B) 51-90 súly % egy vagy több, 2-4 szénatomos alifás alkoholt („B” komponens),
C) 10-49 súly %
a) egy vagy több, 200-4000 átlagos molekulasúlyú, az alkilénegységben 2-3 szénatomot tartalmazó poli(alkilén-glikol)-t („Ca” komponens) és/vagy
b) egy vagy több, 2-8 szénatomos, két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt („Cb” komponens) tartalmaz.
A találmány alapja az a meglepő felismerés, hogy a fenti komponenseket a megadott mennyiségekben tartalmazó nitroglicerin-aeroszolok a fizikai-kémiai és bi2
HU 211 543 A9 ológiai tulajdonságaik folytán helyi kezelésnél hajtógázok nélkül is igen gyorsan biztosítanak magas nitroglicerin-koncentrációt a vérben, és ezáltal kiválóan alkalmasak anginás rohamok esetén a fájdalom megszüntetésére.
A 3 109 783 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban foglaltakkal ellentétben a találmány szerinti nitroglicerin-aeroszol nem parenterális beadásra, hanem helyi alkalmazásra irányul. Amint azt fentebb már kifejtettük, a 970 027 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból kitűnik, hogy jóllehet az ott ismertetett nitroglicerin-tartalmú aeroszol-készítmények intravénás befecskendezés esetén azonnali hatást fejtettek ki, a szublingvális alkalmazás azonban bizonytalan, szabályozhatatlan és ellenőrizhetetlen, valamint túlságosan lassú és ennek következtében használhatatlan volt. Ez arra mutat, hogy hatalmas szakadék van a nitroglicerin-tartalmú készítmények parenterális alkalmazása és a helyi kezelés között, különösen a porlasztásos gyógymód esetén. Ezzel kapcsolatban általános tapasztalat, hogy parenterális alkalmazással lehet a leghamarabb elérni a megfelelő mértékű hatást kielégítő gyorsasággal, a porlasztásos gyógymódnál viszont a megfelelő mértékű és kielégítő gyorsaságú hatás különleges összetételű készítményeket igényel, ahol a parenterális alkalmazásra megfelelő készítmény porlasztásos kezelésre nem alkalmas.
Megjegyzendő, hogy korábban nem ismertettek olyan, helyi alkalmazásra szánt nitroglicerin-tartalmú aeroszol-összetételt, amely hajtógáztól mentes. Jóllehet a Therapiewoche, 34, 963-970 (1984) szakcikkben leírt kísérletek pumpa segítségével adagolt, hajtógáz nélküli nitroglicerin-spayvel történtek, ennek a készítménynek az összetétele nem derül ki a fenti szakcikkből. A fentiek alapján meglepőnek tekinthető egy olyan készítmény kifejlesztése, amely egyidejűleg gyors és jelentős mértékű hatást biztosít porlasztásos kezelésnél, és hajtógáz-tartalom nélkül is előállítható.
A 3 109 783 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás sem adhatott ösztönzést a találmány kidolgozásához. Sőt, kifejezetten eltéríti a szakembert attól, hogy eljusson a találmány szerinti megoldáshoz.
a) Először is megállapítható, hogy a 3 109 873 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban foglalt tulajdonképpeni találmány olyan készítményekre vonatkozik, amelyek - ellentétben a találmány szerinti aeroszolokkal - alkoholt nem tartalmaznak.
b) A fenti anterioritásban a technika állásaként ismertetett készítményekről, különösen az anterioritás 1. táblázatában megnevezett készítményekről a 3 109 783 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban azt állapítják meg, hogy ezek rendkívül hátrányosak. Ezzel kapcsolatban különleges jelentőségűek az alábbiak.
i) Arról van szó, hogy az 1. táblázatban feltüntetett ismert nitroglicerin-oldatok vagy 1 mg/1 alatti nitroglicerin-koncentrációjúak, vagy (adott esetben 1 mg/ml nitroglicerin-koncentrációra való hígítás után) toxikológiai szempontból nem kívánt nagyságú szerves oldószer-tartalommal és hipertóniás értékkel rendelkeznek.
