BG63906B1 - Фармацевтичен аерозолен състав - Google Patents
Фармацевтичен аерозолен състав Download PDFInfo
- Publication number
- BG63906B1 BG63906B1 BG103221A BG10322199A BG63906B1 BG 63906 B1 BG63906 B1 BG 63906B1 BG 103221 A BG103221 A BG 103221A BG 10322199 A BG10322199 A BG 10322199A BG 63906 B1 BG63906 B1 BG 63906B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- composition
- aerosol
- volatile component
- inhaler
- low
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
Abstract
Фармацевтичният аерозолен състав съдържа активно вещество и пропелант, включващ хидрофлуоралкан и ко- разтворител. Съставът съдържа и нисколетлив компонент, който се добавя за увеличаване на средния масов аеродинамичен диаметър (ММAD) на аерозолнитечастици при задействане на инхалатора.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до аерозолни състави с фармацевтично приложение.
По-специално това изобретение се отнася до аерозолни състави, използващи се при дозиращи инхалатори под налягане. Изобретението се отнася също до използване на някои компоненти в аерозолни състави, до метод за тяхното получаване и до употребата им при прилагане на активно вещество чрез инхалация.
Предшестващо състояние на техниката
Инхибиторите са добре известни устройства за прилагане на фармацевтични продукти към дихателната система чрез инхалация. Активните вещества, прилагащи се обикновено чрез инхалация, са бронходилататори като β2 агонисти и антихолинергици, кортикостероиди, анти-левкотриени, антиалергици и други вещества, които могат да бъдат ефективно приложени чрез инхалация, като по този начин се повишава лечебният индекс и се намаляват страничните ефекти от активното вещество.
Предлагат се множество типове инхалатори понастоящем. Най-широко използваният тип е дозиращият инхалатор под налягане (ДИ), който използва пропелант за изхвърляне на частици, съдържащи фармацевтичния продукт, в дихателната система-под формата на аерозол. Съставите, които се използват при дозиращи инхалатори (аерозолни състави), обикновено съдържат активното вещество, едно или повече втечнени пропеланти и повърхностно активно вещество или разтворител.
От много години предпочитаните пропеланти, използвани в аерозолите с фармацевтично приложение бяха групи от хлорфлуорвъглеводороди, които обикновено се наричат фреони или CFC-съединения, като CC1F (фреон 11 илиСГС-П, CC12F2 (фреон 12илиСРС-12) и CC1F2-CCIF2 (фреон 114 или CFC-114|. Хлорфлуорвъглеводородите имат много подходящи свойства за използване при аерозоли, включително високо парно налягане, което образува облаци от капчици с подходящ размер на частиците от инхалатора.
Напоследък хлорфлуорвъглеводородни те пропеланти (CFC), като фреон 11 и ферон 12 се свързват с разрушаването на озоновия слой и тяхното производство е в процес на преустановяване.
През 1987 година в рамките на Програмата за опазване на околната следа на Обединените Нации беше приет Монреалският Протокол за веществата, разрушаващи озоновия слой, който призовава за прогресивно намаляване на използването на CFC, до тяхното елиминране.
Аерозолните фармацевтични продукти за лечение на астма и бронхопулмонарни заболявания са признати за важни и временно за тях се прави изключение. Въпреки това, употребата им в близко бъдеще ще бъде преустановена. Озоноразрушаващият потенциал на CFC е пропорционален на хлорното им съдържание.
Хидрофлуоралкалните [(HFA), известни като флуор-въглеводороди (HFC)] не съдържат хлор и се считат за по-малко разрушаващи озона, така че се предлагат като заместители на CFC.
HFA и по-специално 1,1,1,2-тетрафлуоретан (HFA 134а) и 1,1,1,2,3,3,3,-хептафлуорпропан (HFA 277) са признати за най-добрите представители на не-CFC пропеланти и в няколко патентни заявки са описани редица медицински аерозолни състави, използващи такива HFA. В много от тези приложения, в които HFA се използват като пропеланти, се предлага добавянето на едно или повече спомагателни вещества, включващи съединения, действащи като разтворители, повърхностно активни вещества, включително флуорирани и нефлуорирани повърхностно активни вещества, диспергиращи средства, включително алкилполиетоксилати, както и стабилизатори.
Ко-разтворители, които могат да бъдат използвани в тези състави са алкохоли, като етанол и полиоли, като пропиленгликол.
Медицински аеорозолни състави, включващи такива пропелантни системи, са описани например в ЕР 0372777. Патентът изисква използването на HFA 134а, като пропелант в комбинация с повърхностно активно вещество и със спомагателно вещество с по-висока полярност от пропеланта.
При суспензионни аерозолни състави често се добавя повърхностно активно вещество за подобряване на физичната стабилност на суспензията. Съгласно ЕР 0372777 присъстви ето на повърхностно активно вещество спомага за получаване на стабилни хомогенни суспензии и може да допринесе също за получаване на стабилни състави в разтвор.
