CZ46299A3

CZ46299A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ46299A3
Application number: CZ99462A
Authority: CZ
Inventors: David Lewis; Davis Ganderton; Brian Meakin; Paolo Ventura; Gaetano Brambilla; Raffaella Garzia
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1998-06-10
Publication date: 1999-07-14
Also published as: CA2263445C; PL193721B1; ID21491A; GB2326334A; ME00333B; CZ295521B6; PT920302E; CA2263445A1; NZ334149A; DZ2516A1; KR100546239B1; DE69807420D1; IT1293803B1; YU6999A; HRP980317B1; DK0920302T3; NO990594D0; IL128484A; CN1138532C; EP0920302B1

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast vynálezu

Vynález se týká aerosolových prostředků k farmaceutickému použití. Zejména se tento vynález týká aerosolových prostředků pro použití v inhalačních přístrojích uvolňujících stlačené odměřeně dávky (MDI, mettered dose inhalers}. Vynález se týká také použití určitých složek v aerosolových prostředcích, způsobu jejich výroby a jejich použití pro podávání aktivní látky prostřednictvím inhalace.

Dosavadní stav techniky inhalační přístroje jsou dobře známá zařízení k farmaceutických výrobků inhalaci do dýchacího traktu.

□dávání

Aktivní látky, běžně podávané ínhalačně, zahrnují bronchodilataSní látky jako β2 agonisty a anticholinergika, kortikosteroidy, anti-leukotrieny, antialergika a jiné látky, které mohou býr účinně podávány inhalací za zvýšení terapeutického indexu a snížení vedlejších účinků aktivní látky.

Existuje množství běžně dostupných typů inhalačních přístrojů. Nejšířeji používaným typem je inhalační přístroj uvolňující stlačené odměřené dávky (MDI), který používá hnací látku (propelant) k vypuzení kapének obsahujících farmaceutický výrobek do dýchacího traktu v podobě aerosolu. Přípravky používané v MDI (aerosolové přípravky; obecně obsahují aktivní látku, jednu nebo více zkapalněných hnacích látek a povrchově aktivní látku nebo rozpouštědlo.

-	••••to to to « toto toto • · · 4 4 4 4 4 4 • · to · · · « « to · · to·· · ··» «« » · · to to · · • to«»·· ·· · · ··
Po mnoho let byly ucřednost:	ízvauýni hnacími látkami,
používanými v aerosolech pro farma:	leutické použiti, látky ze
skupiny chlorofluorokarbonů, které	jsou běžně nazývány Freony
či CFG, jako CCl.F (Freon 11 či CF'	2-11), CCKF, (Freon 12 či
CFC-12) a CCIF-.-CCiF·. ÍFreo:	: 114 či CFC-114) .
Chloroflurokarbonv máji vlastnosti	zvláště vhodné pro použití
v aerosolech/ včetně vysokého tlaku	: par, který z inhalačníno
přístroje produkuje oblaky kapé:	cek o vhodné velikosti
částice.

Nedávno bylo potvrzeno, že cl	.lorcfluorokarbonové (CFG)
hnací látky jako Freon 11 a Frg	azn 12 patří mezí Látky
poškozující ozonovou vrstvu a jejici	z výroba se zastavuje.
V roce ]987 byl v rámci Prog:	rámu Spojených národů pro
životní prostředí (United Nations	Fnvzronmcntal· Programme)
vytvořen Montrealský protokol o	látkách, vyčerpávajících
ozonovou vrstvu, který vyzývá	k progresivnímu snížení
užívání CFG až dc jejich odstraněni.

Aerosolové farmaceutické výre	oky pro léčbu astmatu a
bronchopulmonárnícb onemocnění byly	odsouhlaseny jako zásadní
a těší se dočasné výjimce. Přeupokl:	ídá se však, že medicínské
použiti CFG rudé v blízké bucioucn:	isti zastaveno. Schopnost
CFG ničit ozonovou vrstvu je úměrná	jejich obsahu chloru.

Kydrofluoroaikany íHFA), známé rovněž jako hydro-

fluorokarbony (HFG,) neobsahuji chl:	;r a pokládají se za látky
méně narušující ozon. Gsou tedy r.g	•vrhovány jako nahrada za
CFC.

HFA a zejména 1,i,1, 2-tetrailucroethan (HFA 134a;

• · · · ♦ · · ♦ · · uznaný za obsahu CFC a v různých =no množství léčebných :h takové hnací systémy

1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (H r.ejlepši kandidáty na hnací látky č patentových přihláškách bylo nav aerosolových prostředků, využívají' HFA.

Mnoho z těchto patentových přihlášek, ve kterých jsou jako hnací látka použity HFA, navrhuje přidání jedné nebo více sloučenin s obsahem adjuvantníoh látek, působících jako pomocná rozpouštědla, povrchově aktivních látek včetně fluorovaných a nefluorovaných povrchově aktivních látek, disperguj ících činidc-l včetně alkylpolyethoxylátů a stabilizačních činidel.

K pomocným rozpouštědlům, která lze použít v těchto prostředcích, patří alkoholy jako ethanol a polyolv jako propylenglykol.

Léčebné aerosolové přípravky, používající takový hnací systém, jsou uváděny například v EP C372777. EP 0372777 vyžaduje použiti HFA 134a jako hnací látky v kombinaci jak s povrchově aktivní látkou, tak i ε aajuvantnl látkou, přičemž obě mají byt polárnější než hnací latka.

U aerosolových suspensnich prostředků se povrchově aktivní látka často přidává pro zlepšení fyzikální stálosti suspense. EP 0372777 udává, že přítomnost povrchově aktivní látky napomáhá přípravě stálých, homogenních suspensi a může také napomáhat přípravě prostředků na bázi stálého roztoku.

Povrchově aktivní látky také promazávají součásti ventilu v inhalačním přístroji.