Megállapítják tehát, hogy használható nitroglicerin-oldatokat csak akkor kaphatunk, ha a nitroglicerin-koncentráció 1 mg/liter értéknél kisebb. Ez azonban kevesebb mint 0,0001 súly % nitroglicerin, tehát messze alatta van a találmány szerinti aeroszolok nitroglicerinre vonatkozó alsó határértékének, amely 0,1 súly %.
Már 1 mg/ml = 0,1 súly % nitroglicerin-koncentráció esetén, tehát a találmány szerinti aeroszolok nitroglicerinre vonatkozó koncentrációtartományának alsó határértékénél hipertóniás értéket érünk el, és túlságosan nagy a szerves oldószertartalom a parenterális alkalmazáshoz. Ez mutatja, hogy a 3 109 783 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban részletezett ismert megoldások semmilyen kapcsolatban nem állnak a helyi alkalmazásra szánt nitroglicerin-aeroszolokkal, különösen ez utóbbiak porlasztással való terápiás felhasználása esetén.
ii) Arra is rá kell mutatnunk, hogy 10 mg/ml nitroglicerin-koncentrációjú oldatok hígításakor nitroglicerin válhat ki. Ez szintén arra utal, hogy az ismert nitroglicerin-oldatok, közöttük a 3 109 783 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint feltalált oldatok, jelentős mennyiségű vizet tartalmaztak, ami ugyancsak a jelen találmány tárgyától eltérő irányba terelte a szakembert.
Döntőek a találmány szerinti készítmény alkotórészeinek mennyiségi arányai is. Ezek a következők:
a) Az alifás alkohol („B” komponens) 51-90 súly% mennyisége biztosítja a nitroglicerin megfelelő felszívódását és a kielégítő oldódását.
b) 51 súly %-nál kevesebb alifás alkohol esetén túlságosan lassan alakulna ki a nitroglicerin-vérszint, a felszívódás túlságosan rossz lenne, nem jönne létre a kívánt mértékben helyi feldúsulás nitroglicerinből a vérben, és a spray nem a kívánt kisméretű részecskékből állna.
c) Ha viszont az alifás alkohol mennyisége 90 súly%-nál nagyobb lenne, a készítmény túlságosan izgatná a nyálkahártyákat, csípne. Az ilyen nagy alifás alkoholtartalom felesleges is lenne, mivel a kívánt felszívódás 51-90 súly % alifás alkohol jelenlétével biztosítható.
d) Ha a két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkohol („Cb” komponens) mennyisége meghaladná a 49 súly % értéket, a túlzott viszkozitása miatt a spray túlságosan nagy részecskékből állna, és nem lenne biztosítható a szükséges finom eloszlás. Ez a kívánatos magas vérszint gyors elérését is meggátolná.
e) Ha viszont a két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkohol mennyisége 10 súly % alatt lenne, akkor szükségképpen meg kellene növeli az alifás alkoholtartalmat („B” komponens). Ezáltal a készítmény túlzott mértékben izgatná a nyálkahártyákat.
Ami a poli(alkilén-glikol)-ok („Ca” komponens) szerepét illeti, a J. Pharm. Sci., 67 (10), 1394-1396 (1978) szakirodalmi hely eltanácsol tabletták esetén a poli(etilén-glikol) 400 alkalmazásától. Annál inkább meglepő, hogy a találmány szerinti nitroglicerin-aeroszolokban, amelyek folyékonyak, a megadott
HU 211 543 A9 mennyiségben jelenlevő poli(etilén-glikol) 400 nem okozza a nitroglicerin bomlását. A poli(elilén-glikol) („Ca” komponens) használata azzal az előnnyel jár, hogy csökkenti az alifás alkoholnak („B” komponens) a nyálkahártyára gyakorolt csípő, égető hatását. Ezt kiegészíti még az a biztonsági tényező, hogy mivel a poli(etilén-glikol) nem illékony - oldatban tartja a nitroglicerint. Még akkor is, ha az alifás alkohol elpárolog, továbbra is oldatban marad a veszélyes nitroglicerin.
A 310 910 sz. publikált európai szabadalmi bejelentésben foglalt megoldástól abban különbözik a találmány szerinti nitroglicerin-aeroszol, hogy a megadott poli(alkilén-glikol)-ok, („Ca” komponens) és/vagy két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó, 2-8 szénatomos alkoholok közül legalább egyet tartalmaz 10-49 súly % mennyiségben.