Повърхностно активните вещества също могат да бъдат лубриканти на компонентите на клапата на инхалатора. Използването на пропиленгликол като разтворител, притежаващ по-висока полярност, отколкото пропеланта в състави за HFA-дозиращи инхалатори под налягане се споменава в няколко други патентни заявки, като например в следните:
ЕР 504112 се отнася до фармацевтичен аерозолен състав без CFC, съдържащ пропелият (Въглерод, HFA или смес), една или повече фармацевтично активни съставки, нейонни повърхностно активни вещества и евентуално други конвенционални фармацевтични помощни вещества, подходящи за аерозолни състави, като разтворители, притежаващи по-висока полярност от пропеланта, други нейонни повърхностно активни вещества като лубрикатни за клапата, растителни масла, фосфолипиди и маскиращи вкуса агенти.
В DE 4123663 се описва медицински аерозолен състав, съдържащ диспресия или суспензия като активно средство в комбинация със съединение с повърхностно активни или липофилни свойства, хептафлуорпропан като пропелант и алкохол като етанол и/или пропиленглкал.
В US 5,534,242 се описва аерозолноприложим фармацевтичен състав, съдържащ лидокаин-база и съдосвиващо средство, разтворени в HFA-пропелант и евентуално органичен разтворител:
В други заявки се предлага добавка на диспергиращи средства към съставите. US 5,502,076 се отнася до състави, използвани при инхалационни аерозоли, съдържащи HFA, левкотриенови антагонисти и диспергиращо средство, съдържащо ЗС-свързани триестери, витамин Е-ацетат, глицерин, t-BuOH или преестерифицирано масло/полиетиленгликол.
В ЕЗ 384371 се описва пропелант за аерозол, съдържащ втечнен под налягане HFA 227 в смес с втечнен под налягане пропан и/ или н-бутон и/ими изобутан и/или диметиол етер и/или 1,1-дифлуоретан. Документът описва също състави-пени (пени за бръснене и къпане) , съдържащи като добавки глицерол.
Ефективността на аерозолното устрой ство, например на дозиращ инхалатор, зависи от дозата, насочена в определено място в дробовете. Насочването се влияе от няколко фактора, един от най-важните от които е аеродинамичната големина на частиците. Твърдите частици и/или капчици в аерозолния състав могат да бъдат характеризирани чрез техния среден масов аеродинамичен диаметър (ММАдиаметърът), около който масовите аеродинамични диаметри са разпределени равномерно).
Отлагането на частици в белите дробове зависи главно от три физически механизма:
(1) удар, който е функция на инерицята на частицата; (2) утаяване, дължащо се на гравитацията; (3) дифузия, която е резултат на Брауновото движение на фини, субмикрометрови (< 1 gm) частици. Масата на частиците определя кой от трите главни механизма да доминра.
Ефективният аеродинамичен диаметър е функция от размера, формата и плътността на частиците и влияе върху големината на силите, които действат върху тях. Така например, докато ефектите на инерция и гравитация нарастват с увеличаване на размера и плътността на частиците, отместванията, дължащи се на дифузия намаляват. На практика дифузията играе малка роля при отлагането от фармацевтични аерозоли. Ударът и утаяването могат да бъдат оценени чрез измерване на средния масов диаметър (MMAD), който определя отместването през потока под влиянието съответно на инерцията и гравитацията.
Аерозолни частици с еквивалентни MMAD и GSD (геометрично стандартно отклонение) притежават аналогично отлагане в белите дробове, независимо от техния състав. GSD е мярка за изменчивостта на аеродинамичните диаметри на частиците.
За инхалационно лечение се предпочитат аерозоли, при които частиците за инхалация са с размери от около 0.8 до 5 gm. Частици, които са по-големи от 5 gm в диаметър, се отлагат първи чрез инерционен удар в ортофаринкса, частици с диаметър от 0.5 до 5 gm, влияещи се главно от гравитацията, са идеални за отлагане във въздухопроводите, а частици с диаметър 0.5 до 3 gm са подходящи за аерозолно пренасяне до белодробната периферия. Частици, по-малки от 0.5 gm, могат да бъдат издишвани.
За частици за вдишване се считат тези с аеродинамични диаметри под 5 gm. Такива час тици и особено тези с диаметър около 3 цш се отлагат ефективно в долните дихателни пътища чрез утаяване.
Напоследък при пациенти с леки и тежки дихателни затруднения, предпочитаният размер на частиците при аерозоли на р2-агонисти или антихолинергици трябва да бъде приблизително 3 pm (Zaanen P.et al., Int.J.Parm. 1994, 107:211-7, Int.J.Pharm. 1995,114:111-5; Thorax 1996,51:977-980).
Освен за лечебни цели размерът на аерозолните частици е важен по отношение на страничните ефекти на лекарствата. Добре известно е например, че отлагането на аерозолни състави от стероиди до орофаринкса може да доведе до странични ефекти, като кандидоза на устата и гърлото.
От друга страна системното силно излагане на аерозолни частици, водещо до дълбоко белодробно проникване, може да засили нежеланите системни ефекти на лекарствата. Например системното въздействие на стероиди може да доведе до странични ефекти върху костния метаболизъм и растежа.
Известно е, че характеристиките на размера на частиците на съвременни HFA аерозолни състави често са много различни от тези на продуктите, които те трябва да заменят.