• /Ί • · · • fc • a • · · > · · · • · fc fcfcfc fc · • fc

Použití propylenglykolu jako rozpouštědla polárnějšího než hnací látka v prostředcích pro tlakové inhalační přístroje s HFA, uvolňující odměřené dávky, bylo uvedeno v několika dalších patentových přihláškách a například :

EP řítilo se týká farmaceutického aerosolového prostředku bez obsahu CFG, zahrnujícího hnací látku (uhlovodík, ΚΒΆ nebe směs!, jedno nebo více z farmaceuticky aktivních činidel, neiontovou povrchově aktivní látku a volitelně další běžné farmaceutické pomocné látky vhodné pro aerosolové prostředky, zahrnující rozpouštědla, která mají vyšší polaritu než hnací látka, další neiontové povrchově aktivní látky jako mazadla ventilu, rostlinné oleje, fosfolipidy, činidla zakrývající chuť.

DE 4123663 popisuje léčebný aerosolový prostředek, obsahující disperzi nebo suspenzi aktivního činidla ve spojení se sloučeninou s povrchově aktivními nebo iipofilními vlastnostmi, heptafluorcpropan jako hnací látku a alkohol jako ethanol a/nebo propylenglykol.

US 5 534 242 popisuje aerosolově použitelný farmaceutický prostředek, obsahující lidokainovou bází a vasokonstrikční látku rozpuštěnou v hnací iátce typu HFA a volitelně i organické rozpouštědlo.

přihlášky navrhují přidávat do prostředku

-
dispersni činidla. US 5		502 CA 6 s	e týká prostředků,
používaných v inhalačních	h	aerosoleen	o η ξ a h u i i c i c η n t η.,
leukotrienové antagonisty	a	di.spersní	činidlo, zahrnující
tríestery, acetát vitamínu	E,	glycerín,	t-BuOU nebo soustavu

trans-esterifikovaný olej/polyethylenglykol.

*····· «« a*» • · · · * · ·

ΞΡ 384371 popisuje hnací látku pro aerosol, obsahující tlakově zkapalněný HFA 227 ve směsi s tlakově zkapalněným propanem a/nebo n-butanem a/nebo isobutanem. a/nebo dimethyletherem a/nebo 1,1-diřlucrethanem, Dokument rovněž předkládá pěnové přípravky (holící a sprchové pěny) s obsahem glycerolu jako přídavné látky.

Účinnost aerosolového přístroje, napříklas MDI, je funkcí dávky, usazené na patřičné místo v plících. Usazení, naneseni, je ovlivňováno několika faktory, z nichž jedním z nejdůležitějších je aerodynamická velikost částice. Pevné částice a/nebo kapénky v aerosolovém přípravku mohou být charakterizovány jejich hmotnostním středním aerodynamickým průměrem (mass medián aerodynamic diameter, MMAD)(průměr, kolem něhož jsou hmotnostní aerodynamické průměry rovnoměrně distribuovány).

Usazování částic v plicích siřeji závisí na třech, fyzikálních mechanismech: (1) narážení, funkci setrvačnosti částice; (2) sedimentaci způsobené gravitací a (3) difusí vyplývající z Srownova pohybu jemných částic, menších než 1 mikrometr (< 1 μπι) . Hmotnost částic určuje, který ze tří hla vn ích mechanismů přev1ádne.

Účinný aerodynamický průměr je funkci velikosti, tvaru a hustoty částic a bude ovlivňovat velikost sil na ně působících. Dokud například účinky setrvačnosti a gravitace (přitažlivosti) vzrostou s rostoucí velikostí částic a hustotou částic, přesunování částic vytvářené difusí poklesne. V praxi hraje difuse v ukládání z farmaceutických aerosolů jen maic-u rolí. Narážení a sedimentace mohou být stanoveny z měření hmotnostního· středního průměru (MMAD) , • 9

9 9· · který určuje přesunování napříč proudnicemi účinkem, setrvačnosti a gravitace.

Aerosolové částice o rovnocenném MMAD a GSD (geometrická standardní odchylka) vykazují podcbné ukládání v plicích bez ohledu na jejich složení. GSD je mírou variability aerodynamických průměrů částic.

Pro inhalační léčbu se dává přednost aerosolům, v nichž mají částice k inhalování průměr asi 0,3 až 5 pm. Částice o průměru větším než 5 pm jsou prvotně ukládány setrvačným naražením v ústní části hltanu (orofaryr.x) , částice o průměru 0,5 až 5 pin, ovlivňované zejména gravitací, jsou ideální pro ukládání v dýchacích cestách a částice o průměru 0,5 až 3 pm jsou žádoucí pro aerosolové přenesení na plrcni periferii. Částice menší než 0,5 pm mohou být vydechnuty.

Vdechnutelné částice jsou obecně takové, jejichž aerodynamické průměry nepřevyšují 5 pm. Takové částice a zvláště ty, jejichž průměr činí přibližně 3 pm, jsou v nižším dýchacím traktu účinně ukládány sedimentací.

Nedávno bylo ukázáno u pacientů s mírnou a silnou obstrukcí dýchacích cest, že zvolená velikost částice pro β2 agonistů nebo anticholinergr.í aerosol by měla činit přibližně 3 pm (Zaanen F. a spol,, Lat. _v. Pharmacol Ϊ Oýý, 211-217, 1994; lnt. J. Pharmacol 114, ill-115, 1995; Thorax 51, 977-980, 1996,' ,

Kromě léčebných účelů je velikost aerosolových částic důležitá i s ohledem na vedlejší účinky léků. Je například • · ·Β·· • Β · ΒΒ ·« • · · · · · Β Β Β Β * · · · Β · · Β Β β • · · » · ···» · ··· «· ·*··»· Β «

Β · Β Β · · · * * |· Β * dobře známo, že ukládáni aerosolových steroidových přípravků v ústní části hltanu (orofarynx) může působit takové vedlejší účinky, jako je kar.didčza úst a jícnu.

Na druhou stranu vyšší systematické vystavení aerosolovým částicím, způsobené pronikáním hluboko do plic, může zvýšit nežádoucí systémové účinky léků. Například systematické vystavení steroidům může mít vedlejší účinky na metabolismus a růst kostí.

Již dříve bylo uvedeno, že charakteristiky velikosti částic u aerosolových přípravků s HFA podle daného stavu techniky se velmi často velice odlišují od produktů, které mají být nahrazeny.