A találmány szerinti nitroglicerin-aeroszolokat előnyösen szublingválisan vagy transzlingválisan alkalmazzuk, ahol a felszívódás a szájnyálkahártyán keresztül történik, vagy külsőleg (transzdermálisan) alkalmazzuk, ahol a felszívódás a test bőrfelületén keresztül következik be. Különösen előnyös a szublingvális alkalmazás.
Előnyösen a találmány szerinti aeroszolok alifás alkoholként („B” komponens) etanolt, n-propanolt, izopropanolt és/vagy egyenes és/vagy elágazó szénláncú butilalkoholt tartalmaznak. Alifás alkoholként („B” komponens) előnyösen etanolt tartalmaznak.
Az is előnyös, ha a találmány szerinti aeroszolok poli-(alkilén-glikol)-ként („Ca” komponens) egy vagy több poli-(etilén-glikol)-t és/vagy (propilén-glikol)-t tartalmaznak. Különösen előnyösen egy vagy több, a kereskedelemben Carbowax(R> néven ismert poli(etilén-glikol)-t tartalmaznak, célszerűen Carbowax 300at, amelynek a molekulasúlya 300.
Előnyös továbbá, ha a találmány szerinti aeroszolok két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó, 2-8 szénatomos alkoholként („Cb” komponens) glicerint, propilénglikolt, etilénglikolt és/vagy butilénglikolt, például 1,4-butilénglikolt tartalmaznak.
A találmány szerinti aeroszol-készítmények a nitroglicerint („A” komponens) előnyösen 0,5-2,0 súly %, különösen előnyösen 0,8-1,0 súly % mennyiségben tartalmazzák.
A találmány szerinti aeroszolok az alifás alkoholt („B” komponens) előnyösen 55-85 súly % mennyiségben tartalmazzák.
Előnyös az is, ha a találmány szerinti aeroszolok a poli(alkilén-glikol)-t („Ca” komponens) és/vagy a két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt („Cb komponens) összesen 15-45 súly % mennyiségben tartalmazzák.
A találmány szerinti aeroszolok a glicerin („A” komponens) és az alifás alkohol („B” komponens) mellett a poli(alkilén-glikol)-t („Ca” komponens) vagy a két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt („Cb” komponens) tartalmazzák, vagy az utóbbi kettőt („Ca” és „Cb” komponens) együtt is tartalmazhatják.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti aeroszolok, amelyek
A) 0,5-2,0 súly %, célszerűen 0,8-1,0 súly % nitroglicerint („A” komponens),
B) 55-85 súly % etanolt („B” komponens) és
Cab) összesen 15-45 súly % poli(etilén-glikol)-t („Ca” komponens) és/vagy butilénglikolt („Cb” komponens) tartalmaznak.
A találmány szerinti aeroszol készítmények szokásos segédanyag(ok)ként („D” komponens) tartalmazhatnak ízjavító adaléko(ka)t, például édesítőszert, így szorbitot, szacharint és/vagy szacharin-nátriumot és/vagy aromaanyago(ka)t, például mentolt, levendulaolajat, jázminolajat, borsosmentaolajat, vanillint, ánizsolajat és/vagy citromolajat és/vagy antioxidáns(oka)t illetve fényvédő anyago(ka)t (ha az aeroszolos palack átlátszó) és/vagy filmképző polimer(eke)t.
A filmképző polimer arra szolgál, hogy transzdermális alkalmazás esetén a készítményt a bőrön rögzítse vagy legalábbis a lefolyását vagy lecseppenését megakadályozza. A szájüregben felhasználásra kerülő készítmények esetén a filmképző polimer szerepe az, hogy a viszkozitás kis mértékű növelésével csökkentse a permet finomságát és a szórási kúpszöget. A filmképző polimer például poli(vinil-pirrolidon), karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, metil-cellulóz, etil-cellulóz, alginsav, propilénglikol-észter, poli(vinil-alkohol) és/vagy karboxi-vinil-polimer.