В ЕР 0553298 се описва аерозолен състав, който съдържа: терапевтично ефективно количество беклометазон 17,21-дипропионат (BDP); пропелант, съдържащ флуоровъглеводород, избран от група, състояща се от HFA 134а, HFA 227 и тяхна смес; етанол в количство, достатъчно да солубилизра беклометазон 17, 21-дипропионата в пропеланта. Съставът допълнително се характеризира с това, че практически всичкият беклометазон 17, 21-дипропионат е разтворен в него, както и че съдържа не повече от 0.0005% тегл. от кое да е повърхностно активно вещество.
В литературата се съобщава, че тези нови състави от беклометазон дипропионат (BDP) като разтвор в HFA 134а дават разпределение на големината на частиците с MMAD от 1,1 pm. Това означава, че се увеличава периферното белодробно отлагане на много малки частици и субмикронни частици, които могат да се абсорбират директно от алвеолите в кръвта. Скоростта и степента на системната абсорбция се увеличава значително и в резултат на това могат да нарастнат нежелателните ефекти, напри мер някои странични прояви. Сравнително голяма част от дозата се издишва. Всичко това има голямо влияние върху клиничната ефективност и върху токсичните ефекти. Те възникват, тъй като принципите на приготвяне на съставите с HFA могат да изменят физическата форма на вдишвания облак.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтичен аерозолен състав за инхалатор, съдържащ активно вещество, пропелант, съдържащ флуорвъглерод (HFA) и ко-разтворител, като освен това съдържа нисколетлив компонент за увеличаване на средния масов аеродинамичен диаметър (MMAD) на аерозолните частици при задействане на инхалатора.
Природата и концентрацията на нисколетливия компонент може да се избере така, че да влияе например върху размера и/или плътността на частиците, и двете, имащи влияние върху MMAD.
Обект на изобретението е създаването на аерозолен състав, при който се избягват или силно се намаляват гореописаните проблеми като по-специално се отнася до аерозолен състав, съдържащ HFA като пропелант и съставът има характеристика на размерите, сравнима с тези на състави, които замества. Това би помогнало за създаване на дозиращи инхалатори, използващи HFA като пропелант, които да са фармацевтично и клинично равностойни на дозиращи инхалатори, използващи CFC.
Този подход е приложим и за суспензионни състави и за смесени състави, където само един от компонентите е под формата на разтвор, въпреки че най-често се прилага при състави, при които активното вещество е в разтвор.
По такъв начин изобретението позволява приготвянето на състави, използващи HFA с характеристики на размерите на частиците, подобни на тези на CFC-съставите, които заместват. Това позволява усъвършенстване на продукти, които са фармацевтично и клинично еквивалентни на CFC-съставите.
Примери за нисколетливи компоненти, които могат да бъдат включени в аерозолната форма за повишаване на MMAD на аерозолните частици са компонентни с висока плът ност, като например глицерол и пропиленгликол, като и компоненти с ниска плътност като олеинова киселина и някои растителни масла.
Глицеролът и пропиленгликолът са били изследвани преди като добавки към водни системи във връзка с получаването на течностни мъгли чрез реактивни или ултразвукови мъглообразуватели. В тези системи е използвано много високо съдържание на пропиленгликол или глицерол (10-50 обем.%). Получени са несигурни резултати.
Davis S.S. в IntJ. Pharm 1(2), 71-83,1987 е изследвал аерозолизационни характеристики на два обичайни мъглообразуватели на основата на пропиленгликол-вода. Получаването на капчици от аерозолен разтвор минава през максимум пир 30 об.% пропиленгликол; повишеният добив е съпътстван и от увеличена големина на частиците.
Davis S.S. в IntJ.Pharm. 1 (2) 1, 85-93,1978 е изследвал получаването на аерозолни капчици от обикновен мъглообразувател с използване на система от вода-пропиленгликол-етанол.
Най-общо увеличеното алкохолно съдържание е довело до увеличен общ добив от мъглообразувателя. Голяма част от този добив обаче е бил под формата на пари на разтворителя, докато увеличението на терапевтично полезния аерозол е било умерено.
Miller W.C.Mason J.W. в J.Aerosol Med.4(4), 293-4, 1991 е използвал радиоаерозолни техники, за да провери дали добиването на пропиленгликол би подобрило аерозолната продукция на реактивен мългообразувател при спонтанно дишащи нормални човешки индивиди. Те не са установили съществени разлики както в отлагането, така и в проникването, между контролата със солен разтвор и 20% разтвор на пропиленгликол.
McCallion et al. Pharm. Res. 12(11), 1682-7, 1995 са опитали да оценят при три типа мъглообразуватели и две ултразвукови устройства влиянието върху размера на аерозолите и характеристиките на добива на течни системи, съдържащи вода, етанол, 10-50 об.% разтвори на глицерол, 10-50 об.% разтвори на пропиленгликол и силиконови течности 200/0.65 cs-200/100 cs. Изследвани са параметрите вискозитет и повърхностно напрежение.
Олеинова киселина е била използвана в аерозолни състави за подобряване на физическата стабилност на лекарствени суспензии като диспергиращо средство за предпазване на частиците от агломерация.
Неочаквано е установено, че в тези състави съгласно настоящата заявка олеиновата киселина може да бъде използвана или като солубилизатор, и/или стабилизатор на активната съставка, или като нисколетлив компонент.