EP 0553298 popisuje aerosolový přípravek, zahrnující: léčebně účinné množství beclomethascn-17,21-dipropionátu (BDP); hnací látku, která zahrnuje hydrofluorokarbon zvolený ze skupiny, skládající se z HFA 134a, HFA 227 a jejich směsí, a ethanol v účinném množství k rozpuštění beciomeťnason-17,21-dipropionátu v hnací látce. Přípravek je dále charakterizován tím, že v podstatě veškerý beclometnason-17,2i-dipropionát je v přípravku rozpuštěn a že přípravek neobsahuje více než 0,0005 hmotnostních % jakékoli povrchově aktivní látky.

V literatuře již bylo	uvedeno, že	tyto nové	přípravky
beclomethasondipropionátu (	BDP; v podobě	roztoku v	H FA 134a
poskytují rozdělení veliko	stí částic s	MM AD = 1,	1 μιη. To

znamená, že periferní plicní ukládání velmi malých částic vzrůstá a částice menší než 1 mikrometr mohou být snáze přímo absorbovány z plicního sklípku do krevního oběhu. Rychlost a • · · · * « rozsah systémové absorpce jsou významně zvýšené a v důsledku toho mohou vzrůst i nežádoucí účinky, například určité vedlejší účinky. Poměrně velký podíl dávky je vdechnut. Důsledky tohoto jevu jsou vzhledem ke klinické účinnosti a toxickému působení veliké. K jejich vzniku dochází, neboť základy přípravků užívajících HFA mohou měnit fyzikální formu vdechnutého oblaku.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu je zde navržen prostředek pro použití v aerosolovém innalačnim přístroji, prostředek zahrnující aktivní složku, hnací látku obsahující hydroflucroalkan (HFA), pomocné rozpouštědlo a dále zahrnujíc! málo těkavou složku ke zvýšeni hmotnostního středního aerodynamického průměru (MMAD) aerosolových částic při činností inhalačního přístroje.

Podstata a koncentrace málo těkavé složky může být zvolena k ovlivnění například velikosti a/nebo hustoty částic, což obojí působí na MMAD.

Předmětem vynálezu je poskytnutí aerosolového přípravku, terý se vyvaruje výše uvedených problémů nebo je zmírní; eiměna pak poskytnutí aerosolového prostředku zahrnuj ícího 'FA jako hnací látku, majícího podobné charakteristiky jako prostředky s CFC, které ma i i být eiikosti ahrazeny. Tc by mělo pomoci poskytnout MDI s hnací látkou PA, který by byl farmaceuticky a klinicky rovnocený MDI, oužívajícín CFC.

A.čkcdi se nejobvyklejí týká formulaci, u nichž * · . ·«.

o oouze lec ka (složky) v roztoku, princip vynálezu mú u suspenzní formulace a u směsné formulace, na ze složek přítomna ve formě roztoku.

e b v t u níž

Vynález tedy umožňuje úpravu formulace použitím HF’A s podobnými charakteristikami velikosti částic jako mají prostředky s CFC, které nahrazují. To umožňuje vývoj výrobků, které jsou farmaceuticky a klinicky rovnocené prostředkům s CFC.

ťřÍK.iaoy male tekavycn složek, stec v aerosolových přípravcích ke zvýšen částic, zahrnuli složky o vysoké hustot/ mo h o u b v t z a h r n u t v

MMřú aerosol o v ý c h například glycc-rol a propylenglykol, a složky s nízkou hustotou, například kyselinu olejovou a určité rostlinné oleje.

Glycerol a propylenglykol byly tiž přídavné látky ve vodných systémech ve v tekutin tryskovými nebo ultrazvukovými propyienglykoiu nebo glycerolu byl v tec vysoký (IC až 50 1 cbjera/objem). Výsledky dříve zkoumány jako :tahu k rozprašování rozprašovači. Obsah hto systémech velmi byly dvojznačné.

S.S. Davis	v Int. J. Pharm	. lvi), 71-83,	1978
c h a r a k t e r í s t i k y	aerosolového	působení	dvou
rozprašovačů za	použiti systémů	propyiengiyko1	. / v o o a.

kapének aerosolového roztoku procházelo maximem (obj./obj.) propyienglykoiu; zvýšené množství bylo s rostoucí velikostí částic.

těstova i

S.S. Davis v Int. J. Pharm. 1_(2), 8 5—93, 197 8, testoval produkci aerosolových kapének z běžného rozprašovače za použití systému voda/propylenglykol/ethanol. Obecně vedl • Β β · ···« • « fcfc·· • fcfcfc ««·«·· ··· ···

	- 10 -	• fcfcfc • fcfcfc fcfc fcfc	• · · • fcfc
zvýšený obsah alkoholu		Z. v /	sem cel.rove	produkce
rozprašovače. Ovšem velká	část	této·	produkce by_a	ve formě
par rozpouštědla a v	produkci	terapeuticko-	účinných

aerosolových kapének bylo dosaženo pouze mírného zvýšení.

W.C. Miller a J.W. Mason v J. Aerosol. Med.4(4), 293-294, 1991, použili raáioaerosoiové technikv ke stanovení, zda by mohlo přidání propylenglykolu zlepšit aerosolové rozdílení z tryskového rozprašovače u spontáně dýchajících normálních lidských subjektů. Ani v ukládání, ani v prostoupení nenašli mezi kontrolou s fysiologickyn roztokem a roztokem s 20 % propylenglykolu žádné významné rozdíly.

McCallion se spoluautory v Fharm. Ros. j2 (11), 1682-1687, 1995, se snažil stanovit u tří typů tryskového rozprašovače a dvou ultrazvukových přístrojů vliv kapalných systémů, obsahujících 10 až 50 % (obj./obj.) roztoků vody, ethanolu, glycerolu, 10 až 50 % (obj./obj.) roztoků propylenglykolu a silikonové tekutiny

209/100 cs) na velikost aerosolových částic a charakteristiky produkce. Uvažovanými parametry byly viskozita a povrchové napětí.

Kyselina olejová byla v aerosolových přípravcích použita pro zlepšeni fyzikální stálosti lékových suspensí jako dispergující činidlo, vhodné pro uchránění suspendovaných částeček před aglomerací.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že v kapalných přípravcích podle této patentové přihlášky může být kyselina olejová používána buď jako soiubilizační a/nebo stabilizační činidlo aktivní složky, nebo jako male těkavá složka.