A találmány szerinti aeroszol-készítmények a gyógyszerkészítésnél szokásos eljárásokkal és technológiákkal állíthatók elő. Előállításuk tehát úgy történhet, hogy önmagában ismert módon
A) 0,1-4 súly % nitroglicerint (,A” komponens),
B) 51-90 súly % egy vagy több 2-4 szénatomos alifás alkoholt („B” komponens) és
C) 10-49 súly %
a) egy vagy több, 200-4000 átlagos molekulatömegű, az alkilénegységben 2-3 szénatomot tartalmazó poli(alkilén-glikol)-t („Ca” komponens) és/vagy
b) egy vagy több, 2-8 szénatomos, két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt („Cb” komponens), valamint adott esetben
D) egy vagy több szokásos segédanyagot („D” komponens) tetszőleges sorrendben elegyítünk, és a kapott oldatot palackokba töltjük.
A találmány szerinti nitroglicerin-aeroszolok előállítására szolgáló eljárás egy célszerű foganatosítási módja szerint a nitroglicerint („A” komponens) az alifás alkoholban („B” komponens) oldjuk 20 °C-on vagy ennél valamivel alacsonyabb hőmérsékleten, és a kapott oldatot a poli(alkilén-glikol)-lal („Ca” komponens) és/vagy a két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó, 2-8 szénatomos alkohollal („Cb” komponens) elegyítjük, ahol a szokásos segédanyagokat adott esetben korábban vagy az elegyítést követően adjuk hozzá. Az oldatot szűrhetjük (zsákos szűrőn,
HU 211 543 A9 τ
szűrőpapíron, üvegszűrőn vagy szűrőgyertyán keresztül), majd aeroszol palackokba tölthetjük. A palackok fémből, üvegből, bevonattal ellátott üvegből vagy műanyagból állhatnak.
A találmány szerinti nitroglicerin-aeroszolok előállítására szolgáló eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint a nitroglicerint („A” komponens) a poli(alkilén-glikol)-ban („Ca” komponens) és/vagy a két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó, 2-8 szénatomos alkoholban („Cb” komponens) oldjuk, és a kapott oldatot az alifás alkohollal („B” komponens) elegyítjük, ahol a szokásos segédanyagokat adott esetben korábban vagy az elegyítést követően adjuk hozzá.
A találmány szerinti nitroglicerin-aeroszolok előállítására szolgáló eljárás egy még további előnyös foganatosítási módja szerint a nitroglicerint („A” komponens) az alifás alkohol („B” komponens) és a poli(alkiléng-likol) („Ca” komponens) és/vagy a két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó, 2-8 szénatomos alkohol („Cb” komponens) elegyében oldjuk, ahol a szokásos segédanyagokat adott esetben korábban vagy az oldást követően adjuk hozzá. A szűrés és a palackokba töltés a két utóbbi foganatositási mód esetén is a már leírt módon történhet.
A nitroglicerint megfelelő fajlagos felületű, gyógyászatilag nem kifogásolható anyagon, például tejcukron adszorbeáltatott formában is felhasználhatjuk. A folyékony alkotórészek lemossák a nitroglicerint a tejcukorról, és a tejcukor nem oldódó maradékát kiszűrjük.
A találmány szerinti aeroszolokat megfelelő adagoló berendezéssel ellátott palackokba tölthetjük. A célszerű egyszeri dózis 20-300 mg, előnyösen 40100 mg. Ez a dózis általában 0,1-12 mg, előnyösen 0,3-0,6 mg nitroglicerint tartalmaz.
A találmány szerinti aeroszol előnyei a következők:
a) Környezetbarát, mivel hajtógázt nem tartalmaz.
b) Az alkoholt magas koncentrációban tartalmazó alkoholos oldat, ellentétben az olaj- és zsfralapú vivőanyagokkal, közvetlenül elegyedik a nyállal, ezért gyorsabban felszívódik.
c) A magas alkoholtartalom helyi vérbőséget idéz elő, ami szintén elősegíti a gyorsabb felszívódást.
d) A találmány szerinti aeroszolok könnyen ízesíthetők, és a pontos adagolásuk egyszerűen megoldható.
A találmány szerinti aeroszol-készítmények kedvező tulajdonságait klinikai vizsgálatokkal igazoltuk. Ezek eredményei jól egyeznek a párhuzamosan végzett vérszintmérésekkel.