Когато се използва като солубилизатор/ стабилизатор, количеството на олеиновата киселина може да варира в зависимост от концентрацията и характеристиките на активното вещество. Когато се използва като нисколетлив компонент, за предпочитане е процентната концентрация на олеиновата киселина да бъде по-малко от 0.5 тегл.%.
Най-общо нисколетлив компонент може да бъде всяко вещество, безопасно и съвместимо с пропеланта съгласно изобретението, което е способно да въздейства или на размера или на плътността на частиците, като по този начин влияе на MMAD.
Както е отразено в описаните в таблиците резултати, влиянието на нисколетливия компонент върху MMAD на частиците съответства на неговата плътност. Колкото е поголяма плътността на нисколетливата съставка, толкова по-голямо е повишението на MMAD на аерозолните частици при задействане на инхалатора.
Заявките, отнасящи се до аерозолни състави с нови системи пропеланти в известната досега литература се стремят да преодолеят проблеми със стабилността на съставите. Настоящата заявка търси решение както на проблема със стабилността на съставите, така и на терапевтичните проблеми, вързани с нови медицински аерозоли ,тьй като присъствието в съставите на нисколетлив компонент влияе върху най-важния фактор, въздействащ на аерозолния пренос до белите дробове: аеродинамичната маса иа частиците.
Изненадващо беше установено, че чрез добавяне на нисколетлив компонент към състава може да се увеличи MMAD на аерозолните частици при задействане на инхалатора и по този начин съставите да се изготвят така, че аеродинамичните характеристики на размера на частиците да бъдат аналогични на тези при CFC-пропелантни състави.
За предпочитане е нисколетливият компонент да има парен натиск при 25°С не повече от 0,1 kPa, още по-добре не повече от 0,05 kPa.
Установи се, че добавянето на компонент с такъв нисък парен натиск може да се постигне контрол върху MMAD.
Добавката на компонент с нисък парен натиск вероятно понижава атомизационните характеристики на HFA-пропеланта, създаващ по-големи частици при задействане на инхалатора и след изпаряване на пропеланта.
Ниският парен натиск на нисколетливия компонент трябва да се различава от този на разтворителя, който е добре да има парен натиск при 25°С, не по-малко от 3 kPa, за предпочитане не по-малко от 5 kPa.
Препоръчителен е разтворителят да има по-висока полярност, отколкото пропеланта и ко-разтворителят да повишава разтворимостта на активното вещество в препеланта.
За предпочитане е разтворителят да е алкохол. Още по-добре етанол.
Разтворителят може да съдържа едно или повече вещества.
Ниско летливият компонент може да бъде едно вещество или смес от две и повече вещества.
Установи се, че гликолите са особено подходящи за ниско летливи компоненти, поспециално пропиленгликол, полиетиленгликол и глицерол. Други особено подходящи вещества са алкохоли и гликоли, например алканоли като деканол (додецилов алкохол), захарни алкохоли като сорбитол, манитол, лактитол и малтитол, гликофурал (тетрахидрофурфурил-алкохол) и дипропиленгликол.
Предвижда се също, че различни други вещества могат да бъдат подходящи за ниско летливи компоненти, включително растителни масла, органични киселини като например наситени карбонови киселини, като лауринова киселина, миристинова киселина и стеаринова киселина; ненаситени карбонови киселини като сорбинова киселина и специално олеинова киселина; захарин, аскорбинова киселина, цикламоча киселина, аминокиселина или аспартам.
Ниско летливите компоненти могат да бъдат естери, например аскорбил палмитат и токоферол, алкани като например додекан и октадекан; терпени като например ментол, евкалиптол, лимонен; захари като например лактоза, глюкоза, захароза; полизахариди като например етилцелулоза, декстран; антиоксиданти като например бутил-хидрокси-толуен, бутил-хидроксианизол, полимерни вещества напри мер поливинилалкохол, поливинилацетат, поливинил пиролидон; амин като например етаноламин, диетаноламин, триетаноламин; стероиди като например холестерол и холестеролови естери.
Количеството на ниско летливия компонент в състава зависи до известна степен от неговата плътност и от количеството на активното вещество и разтворителя в състава. За предпочитане съставът съдържа не повече от 20 тегл.% от нисколетливия компонент. Най-добре съставът да включва не повече от 10 тегл.% от нисколетливия компонент.
При задействане на инхалатора, пропелантьт и етанолът се изпаряват, но поради ниския парен натиск на ниско летливия компонент, последният не се изпарява.
Предпочитаният състав следва да съдържа поне 0.2 тегл.%, още по-добре 1 тегл.% от ниско летливото вещество. Съставът може да съдържа между 1 и 2 тегл.%.
Съставът още по-добре да е такъв, че при задействане на аерозолния инхалатор MMAD на аерозолните частици да не е по-малък от 2 цш. За някои активни вещества предпочитаният MMAD е не по-малко от 2,5 цт, а за някои състави предпочитаният MMAD трябва да е по-голям от 3 цт или дори по-голям от 4 цт. Както е отразено в следващите примери за един инхалационен състав, включващ CFC-npoпелант, MMAD на аерозолните частици е приблизително 2,8 цш (таблица 4 по-долу).