• ·

Pokud je použita jako solubilizační a/nebo stabilizační činidlo, může se množství kyseliny olejové měnit v závislosti na koncentraci a charakteristikách aktivní složky. Pokud je použita jako málo těkavá složka, mělo by být procentní množství kyseliny olejové s výhodou vyšší než 0,5 % (hmotn./hmotn.1.

Obecně může být málo těkavou složkou jakákoli sloučenina, bezpečna a slučitelná s hnacím systémem podle vynálezu, která je schopna ovíi.vnit buď velikost nebo hustotu aerosolových častíc a tak zapůsobil na MMAD.

Jak si lze všimnout z výsledků uvedených v tabulkách, vliv málo těkavé složky na MMAD častíc je v souladu s její hustotou. Čím je vyšší hustota mále těkavé složky, tím větší je zvýšení MMAD aerosolových částic při činnosti inhalačniho zařízení.

Patentové přihlášky, které se týkají aerosolových přípravků používajících nové hnací systémy, uvedené ve známém dosavadním stavu techniky, usilují o překonání problémů stálosti přípravků. Předkládaná přihláška hledá jak řešení stálostí přípravků, tak i terapeutických problémů, spojených s novými léčebními aerosoly, nehet přítomnost málo těkavé přísady v přípravku ovlivňuje neycůležitější faktor působící na vnesení aerosolu do o .i. i o: asrcdvnamickou hmotnost častíce.

Překvapivě bylo zjištěno, že přidáním málo těkavé složky k prostředku může být MMAD aerosolových částic při činnosti aerosolového přístroje zvýšen a prostředky tedy mohou být formovány tak, že aerodynamické charakteristiky velikosti částic jsou podobné charakteristikám prostředků s hnacími • * · »· · • · • · ·· »··· *· ·· · * « útkami na bázi CPC.

Málo těkavá látka má s výhodou tlak par při 25’C nejvýše 0,1 kPa a lépe nejvýše 0,05 kPa. Autoři předkládaného vynálezu zjistili, že s přídavkem látek majících tak malé tlaky par může být získána kontrola MMAD.

Předpokládá se, že přidání složky o malém tlaku par sníží atomisovatelné charakteristiky hnací látky typu KFA, což poskytuje větší částice k pohonu inhalačního přístroje a poté odpaření hnací látky.

Nízký tlak par málo těkavé složky kontrastuje s tlakem par pomocného rozpouštědla, které má s výhodou tlak par při 25°C nejméně 3 kPa a lépe nejméně 5 kPa.

Pomocné rozpouštědlo má s výhodou verši polaritu než hnací látka a používá se ke zvýšení rozpustnosti aktivní složky v hnací Jatce.

Pomocným rozpouštědlem je s výhodou alkohol. Jako pomocné rozpouštědlo je upřednostňován ethanol. Pomocné rozpouštědlo může zahrnovat jednu či více látek.

Málo těkavou složkou může být jedna látka nebo směs dvou či více látek.

Autoři zde předkládaného sou z viaste vno^ř pro pouzici jcKo zjistili, že málo těkavé nlvkcIv .áště pak propylenglykol, polyethylenglykol a glycerol

Předpokládá se, že jiné zvláště vhodné látky zahrnují « t • · ··«« · · · · 1 * · · · »·«* · ·♦· ··* ·»·«** * « «·>··» ·· 1 *· · · další alkoholy a glycercly, například alkanoly jako je dekanol (decvialkohol), cukerné alkoholy včetně sorbitolu, manr.itolu, laktitclu a maltitolu, glykofural (tetrahydrofurfurylalkohol) a dipropylenglykol.

prc použití jako nu

Rovněž se předpokládá, že ε těkavá složka mohou hodit i různé jiné látky včetně rostlinných olejů, organických kyselin, např. nasycených karboxylových kyselin včetně kyseliny laurové, myristové a stearové; nenasycené karboxylové kyseliny včetně kyseliny sorbové, a zvláště kyseliny olejové; sacbarin, kyselina askorbová, kyselina cyklámová, aminokyseliny či aspartam mohou být rovněž použity.

Málo těkavá složka může zahrnovat estery, např.

askorbylpalmitát a tokoferol;

:any jako např. dodekan a oktadekan; terpeny jako např. mentol, eukalyptol, limonen,; cukry jako např. laktózu, glukózu, sacharózu; poiysacharidy jako např. ethylcelulózu, dextran; anti oxidační látky jako např. butylovaný hydroxytoluen, butylcvaný hydroxyanisol; polymerní materiály jako např. polyvinylalkohol, polyvinylacetát, polyvinylpyrrolidon; aminy jako např. ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin; steroidy jako· narř. cholesterol a cholesteroiove estery.

Množství málo těkavé složky v prostředku závisí, do určité míry na jeho hustotě a na množství aktivní látky a pomocného rozpouštědla v prostředku. Prostředek s výhodou zahrnuje nejvýše 20 hmotnostních i málo těkavé složky. Lépe pak prostředc-k zahrnuje nejvýše 10 hmotnostních 1 málo rěkavé složky.

i 4

Při činnosti inhalačního přístroje se hnací látka a ethanol odpařují, ale vzhledem k nízkému tlaku par málo těkavé složky se tato látka obecně odpařovat nebude.

Předpokládá se, že že by prostředek měl s výhodou obsahovat nejméně 0,2 hmot. % a lépe nejméně i hmot. i málo těkavé složky. Prostředek může obsahovat i až 2 hmot. %.

Nejvýhodněji je prostředek takový, že během činnosti aerosolového inhalačního přístroje za jeho použití není MMAD aerosolových částic menši než 2 μη. Pro některé aktivní látky není MMAD s výhodou menši než 2,5 μη a pro několik málo přípravků bude upřednostňovaný MMAD větší než 3 gm či dokonce větší než 4 μιπ. Jak je uvedeno níže v Příkladech, u jednoho odpovídajícího· inhalačního přípravku používajícího hnací látky typu CFC je MMAD aerosolových částic přibližné 2,3 pm (viz níže Tabulka 4).