I. Vérszintmérés
A plazmakoncentráció mérését betegeken végeztük. Egy dózis befecskendezését követően 1,2,5,10 és 15 perc elteltével vettünk mintát. A vérplazma nitroglicerin-tartalmát nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) mértük, belső standardként izoszorbid-dinitrát szolgált. A kísérletekhez a következő készítményeket alkalmaztuk:
A) Az 1. példa szerint előállított oldat.
B) A 3 246 081 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 1. példája szerint előállított nitroglicerinspray (I. összehasonlító készítmény).
C) Kereskedelmi forgalomban lévő készítmény, amely 0,9 súly % nitroglicerint, 27 súly % semleges olajat,
12,4 súly % folyékony paraffint, 2,2 súly % étert, 0,5 súly % ízesítőszert és 57,0 súly % hajtógázt tartalmaz (II. összehasonlító készítmény).
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Táblázat
| Idő (perc) | Plazmaszint, ng/ml | ||
| A | B | C | |
| készítmény esetén | |||
| 1 | 3,4 | 0,39 | 0 |
| 2 | 3,9 | 0,66 | 0 |
| 5 | 4,4 | 1,88 | 0,4 |
| 10 | 3,2 | 1,99 | 0,37 |
Ezeket az eredményeket diagram formájában a mellékelt 1. ábrán tüntetjük fel. A vízszintes tengelyen az időt, a függőleges tengelyen a plazmakoncentrációt (ng/ml dimenzióban) ábrázoljuk.
A fenti táblázat eredményeiből kitűnik, hogy a találmány szerinti aeroszol-készítmény (A) már 20-30 másodperc elteltével biztosítja az anginagörcsöt elhárító hatáshoz szükséges terápiás koncentrációt, amely mintegy 1 ng/ml, ugyanakkor a B készítmény (I. összehasonlító készítmény) ezt a koncentrációt csak mintegy
2,5-3 perc elteltével hozza létre, míg a C készítménynyel (II. összehasonlító készítmény) ez a koncentráció egyáltalán nem érhető el. A találmány szerinti aeroszol készítménnyel (A) nem csupán gyorsabban érjük el a kívánt vérszintet, hanem emellett lényegesen magasabb vérszintérték áll be.
2. Klinikai eredmények
A klinikai vizsgálatok 8 magyar kórházban illetve intézetben történtek, és a kiértékelést részben kardiológiai (objektív) vizsgáló módszerekkel, részben a betegek (szubjektív) észleléseinek összesítésével végeztük el.
A vivőgázt nem tartalmazó, találmány szerinti nitroglicerin-spray (amely a leírás 1. példájának felelt meg) hatására az a/H arány, azaz a bal szívkamrai becsült végdiasztolés nyomás a kezdeti 17,83%-os értékről 30 másodpercen belül a normális értékre, sőt 10% alá csökkent.
A vizsgálat kezdetén kórosan magas a/D arány csökkenése már 30 másodperc elteltével szignifikáns volt.
A diasztolés amplitúdóindexben (DATI) már 30 másodperc múlva szignifikáns növekedést lehetett megfigyelni.
A bal kamrai ejekciós idő 1 perccel a találmány szerinti nitroglicerin-spray beadása után szignifikánsan csökkenni kezdett.
A speciális kamrafunkciós vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy már 1 perccel a találmány szerinti nitroglicerin-spray beadása után szignifikánsan csökkent a bal kamrai LDT illetve a töltőnyomás.
A kardiológiai vizsgálatok alapján összefoglalóan megállapítható, hogy a találmány szerinti nitroglicerinspray a bal szívkamrai töltőnyomást és a végdiasztolés nyomást igen gyorsan csökkentette, a legtöbb esetben 1 percen belül. A készítmény a hatását már 30 másodperc elteltével elkezdte kifejteni, és a hatás legalább 10 percen át fennmaradt.