Предпочитани HFA пропеланта са HFA 134а и HFA 227. Пропелантьт може да е смес от повече от един компонент.
Съставът може да е под формата на разтвор.
В някои случаи малко количество вода може да бъде добавено за подобряване на разтвора на активното вещество и/или ниско летливия компонент в ко-разтворителя.
Активното вещество може да бъде едно или повече биологично активно вещество, което е приложимо чрез инхалация. Активните вещества, приложими по този начин обикновено са Р2-агонисти, например салбутамол и негови соли, стероиди като например беклометазон, дипропионат или анти-холергици като например ипратропиев бромид.
Изобретението се отнася и до използване на ниско летливо вещество в аерозолен състав, който включва активно вещество, пропе6
I лант, съдържащ хидрофлуоралкан (HFA) и разтворител за повишаване на средния масов аеродинамичен диаметър (MMAD) на аерозолните частици при задействане на инхалатора.
Както е посочено по-горе, при задействане на инхалатора MMAD на аерозолните частици не трябва да е по-малък от 2 gm, а за много състави предпочитаният MMAD трябва да не е по-малък от 2,5 gm.
Както е описано по-горе нисколетливото вещество за предпочитане да има парен натиск при 25“С не повече от 0,1 кРа.
Изобретението също се отнася до инхалатор, съдържащ състав съгласно изобретението.
То се отнася също до метод за пълнене на аерозолния инхалатор със състав, като методът включва пълненето на следните компоненти в инхалатора:
а) едно или повече активни вещества,
б) една или повече ниско летливи съставки,
в) един или повече разтворителя и последвано от добавка на пропелант, съдържащ хидрофлуоралкан (HFA).
Изобретението допълнително се отнася до аерозолни частици, емитирани от аерозолен инхалатор, съдържащ състав на активен компонент, пропелант, съдържащ хидрофлуоралкан (HFA), ко-разтворител и нисколетливо вещество, където средният масов аеродинамичен диаметър (MMAD) на аерозолните частици е не по-малък от 2 gm.
За някои състави се предпочита MMAD на частиците да не е по-малък от 2,5 gm, както е посочено по-долу.
Частиците обикновено са под формата на капчици.
Примерни изпълнения на изобретението
Съставите съгласно изобретението са описани под формата на примери.
Описаните по-долу аерозолни състави съгласно изобретението са получени по следния метод. Необходимите за състава компоненти се прибавят в съд в следния ред: лекарство, нелетлива добавка, абсолютен етанол. След поставяне на клапа към съда, през нея се добавя пропелант. Отбелязва се увеличението на теглото на съда след добавката на всеки компонент с оглед да се пресметне тегловното процентно съдържание на компонентите в състава.
Разпределението на аеродинамичния раз63906 мер на частиците при всеки състав се характеризира чрез многоетапен каскаден импактор, съгласно процедура, описана в Европейската фармакопея, II издание 19951 част V.5.9.1, стра5 ници 15-17. В конкретния случай е използван каскадния импактор на Andersen (ACI). Представените резултати са получени от десет кумулативни приложения на състава. Отлагането на лекарството върху всяка ACI плака се 10 определя през течна хроматография под високо налягане. Средният масов аеродинамичен диаметър (MMAD) и стандартното геометрично отклонение (GSD) се изчисляват от графична зависимост от кумулативен процент ле15 карство, събрано от всяка ACI плака (нормална скала) срещу горния диаметър на всяка АС1 плака (log 10 скала). Дозата фини частици на всеки състав се определя от масата на лекарството, събрано от етап 2 до филтъра 20 (<5,8 gm), разделено на броя на приложенията за експеримент.
Таблици 1 и 2 показват сравнителни примери, посочващи характеристиките на аерозолни състави, съдържащи HFA 134а, различни 25 количества от беклометазон дипропионат (BDP) (активно вещество) и различни концентрации на етанол. Съставите не съдържат ниско летлив компонент. Установява се, че MMAD не се влияе съществено от съотношението между ко-разтворителя и пропеланта.
Повишаване на концентрацията на активната съставка води до малки изменения на MMAD, които в този случай корелират със съдържанието на BDP.
За еднакви концентрации на BDP, количеството на етанола и добавката на вода до 0,5% не влияе съществено на MMAD.
В таблица 3 са сравнени характеристиките на стандартни CFC-състави на ипратропиев бромид (IPBr) със състави, съдържащи HFA 134а, етанол, ипратропиев бромид и глицерол в количество от 0 до 1 %.
Става ясно, че MMAD на съставите с HFA като пропелант е значително по-малък от този на стандартните CFC-състави.
MMAD на HFA/ етанол-1РВг-съставите е 1,2 ± 1,9 или 1,3 ± 0,1 gm, в зависимост от съдържанието на етанол (съответно 1,2 ±0,1 об.% и 25 об.%), в сравнение с MMAD от 1,2 ± 1,9 gm при CFC-IPBr-съставите.
Ниско летливата добавка като глицерол увеличава с MMAD на частиците при HFA състави в разтвор; увеличението съответства на концентрацията на глицерола.
В потвърждение на резултатите от таблици 1 и 2, MMAD не се влияе съществено от отношението на разтворителя към пропеланта.