Upřednostňovanými HFA-hnacími látkami jsou HFA 134a a HFA 227. Hnací látka může zahrnovat směs více než jedné složky,

Prostředek může být ve formě roztoku nebo suspense či ultrajemné suspense anebo koloidního roztoku. Vynález je zvláště závažný, pokud je prostředek roztokem, ale týká se také suspense, zvláště suspense o malé velikosti částic. Prostředek ie s výhodou roztokem.

V některých případech může býo k prostředku přidáno malé množství vody ke zlepšení rozpouštění aktivní látky a/nebo málo těkavé složky v pomocném rozpouštědle.

• · · · 0 0 · · 0 • · · «0« « « 0 « « · , Γ- « ·······«· “Ιί'ι— ««··« • 00« · « «0 0

Aktivní látkou může být jedna či více z kterýchkoli biologicky aktivních látek, které lze podávat inhalačně. aktivní látky běžně podávané touto cestou zahrnují β2 agonisty, např. salbutamoi a jeho sole, steroidy jako např. dipropionát beclomethasonu nebo anticholinergní látky jako např. bromid ipratropia.

Vynález dále předkládá v prostředku pro aerosolový inhalační přístroj použití málo těkavé složky, přičemž prostředek zahrnuje aktivní látku, hnací látku obsahující hydrofluoroalkan (HFA) a pomocné rozpouštědlo, ke zvýšeni hmotnostního středního aerodynamického průměru (MMAD) aerosolových částic při činnosti inhalačniho přístroje.

Jak bylo výše uvedeno, při činnosti inhalačniho přístroje mají aerosolové částice s výhodou ř-MAD nejméně 2 pm, pro mnoho přípravků pak ještě lépe nejméně 2,5 pm.

Jak bylo dříve uvedeno, málo čekává složka má s výhodou tlak par při 25⁴C nejvýše 0,1 k?a.

Vynález rovněž poskytuje inhalační přístroj, obsahující prostředek podle tohoto- vynálezu.

Poskytuje také způsob plnění aerosolového inhalačniho přístroje prostředkem, přičemž tento způsob zahrnuje plnění následujících složek -do inhalačniho přístroje:

(a) jedné či více aktivních látek, (b) jedné čí více male těkavých složek, (cl jednoho či více pomocných rozpouštědel a následné přidání hnací látky, obsahující hydrofluoroalkan (HFA).

frfrfr •frfr • fr frfrfr frfr frfr · 4 frfrfr*

Vynález dále poskytuje aerosolové částice emitované z aerosolového inhalačního přístroje obsahujícího prostředek, kdy tento prostředek zahrnuje akrivní složku, hnací látku obsahující hydroΐluoroalkan (E?A), pomocné rozpouštědlo a málo těkavou složku, přičemž hrr.otnos mi střední aerodynamický průměr ÍMMAD) aerosolových částic neni menši než 2 pm.

U některých prostředků se dave přednost tomu, aby MlfAD částic nebyl menší než 2,5 pm, jak bylo uvedeno výše.

Částice budou obvykle ve íormě kapének.

Ztělesněni vynálezu bude nyní popsáno pomocí příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Aerosolové prostředky podle vynálezu popsané níže byly připraveny následující metodou. Potřebné složky prostředku byly přidány do kovové nádoby v následujícím pořadí: léčivo, netěkavá přídavná látka, absolutní ethanol. Po zatěsněr.í ventilu do nádoby byla ventilem i přírůstek nádoby po přidáni každ aby bylo možné vypočítat hmotnost idána hnací látka. Váhový složky byl zaznamenáván, í procenta každé složky v přípravku.

Distribuce aerodynamické velikosti částic každého přípravku byla charakterizována za použití zařízení Multistage Cascade Impactor podle postupu popsaného v Evropském lékopisu, 2. vydání z roku 1995, v dílu V.5.9.1. na stranách 15-17. V tomto specifickém případě bylo použito zařízení Anderson Cascade Impactor (ACI). Předkládané výsledky byly získány z 10 kumulativních uvedení do chodu.

• · · * » * * · * • · · · «99 999·· * · 9 ·

Ukládání léku na každou ACI desku bylo bylo stanovováno pomocí HPLC. Hmotnostní střední aerodynamický průměr (MMAD) a geometrická standardní odchylka (GSD) byly počítány z diagramů rostoucího procentního množství sítem prošlého léku, nahromaděného na každé ACI desce (pravidelná stupnice), vůči hornímu meznímu průměru pro každou odpovídající ACI desku (stupnice loglO). Dávka jemných částic každého přípravku byla stanovena z hmotnosti léku, nahromaděného ve stupních 2 na cestě k filtru (< 5,8 pm), dělené počtem uvedení do činnosti v pokusu.

Tabulky 1 a 2 znázorňují srovnávací příklady, ukazující charakteristiky aerosolových přípravků s obsahem HFA 134a, různých množství dipropionátu beclomethasonu (BD?) (aktivní látky) a různých koncentrací ethanolu. Frostředky neobsahovaly málo těkavou složku. Jak je zřejmé, MMAD není v zásadě ovlivněn poměrem pomocného rozpouštědla a hnací látky.

Zvýšení koncentrace aktivní složky poskytuje malé změny MMAD, který je v tomto případě v souladu s obsahem BDP.

U stejných koncentrací BDP obsah ethanolu ani přidání vody až do 0,5 á významně neovlivnily MMAD.

Tabulka 3 srovnává charakteristiky standardního přípravku s CFC a bromidem ipratropia (IPBr) s tekutými přípravky obsahujícími HFA 134a, ethanol a bromid ípratopia, jejichž obsah glycerolu činí 0 až 1 7.

Je zřejmé, že MMAD přípravků, které používají jako hnací látku HFA, je významně nižší než MMAD běžných přípravků s

CFC.

1,2+1,9 nebo (respektive

MMAD 2,8+0,1

Hodnota MMAD přípravků Hr A/ethar.ol-I?5r je 1,3-0,1 pim v závislosti na obsahu ethanolu 12,9+0,1 2 hm./hm. a 25 2 hm./hm.) ve srovnání s μη u přípravků s CFC-IPBr.

Přidání málo těkavé přídavné látky jako je glycerol zvyšuje MMAD částic tekutých přípravků s HFA; zvýšení je ve vzájemném vztahu s koncentrací glycerolu.