173 fő angina pektoriszban szenvedő betegen végeztünk összehasonlító klinikai vizsgálatokat, amelyek során az 1. példa szerinti nitroglicerin-sprayt hasonlítottuk össze szublingválisan alkalmazandó nitroglicerin-tablettával. A találmány szerinti nitroglicerin-spray lényegesen gyorsabban hatott, a hatástartama nem különbözött lényegesen az összehasonlító tabletta hatástartamától. A mellékhatások gyakorisága megközelítőleg ugyanakkora volt mint a tabletták esetén. A kísérletek szerint a találmány szerinti nitroglicerin-spray hatása átlagosan 1 perc 24 másodperc elteltével jelentkezett (a vizsgált egyéneken a hatás leghamarabb 36 másodperc, legkésőbb 3 perc 2 másodperc után lépett fel). Ezzel szemben az összehasonlító tabletták esetén a hatás jelentkezéséig átlagosan 4 perc 2 másodperc telt el (a minimum 1 perc 32 másodperc, a maximum 7 perc 57 másodperc volt). A megkérdezett betegek túlnyomó többsége a találmány szerinti nitroglicerin-sprayt tartotta előnyösebbnek.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa
A következő összetételű oldatot állítottuk elő:
nitroglicerin 0,08 g etanol (98 súly %-os) 7,92 g propilénglikol 2,00 g összesen 10,00 g
A gyógyászati tisztaságú nitroglicerint feloldottuk az etanolban 20 'C-on, és az oldatot a propilénglikollal elegyítettük. A kész oldatot millipore típusú fém szűrőkészüléken 0,22 mikrométer pórusméretű szűrőlap alkalmazásával vákuumban szűrtük, majd aeroszolos palackokba töltöttük.
2. példa
A következő összetételű oldatot állítottuk elő:
nitroglicerin 0,08 g etanol 5,50 g polioxietilén 300 (Carbowax 300) 4,37 g poli(vinil-pirrolidon) 0,05 g összesen 10,00 g
A gyógyászati tisztaságú nitroglicerint a polioxietilén 300-ban (Carbowax 300) oldottuk 20 *C-on, és az oldatot az etanollal elegyítettük. A kész oldatot az 1. példában leírtak szerint szűrtük és aeroszolos palackokba töltöttük.
3. példa
A következő összetételű oldatot állítottuk elő:
nitroglicerin 0,20 g
1,4-butilénglikol 1,50 g aromaanyag, például levendulaolaj vagy jázminolaj 0,02 g hidroxi-propil-metil-cellulóz (molekulasúlya például 60 000) 0,02 g etanol 8,26 g összesen 10,00 g
A nitroglicerint feloldottuk az etanolban, és az oldatot a butilénglikollal elegyítettük. A kapott elegyben feloldottuk a hidroxi-propil-metil-cellulózt. Az oldatot az 1. példában leírt módon szűrtük. Az etanol egy kis részében feloldottuk az aromaanyagot, és ezt az oldatot egyesítettük a szűrlettel. A kész oldatot aeroszolos palackokba töltöttük.
4. példa
Az alábbi összetételű oldatot állítottuk elő:
nitroglicerin 0,10g etanol 6,50 g glicerin 0,50 g aromaanyag (például levendulaolaj vagy jázminolaj) 0,20 g polioxietilén 300 (Carbowax 300) 2,70 g összesen 10,00 g
A nitroglicerint az etanolban oldottuk, és az oldatot a polioxietilén 300-zal (Carbowax 300) elegyítettük. Az aromaanyagot feloldottuk az alkohol kis részletében, majd hozzáadtuk az előzetesen szűrt oldathoz. Az oldatot aeroszolos palackokba töltöttük.
5. példa
A következő összetételű oldatot állítottuk elő:
nitroglicerin 0,01 g etanol 8,95 g polietilénglikol) 400 0,60 g éti lénglikol 0,40 g aromaanyag (például levendulaolaj vagy jázminolaj) 0,04 g összesen 10,00 g
6. példa
A következő összetételű oldatot állítottuk elő az 1.