При други изследвания са определени ефектите на повишаване на концентрацията на пропиленгликол, глицерол и полиетиленгликол (PEG) при състави, съдържащи HFA 134а, етанол и беклометазон дипропионат (BDP).
Процентите (%), посочени за компонентите на състава, са тегловни проценти, освен ако е указано обратното.
Резултатите са представени в таблици 4, 5, 6, 7 и 8.
Резултатите показват пряката връзка между процента ниско летлив компонент и MMAD на частиците. Установява се, че има слабо влияние задвижващото отверстие върху MMAD, но съответствието между концентрацията на ниско летливия компонент и MMAD на частиците се запазва. Тези констатации показват, че добавянето на определено количество от ниско летлив компонент към HFA - състави може да увеличи MMAD на частиците до стойности, сравними с MMAD на досега познати CFC-състави, които HFA-съставите се стремят да заменят.
Предимство е, че GSD не се променя съществено от добавката на нисколетливия компонент. По-специално при глицерол като нисколетлив компонент, таблица 6 и 7 показват, че GSD не се променя съществено от добавката на глицерол. Глицеролът е особено предпочитано вещество за летлив компонент.
Увеличението на MMAD на частиците чрез добавка на определено количество глицерол към HFA - състави в разтвор е наблюдавано също при флунизолид (Таблица 9), в присъствие на умерена концентрация от вкусов коригенс като метнол.
Аналогични резултати са получени със слабутамол, както може да се види от таблица 10. Съм състава е добавено малко количество олеинова киселина (0,3%) за подобряване на физическата стабилност на разтвора. При такава концентрация олеиновата киселина не изменя съществено MMAD на частиците на активното вещество.
В таблица 11 са сравнени състави с HFA 134а, етанол 15,4 ± 0,2 рш и BDP в комбинация със салбутамол или без присъствие на 1,2% глицерол и със съдържание на олеинова киселина от 0 до 1,3%.
Резултатите показват, че:
а) MMAD на двете активни вещества в комбинация в разтвор без нисколетливи компоненти са практически същите, както на отделните съединения;
б) олеинова киселина в концентрация от 1,3% действа като нисколетливо съединение с ниска плътност и води до значително увеличаване на MMAD;
в) влиянието на ниско летливия компонент върху MMAD съответства на неговата плътност; олеинова киселина в концентрация 1,3% предизвиква увеличаване на MMAD в определено по-малка степен от 1,2%-ова концентрация на глицерол, който има по-висока плътност.
г) присъствието в състава на две активни вещества, на високо летлив компонент и на стабилизатор не предизвикват никакви взаимодействия между компонентите.
Олеиновата киселина е друго предпочитано вещество за ниско летлив компонент с ниска плътност.
Накрая таблица 12 показва, че добавката на ниско летливо вещество позволява модифицирането на MMAD на активното вещество в състав със система HFA 227/етанол в разтвор.
Ето защо съставите съгласно изобретението позволяват подобряване на характеристиките за пренос на лекарството до белите дробове чрез модифициране на аеродинамичния размер на частиците и на разпределението им по размер, така че схемата на отлагането дава равностоен клиничен ефект.
Claims (15)
- Патентни претенции1. Фармацевтичен аерозолен състав под формата на разтвор, характеризиращ се с това, че включва активно вещество, пропелант, съдържащ хидрофлуоралкан, ко-разтворител и допълнително ниско летлив компонент, избран от гликол или глицерол или тяхна смес в количество от 0,2 до 10% от състава или олеинова киселина в количество поне 0.5% от състава до повишаване на средния масов аеродинамичен диаметър на аерозолните частици при задействане на инхалатора, както е определен, съгласно процедура, отразена в описанието на страница 14, редове 16-29.
- 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ко-разтворителят има парен натиск при 25°С не по-малко от 3 кРа.
- 3. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че ко-разтворителят има парен натиск при 25’С не по-малко от 5 кРа.
- 4. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че ко-разтворителят е алкохол.
- 5. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че нисколетливият компонент е в количество от 1 до 10% от състава.
- 6 Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че ниско летливият компонент е в количество от 1 до 2% от състава.
- 7. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че пропелантът включва един или повече хидрофл у орал кани, избрани от групата, съдържаща хидрофлуоралкан 134а и хидрофлуоралкан 227.
- 8. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че при задействане на инхалатора, средният масов аеродинамичен диаметър на аерозолните частици не е по-малък от 2 μιη.
- 9. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че активното вещество е беклометазон дипропионат.
- 10. Използване на ниско летлив компонент в състав под формата на разтвор за аерозолен инхалатор, съдържащ активно вещество, пропелант, съдържащ хидрофлуоралкан и коразтворител, за повишаване на средния масов аеродинамичен диаметър на аерозолните частици при задействане на инхалатора съгласно проце5 дура, отразена в описанието на страница 14, редове 16-29, където ниско летливият компонент има парен натиск при 25°С, не повече от 0,1 кРа.
- 11. Използване на ниско летлив компонент съгласно претенция 10 до получаване на10 среден масов аеродинамичен диаметър на аерозолните частици, не по-малък от 2 pm.
- 12. Използване на ниско летлив компонент съгласно претенции 10 и 11, характеризираща се с това, че съставът е съгласно всяка една от претенции от 1 до 9.