V dotvrzení výsledků Tabulek 1 a 2 není MMAD v zásadě ovlivněno poměrem pomocného rozpouš+ědla a hnací látky.

V jiných studiích byly stanovovány účinky zvýšených koncentrací propylenglykolu, glycerolu a polyethylenglykolu (PEG) v prostředcích s HFA 134a, eohanolem a dipropionátem beclomethasonu (BDP).

Procentní údaje uváděné u složek jednotlivých prostředků jsou hmotnostními procenty, pokud není uvedeno jinak.

Výsledky jsou shrnuty v Tabulkách 4, 5, 6, 7 a 8.

Výsledky ukazuji přímou závislost mezi procenty málo těkavé složky a MMAD částic. Zde lze poznamenat, že existuje slabý vliv hnacího otvoru na MILAD, ale vztah mezi koncentrací málo těkavé složky a MMAD přetrvává. Tato zjištění ukazují, že přidání stanoveného množství málo těkavých přídavných látek může v přípravcích s HFA. zvýšit MMAD částic na hodnoty, srovnatelné s MMAD dříve známých přípravků s CFC, které by měly být nahrazeny přípravky s HFA.

S výhodou není přidáním málo těkavé složky významně » · * » · « • · · • · **«* 4«

změněna	GSD, Zejména	u glycerolu	jako mářo těkavé	složky
ukazuj í	Tabulky 6 a 7,	že GDS není	přidáním glycerolu	zásadně
změněna.	, Glyceroi je	pro málo	oěkavou složku	zvláště

upřednostňovanou látkou.

Zvýšení MMAD částic přidáním a oanoveněho množství glycerolu bylo pozorováno také v tekutých přípravcích s HFA a s flunisolidem (Tabulka 9) , v přítomnoscí mírné koncentrace činidla korigujícího chuť jako je methanol.

Analogické výsledky byly získány se sa 1 .butamolem, jak je zřejmé z Tabulky 10. Malé množství kyseliny olejové (0,3 bylo přidáno k přípravku pro zlepšení fyzikální stálosti roztoku. Tato koncentrace kyseliny olejové v zásadě nepozměnila MMAD částic aktivní látky.

V Tabulce 11 jsou srovnány HFA. 134a, ethanol 15,4 + 0,2 % a BDP v kombinaci se salbutamolovymi prostředky s obsahem 1,2¾ glycerolu a bez něho a s obsahem kyseliny olejové cd 0 do 1,3 ®.

Výsledky ukazují že:

(a) MMAD dvou aktivních látek v tekutých prostředcích bez málo těkavých složek je prakticky stejný jako u jednotlivých sloučenin;

(b) kyselina olejová v koncentraci 1,3 % působí jako málo těkavá sloučenina o· nízké hustotě a vytváří znatelné zvýšení MMAD částic;

(c) vliv málo těkavé sloučeniny na MMAD je ve vzájemném vztahu s její hustotou; kyselina olejová v koncentrací 1,3 % působí zvýšení MMAD v rozhodně menším rozsahu ne; 1,2 í glycerolu, majícího vyšší hustotu;

• 4 • 4 · · 4 · · · • · • · 4 · íd) přítomnost dvou aktivních látek v prostředku, málo těkavé složky a stabilizátoru, nevytváří žádnou interferenci (střetávání zájmů; mezi složkami.

Kyselina olejová je další upřednostňovanou látkou pro málo těkavou složku o nízké hustotě.

Konečně Tabulka 12 ukazuje, že přidání málo těkavé složky umožňuje modulaci MMAD aktivní látky, formované jako roztok v systému HFA 227/ethanol.

Prostředky podle	vynálezu	tedy	umožňují zlepšení
charakteristik vnesení	1é ků do	plic	modulací velikostí
aerodynamické částice a	distribuce	velih	<ostí tak, aby profil

ukládání poskytl odpovídající klinický účinek.

• · « · · « • · · • · · ·

U 1 O] '0

Ή υ

Λ c:

ití o

o a

o o

>

ty o

H o

o tí—.

-U

CL· <

tí:

O'^c

-) ,-η £ <—I 0

O £ Oi rú θ':

Od

Cn

Ω ffi

-U-!

Φ r

co τΙ '-O

O

Γty z:

<N (= tyty 0-,

O

Cd o

r <O co

o i—I .

£ m H o i m ý; ě ctí

Ω ca

I—i o

c tí n

ty <L’ o°

O r-i σ>

''-., s.

m rε

CO

O) ω

cc

*.

<—I

-H r-í

O * «w <?i i—I U !

	o
t—1	U j	Ctí + 1	r~-
_v		Ctí	W
ul	V		co
	σι	o	□0

ca co

>	Q τ—1	o o
>1	0a	<3 r*	r-	τ—1	+1 co
>	O	-U	y?	r--tí	·-
O	a	c		m

o

A >0 rr f

Lítí ty ty

Ctí o

ty o

A o

H

0		0-2			’W
		u
H		Ά			'R
£	_ιΛ	Z	S¹		>
o	hp	tí
	—1 .	o		Q	-U
vtí	•—	r·.		ω	0)
tí·.			u	O	0
Ό	rS	tí	tí	+i	tí
ω	00	ZZ	J_i	r·;	-P	- -
>ÍM	>		ω		O	hy
4-'	•íó	-tí	-tí	g	£	£
Oj	Ό	T5	>u		f-* »* 1

’(ti >

o

ZZ ci a

o ·« · · · · • ·

y.o

LO

O (T '-f *.

V.

i,·	Γ—1
g
	l-1	ď)			01
o	o				*
U)			1—1		Cd
	<O			Cd	4-1	Lil
Cp		o	LP	*	C'	s.
Q	-U		t—1		*-	Γ~'
ω			Cd	dC	r-m	PJ t

Tabulka 2; BDP přípravky v HFA 134a, ethanolu a malém množství vody (do - otvor ρ r o li n a c í lát k u 0,3 o mm fa σ° o cn Ή

χ. σ

CT 1-1	0°
G
	p	t—!			Cd
o	0	K			*
Ι.Γ)	a	o	ΐ—i		Cd

Ul	0 d	o	Cd	'tr	.-Vi
Q ffl	-O o	d	Cd Xj	h-L··'	V.