példában leírt módon:
nitroglicerin 0,40 g n-butanol 5,10 g poli(etilénglikol) 200 4,00 g szorbit 0,45 g aromaanyag (például levendulaolaj vagy jázminolaj) 0,05 g összesen 10,00 g
7. példa
A következő összetételű oldatot állítottuk elő az 1. példában leírt módon:
I
HU 211 543 A9 nitroglicerin 0,01 g etanol 9,00 g propilénglikol 0,99 g összesen 10,00 g
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Hajtógázmentes nitroglicerin-aeroszol helyi alkalmazásra, alifás alkohol- és szokásos gyógyszerkészítési segédanyag-tartalommal, azzal jellemezve, hogyA) 0,1-4 súly % nitroglicerint (,Λ” komponens),B) 51-90 súly % egy vagy több, 2-4 szénatomos alifás alkoholt („B” komponens),C) 10-49 súly %a) egy vagy több, 200-4000 átlagos molekulasúlyú, az alkilénegységben 2-3 szénatomot tartalmazó poli(alkilén-glikol)-t („Ca” komponens) és/vagyb) egy vagy több, 2-8 szénatomos, két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt („Cb” komponens) tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy alifás alkoholként (,3” komponens) etanolt alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy poli(alkilén-glikol)-ként („Ca” komponens) egy vagy több poli(etilén-glikol)-t és/vagy poli(propilén-glikol)-t alkalmazunk.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó, 2-8 szénatomos alkoholként („Cb” komponens) glicerint, propilénglikolt, etilénglikolt és/vagy butilénglikolt alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogyA) 0,8-1,0 súly % nitroglicerint („A” komponens),B) 55-85 súly % etanolt („B” komponens) ésCab) összesen 15-45 súly % poli(etilén-glikol)-t („Ca” komponens), propilénglikolt („Cb” komponens) és/vagy butilénglikolt („Cb” komponens) tartalmaz.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500271P HU211543A9 (hu) | 1988-07-08 | 1995-06-20 | Hajtógáz nélküli nitroglicerin aeroszol helyi alkalmazás céljára Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU883585A HU199678B (en) | 1988-07-08 | 1988-07-08 | Process for producing aerosols containing nitroglicerol |
| HU9500271P HU211543A9 (hu) | 1988-07-08 | 1995-06-20 | Hajtógáz nélküli nitroglicerin aeroszol helyi alkalmazás céljára Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211543A9 true HU211543A9 (hu) | 1995-12-28 |
Family
ID=26317659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500271P HU211543A9 (hu) | 1988-07-08 | 1995-06-20 | Hajtógáz nélküli nitroglicerin aeroszol helyi alkalmazás céljára Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211543A9 (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104984351A (zh) * | 2015-06-15 | 2015-10-21 | 马应龙药业集团股份有限公司 | 一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法 |
-
1995
- 1995-06-20 HU HU9500271P patent/HU211543A9/hu unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104984351A (zh) * | 2015-06-15 | 2015-10-21 | 马应龙药业集团股份有限公司 | 一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199678B (en) | Process for producing aerosols containing nitroglicerol | |
| CA2252050C (en) | Buccal, non-polar spray or capsule | |
| AU724728B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine | |
| EP0910339B1 (en) | Buccal polar spray | |
| CA2251564C (en) | Buccal, non-polar spray for nitroglycerin | |
| IE910772A1 (en) | "Nitroglycerin pump spray" | |
| JPH06510046A (ja) | 治療薬の舌下または頬投与のための組成物及び方法 | |
| JP2003516958A (ja) | 医薬用ゲルおよびエーロゾル製剤ならびに該製剤を皮膚および粘膜表面に投与する方法 | |
| BG63906B1 (bg) | Фармацевтичен аерозолен състав | |
| US5169849A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
| US6007834A (en) | Nasal melatonin composition | |
| HU206615B (en) | Process for producing hydrophyle, aqouos pumpspray composition containing nitroglycerol | |
| JP2624396B2 (ja) | ニトログリセリンエアゾールスプレー | |
| HU201242B (en) | Process for production of medical compositions containing niphedipin | |
| HU211543A9 (hu) | Hajtógáz nélküli nitroglicerin aeroszol helyi alkalmazás céljára Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. | |
| JP3533228B2 (ja) | 低刺激性ニトログリセリン組成物及びスプレー剤 | |
| EP0228223A2 (en) | Non-irritating suprofen solution | |
| JP2019528283A (ja) | 舌下使用または頬使用のためのアセナピンの医薬品溶液 | |
| HU191512B (en) | Process for production of dosed through the nose medical preparatives containing ergot-alcaloids | |
| AP1100A (en) | Pharaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate. | |
| AU4591602A (en) | Nasal melatonin composition |