- 13. Аерозолен инхалатор, съдържащ състав, характеризиращ се с това, че съставът е съгласно всяка една от претенции 1 до 9.
- 14. Метод за пълнене на аерозолен инхалатор със състав под формата на разтвор, характеризиращ се с това ,че включва пълнене на следните компоненти:а) едно или повече активни вещества;б) един или повече ниско летлив компонент, избран от гликол или глицерол или тяхна смес в количество от 0,2 до 10% от състава или олеинова киселина в количество поне 0,5% от състава;в) един или повече ко-разтворители и последващо от добавяне на пропелант, съдържащ хидрофлуоралкан.
- 15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че съставът е съгласно претенции от 1 до 9.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9712434A GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Pharmaceutical aerosol compositions |
PCT/EP1998/003533 WO1998056349A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Pharmaceutical aerosol composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG103221A BG103221A (bg) | 1999-09-30 |
BG63906B1 true BG63906B1 (bg) | 2003-06-30 |
Family
ID=10814179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103221A BG63906B1 (bg) | 1997-06-13 | 1999-03-01 | Фармацевтичен аерозолен състав |
Country Status (45)
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
IT1303788B1 (it) | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
US6479035B1 (en) | 1999-09-11 | 2002-11-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate |
EP1231894B1 (en) * | 1999-11-23 | 2005-01-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations of salmeterol |
DE60019167T2 (de) * | 1999-12-24 | 2006-05-11 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason |
IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
CZ303833B6 (cs) * | 2000-05-22 | 2013-05-22 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosolový prostredek |
AU2002238748A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-24 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
TR200401980T4 (tr) | 2001-07-02 | 2004-09-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol olarak uygulama için en uygun hale getirilmiş tobramisin formülasyonu |
EP1340503A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Solution aerosol formulation containing esters of 3, 17-dihydroxy oestratriene derivates for pulmonary delivery |
EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
ES2779273T3 (es) | 2002-03-01 | 2020-08-14 | Chiesi Farm Spa | Formulación superfina de formoterol |
DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
DE60216242T2 (de) * | 2002-06-06 | 2007-05-24 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Lösung von Wirkstoffen in HFA-Treibgasen mittels Emulsionen |
WO2004071488A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Perfluorocarbon and hydrofluorocarbon formulations and methods of making and using same |
AU2004224367B2 (en) * | 2003-03-20 | 2009-10-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for a metered dose inhaler using hydro-fluoro-alkanes as propellants |
EP1915985A1 (en) | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
EA013428B1 (ru) | 2004-07-02 | 2010-04-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | РАСПЫЛЯЕМЫЕ В ВИДЕ АЭРОЗОЛЯ СУСПЕНЗИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ С TG 227ea ИЛИ TG 134a В КАЧЕСТВЕ ПРОПЕЛЛЕНТА |
DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
GB0621707D0 (en) | 2006-10-31 | 2006-12-13 | Univ London Pharmacy | Formulations for delivery via pressurised metered dose inhalers |
GB0712454D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Generics Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
EP2217278A1 (en) * | 2007-11-07 | 2010-08-18 | AstraZeneca AB | Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates |
CN105854136A (zh) * | 2010-09-06 | 2016-08-17 | 奇斯药制品公司 | 计量剂量吸入器和使用该计量剂量吸入器的方法 |
JP5409594B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2014-02-05 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
EP2819669B1 (de) | 2012-02-28 | 2021-04-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
RU2504402C1 (ru) * | 2012-11-20 | 2014-01-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких |
GB201402513D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Cardiff Scintigraphics Ltd | Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture |
WO2016018892A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | 3M Innovative Properties Company | Method of preparing a pharmaceutical composition |
WO2017167737A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol inhalation device |
EA201990501A1 (ru) * | 2016-09-19 | 2019-09-30 | Мехикем Флуор С.А. Де С.В. | Фармацевтическая композиция |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1987005211A1 (en) † | 1986-03-10 | 1987-09-11 | Kurt Burghart | Pharmaceutical preparation and process for producing the same |
EP0259383B1 (de) † | 1986-03-10 | 1991-01-23 | Kurt Dr. Burghart | Pharmazeutikum sowie verfahren zu seiner herstellung |
US4899874A (en) † | 1988-04-26 | 1990-02-13 | Rehrig-Pacific Company, Inc. | Stackable low depth bottle case |
GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
US5225183A (en) † | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
DE3905726A1 (de) * | 1989-02-24 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Druckgaspackung und treibmittel fuer aerosole |
DK0553298T3 (da) † | 1990-10-18 | 1995-04-18 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosolformulering omfattende beclomethason-17,21-dipropionat |
GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