G oP

O (O

t—1
X	fO
	i—1
ε		o°
	i—I				•-i
o	0	Líd			-
I-1	c				CX]
	ra	O	<T	Γ'-	+ !
íd-i Q	Tj	O	X OJ	Cd	*.
ω	ω	nť	a“	i—l
1—1
£	0·.°
o	r-
T-l
X	co
IJi		0·.°
£
	1-i	f—!
o	o	K			s.
i	o	rp,			Cd
	0		C\l	σι	Xi
	d			*	o
Q	o			άΓ
	φ	E		r \|

'0 nj Q > A od o o o

-a >>i -— +1

É —. 0 tT

¢) e G d —

2. Φ — G

	0
τ! k	0 V
O UJ	d V
>n >	> 0
.υ -(ΰ	-o '(ú
Ο X5	Ό '0

co

U) co

LÍ’Í o

Si

-H

4->

ω >

Sl—.

4-1 C

C) dlů

O >

m 0

2—I .---. ,—d od o e e d d — o

- 23 ffl ω

Ή >

χ ω

>Ν ο

Γ χ

c ο

X

Ο

Ο.

£ <υ τ!

					Γ—1
0					*.
r->					ΓΊ
»1—«
Ή			co			CO
u		o		X	m	-
á		<	co	s	K	•X·
0		τ—i	I-1	ίΌ	CC	lO
X
c
O
u
					ΓΧ
X
X					Cl]
ω	Cu		r*~.		-H	hs
o	1—1	l.0	K	c?.	Oč
G			ω		-	Li)
£	1	c	<—í	<0	Γ~!
0
X	Ή
ίΗ
x	co
&	^1				ω
(1)					-
C	<				rH
	ÍJU		(—i		j-l
fO			v	θ'!	0.1	·-
			<0	-	x	CO
Ή		o	i—1	co	ΐ—1	lO

Ě

CM to

CO

Uj υ

>

φ ο

α >!Ο

X ο

X ω

ο

G £

ο

X

Ή >η >

<ΰ •ί—I α

ο

U

X ιτ)

Μ

X

G rt!

χ

X ω

u χ rn Cb Μ* Η ΓΟ

X I < ο’·° Uj UM X CM

Ο

		O
		·»
		í\]
	L-O	-+'l	Γ
			-
r-	CM	<	cO
(—1			ΐ·Π

rtT .

Ί-Τ1 >

U

G ω

(Ό g

Ο

Ό

Η £

ο

X

U <Ú

Ό

u	U
X	ω			X
1	Ul
rt)	hh			τ—^J
sr	1	ω	1-1	+!
x	o		*	CO'
X	Uj	X	<0	s.	□ )
	O	rá		Cm]	Γ

Ρί,

Ui £

Ο

X

Ν

Ο

U ο

U φ

υ >1

X to >ι >

rt)

Μ

Uj

X >U

Oj u

ty υ

>

o >

o x

t/j tú ω

OJ to r—i '

G

X o (1) x >G > x x W Ό >

£ 0' £ X Φ — Ό υ

rt! X X X > Ώ mO X X >U 'fi

G

X ř—i ě £ rj

X >

O

X (O β

o

O

X x

Ή

G

X

Qj

O rt)

X co x

FÚ

Ul £

/-I

X £

o +i cn

CM u

G fO

O

X	Ό
X
ω	OJ
	•Η
..	£
Cl	1-1
β	£4
u	0
Η-1	Τ“< V
1—1	rt)
£	sr
	X
o	1—1
I—1 X	<c
σ
£	X
sr	♦ s
..	£

>	i—1
rt)
u
β	£
Ή
X	-T
β
	Ol
<	ω
β	Cu
X	M
	Ϊ
+

ro m

Otvor pro hnací látko «44 »4

CM >

a

Uj »;

O ř ¹ s

CJ a

O

ΓΛ

4-> •r—I σ, 0

4-J ω

O s-> !—i e

o +-’ •Ή a

>

<C

M· to 'Ό +

4—I

Ui o

o a

Ό ě

a

Ό tu ’Τ (Ό i—i <

a x

I—I o

o ω

,c a

ω o

<ΰ v

ΓΩ

t.O c

4—i Ol 0

CM CO e

jt o

*

Ě _a,o

X
H				o
p		Ό		Ή
		XI		σι
>,	c?			*.
		v		CN
o		_t-i	ÍD	i—1

a

Q

CQ

U'i »0 >

Λ'·

-Λ

U

X

Q, co £

<c x:

P φ

iC’		/—¹						cc		•v	CN
0		íu		CO		ΓΊ		Ή		1-
Ο	—1	rC	O			«.		-H		ř—'	*·.
a	0			i—1		O		s.		O	O
m!	a	3	O	'Ό				—1	OJ
>X	>1									t—i
0.	r—1									a	□
σ									σ	-P
N	Q									£	-P
	5j
				-Ό						o	,_-l
c	>			.—·						i^-—1
>	a							Q		a	Ή
0	0			>				ω		U
X	1			0		,-Q		o		Q
ω	0,			-P		Q				a	ς
			•r 1		·>	.—.	+1			xc
.,				Q		Q	a			··
σ				Q)	σ	£	i		-.rj	a	Q
						Φ	—	£	O	0	Q
Φ				>H	—	'ΓΑ			'0	>	Qm
ýij				/—¹ h-v			υ	^--	>	0
				T5	cC		•1		0	1	X
X				Φ	Xř	Δ4	a	Q	a	a	U
Q}				>1	>	>	ω	řť	o	Ή	>
					'Φ	0	o	52	a	Ί	a
H				ω	Ό	Ό	>u	§	0	a	O

- 25 • · a · · ·

Tabulka 5: Srovnání přípravků s BDP v HF’A 134a a ethanoiu v přítomnosti rostoucího množství >

p i—I

C

I-1

ČP >1 o

c

r.

v:

e; >, i—I _F-i α

o o

α

Cx] r~H

O b

e>

•H rl ω

	‘Ό		+!		a
		OJ	'tr		0
O	OJ		«Κ		b
	vT	V)		Oí
	O]	oj			P

co

OJ o

OJ oj n

+i (O

OJ

CO v -!