ES2269582T3 (es) † | 1991-06-10 | 2007-04-01 | Schering Corporation | Formulaciones en aerosol sin clorofluorocarbonos. |
DE69231992T2 (de) † | 1991-06-10 | 2001-12-13 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstofffreie Aerosolformulierungen |
DE4123663A1 (de) * | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Aerosol-zubereitung und verwendung eines treibmittels dafuer |
DE4123668A1 (de) * | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Rovema Gmbh | Verfahren und vorrichtung zur zufuehrung von folienmaterial zu einer intermittierend arbeitenden schlauchbeutelmaschine |
DE69205177T2 (de) * | 1991-12-12 | 1996-03-21 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische Aerosolformulierung. |
DK0617610T3 (da) * | 1991-12-18 | 1997-10-06 | Minnesota Mining & Mfg | Suspensionsaerosolformuleringer. |
EP0673240B1 (en) * | 1992-12-09 | 1999-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
US5502076A (en) * | 1994-03-08 | 1996-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dispersing agents for use with hydrofluoroalkane propellants |
US5508023A (en) * | 1994-04-11 | 1996-04-16 | The Center For Innovative Technology | Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant |
US5534242A (en) † | 1994-05-02 | 1996-07-09 | Henry; Richard A. | Lidocaine-vasoconstrictor aerosol preparation |
JP3911290B2 (ja) † | 1994-05-13 | 2007-05-09 | アラダイム コーポレーション | エアゾールを含む麻酔用処方 |
US5653961A (en) † | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
US5635161A (en) † | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations containing vegetable oils |
GB9517998D0 (en) † | 1995-09-04 | 1995-11-08 | Bioglan Lab Ltd | Compositions and device for their administration |
EP0914143A1 (en) * | 1996-07-08 | 1999-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
WO1998024420A1 (en) † | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
JP2001511160A (ja) † | 1997-02-05 | 2001-08-07 | ヤゴ リサーチ アクチェンゲゼルシャフト | 医学用エアゾール配合物 |
-
1997
- 1997-06-13 GB GB9712434A patent/GB2326334A/en not_active Withdrawn
- 1997-07-28 IT IT97MI001798A patent/IT1293803B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-10 WO PCT/EP1998/003533 patent/WO1998056349A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-10 TR TR1999/00288T patent/TR199900288T1/xx unknown
- 1998-06-10 EE EEP199900055A patent/EE03664B1/xx unknown
- 1998-06-10 CZ CZ1999462A patent/CZ295521B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 PT PT98937474T patent/PT920302E/pt unknown
- 1998-06-10 EP EP98937474A patent/EP0920302B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 ME MEP-2008-440A patent/ME00333B/me unknown
- 1998-06-10 HU HU0001339A patent/HU228487B1/hu unknown
- 1998-06-10 ES ES98937474T patent/ES2182351T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 CA CA002263445A patent/CA2263445C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 PL PL98331531A patent/PL193721B1/pl unknown
- 1998-06-10 IL IL12848498A patent/IL128484A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 EA EA199900201A patent/EA001259B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 ID IDW990051A patent/ID21491A/id unknown
- 1998-06-10 JP JP50162299A patent/JP4380802B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 DK DK98937474T patent/DK0920302T4/da active
- 1998-06-10 DE DE69807420T patent/DE69807420T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 KR KR1019997001274A patent/KR100546239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 CN CNB988008300A patent/CN1138532C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 ME MEP-440/08A patent/MEP44008A/xx unknown
- 1998-06-10 AU AU86262/98A patent/AU729966B2/en not_active Expired
- 1998-06-10 BR BRPI9805993-9A patent/BR9805993B1/pt active IP Right Grant
- 1998-06-10 EP EP02007496A patent/EP1219293A3/en not_active Withdrawn
- 1998-06-10 NZ NZ334149A patent/NZ334149A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 SK SK176-99A patent/SK284430B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 SI SI9830245T patent/SI0920302T2/sl unknown
- 1998-06-10 GE GEAP19984709A patent/GEP20012462B/en unknown
- 1998-06-10 AT AT98937474T patent/ATE222751T1/de active
- 1998-06-10 RS YUP-69/99A patent/RS51274B/sr unknown
- 1998-06-12 CO CO98033837A patent/CO4940408A1/es unknown
- 1998-06-12 TN TNTNSN98087A patent/TNSN98087A1/fr unknown
- 1998-06-12 MA MA25113A patent/MA26507A1/fr unknown
- 1998-06-12 ZA ZA985136A patent/ZA985136B/xx unknown
- 1998-06-12 AR ARP980102805A patent/AR012977A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 HR HR980317A patent/HRP980317B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 MY MYPI98002641A patent/MY119074A/en unknown
- 1998-06-13 DZ DZ980126A patent/DZ2516A1/xx active
- 1998-06-18 IN IN1604DE1998 patent/IN189317B/en unknown
- 1998-07-08 TW TW087111036A patent/TW555570B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 UA UA99020906A patent/UA70289C2/uk unknown
- 1998-11-25 SA SA98190821A patent/SA98190821B1/ar unknown
-
1999
- 1999-02-09 NO NO19990594A patent/NO327775B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 IS IS4974A patent/IS2435B/is unknown
- 1999-03-01 BG BG103221A patent/BG63906B1/bg unknown
-
2000
- 2000-02-28 HK HK00101210A patent/HK1022271A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8420058B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition | |
BG63906B1 (bg) | Фармацевтичен аерозолен състав | |
CA2352483C (en) | Pharmaceutical aerosol composition containing hfa 227 and hfa 134a | |
AU774250B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition | |
RU2098082C1 (ru) | Аэрозольная лекарственная композиция для ингаляций (варианты) |