Oi cn •OJ lO

O £

. r*

-U *Tí ε

OJ

•ÍO						ο	< ·Η
CJ						□Ί
c:				Ω			Ή
>				ω		ÍE	υ
0		,p		ο		Q	Ρ
4J		u				CQ	Ρ
• r—;		'>1	.—.	+ 1			η
ε		c	S¹
OJ	O'	E	zX			AJ	0
	p.	ω		ε	c	Φ
>(—i	—				•Ρ	>	α
c			υ	·—	>	Ρ
Tj	P	Ρ	Ή		0	Ε	Ε
Φ	.‘2	a	U	Ω	Λ	Cb	0
>c	>	>	ω	<]	Ρ	‘Η	>
4->	'P	Ό	ω		CÍ	>Ε	Ε
O	b	b	>Ό		0	(Ε	Ο

- 26 £ •Η υ

ο η

IJ1 ο

Cl η

ω

Ο d

e

CD

Ο

C1

C1 ‘Ώ <D σ, rl

Cl g, r· rO n

>0

OT >

ο >—I ο

C (Ο

OT ot

Φ

OT ω

Ο

C

OT

Ο e

ot φ

ν

ΓΌ

OT

Q ω

«ο ot >

ο u

ot

Ή >1

OT .φ

Ο >

ο ω

Φ

U >ι

Γ + σ· <ϋ

Φ

Ο

Λ

Φ

Η £

ot

Q £

ot co ο

Cl

Cl £

ot cn £

.ot o

li

Φ u

>, cn co t—i Cl

Cl v

OT ot o

(Λ

Λ

O ot φ

cc

OT

Cl

OT £

Φ

Ή o

Φ >1-1 ot o

OT

--r-<

>· ~ ť. σ

É OT.

Φ —'

Ό u

Φ -H

OT OT > Φ OT OT Ό >0 i

ot

Φ

OT

O >

+

OT ,+ >1

OT >

OT

O · · · · * » • · · · β·Φ· · ··· ··» • « « · · · «· ·· 9 99 99 >

4-4 (β >N

O c

£ o

u o

4-i

Ó u

»r—t

4.4

Wi

O r·' £

O +0 'i—ί ’U ε

Ol

I-i

Q 'ΰ

-U Ci j O po

	r-	Gů	CN +1
co	t—!		r—l
	CO	O	»s
.-4	CN	LO	PO

o

TS (fl po τ—4 o

£ o

h

4-¹

Φ

O fa v

po r-i h

>

(V

Ci c

PO v

cc

OJ

Oj uj¹

Lil· rrO,

CN jip o

<s o

s-i

P

Ή

Pi p

1.1-1 f—I

Π o

-O V

Ο Φ > u

O >1 !*-i i—i ω P

I'' t

.v

I-i o

Λ cO

Ě-l

C

4->

£ í^- _co >

CO o

o u

cu u

CN

CN lT.1 iN

CN

CN + !

CO »w cu

D-4

OJ o

lO

O t

(0 p

p co

O p

o o

OJ

Oi

OJ

OJ sr

K

Γ“'

c.C cO

.. PO

P PO £ o

P f=

C ro C > OJ

O p ί 4 u u

O > — +1 fi ~ ί P

QJ O fi P —

P o £

1..,

TO 0 (U p p > 4—j Ό ω t o

o — P 4-’ > o 40 '0 Tj >CJ

CO >

fO p

o

LfO

Q,i

Q

P

Φ >

CO

O p

0Γ-1 >Ul

C

Otvor pro hnací látku:

«·»· ·· * · ·*··

Tabulka 8: Srovnám přípravků s 3DP v HFA 134a a ethanolu v přítomnosti pclyethy1englykolu 400 nebo 8 OUíJ o;

O] o:

nO]

K ;n + 1 co

-O •I—I

P

Q tů io σι

O hl ti g

LT)

O]

Csi b:

s.

O-J cr,

s.

o £ G O τΓ

O ' O o

ΓΊ fc fc:

O!

Ό

ΟΙ ω

0		b		o
n		u
-r-í		'>		+ 1
Ě	-	c
0	cP	h	zl_		Ή
	—,			F:	>—1
'-I—'!	—	o		zL	^rO
0					>
o	0	<C	H		q
Φ	b	b	P	ρ	F-¹·!
>P	>	>	cn		O
4_)	Ό	'ÍÚ		g	b
(Λ	Ό		>u	g	0

£

Li?

H i □ m cu >

á o

Cl, s i—ΐ

Oi

Otvor pro hnac * · · • *··· · ··· · ··

Tabulka 9: Srovnáni flunisolidových tekutých přípravků v HFA lj4a a ethanolu v přítomnosti nepřítomnosti glycerolu

Ό >

P rO

Ό P (0 s

+J

Ή e

t¹ =í ri ~

O p g P ε p o '(—? >· o

CM rH rτ—i CM m

o

CM

CO

1-4

LO to

Ol

CM

	H	Lfj	pý
λ:	4J	ω	co
>	úl
vT!	'fl5	to	o-
1 ι	>U	r-	r-

ε .u ro C ·ν í

p ε

P '-2 •u ϋ o

ε i-ε

CM íí

O

ÍO ri) í

o +1 o

LiO o

g co ε

co

Ol o ε m o

uM ω

>

r0 n

íí

Ή p

P

1-1

P i-i >

o

CJ · ··· · · · · • fc · · * · · · · · • · · · · fc··· ··♦ ·· • «•fcfcfc · · «·*»·· ·· · ·♦ fc* •H > o

-rO > O

Tabulka 10: Srovnání tekutých přípravků se salbutamolovou basí v HFA 134a a ethanolu

P

I-1 o

U

O) u

>1

I-1

Ol

P

Vl o

p e

o p>

Ή >n p

φ c

o

H

4-1 ω

o ít e

o +J

Cn

Ol tr

A cn (Ό ·ττ η-1

Γ-J Ol [lu

X v, n co

E i— CL P

Lí !

l-1	es	c
		c
ΟΊ	L-C	o
OJ	Oj	P P o

Ό Ol

C P.

o ->

o o u a: co ~ a > - Ε Ό X; Oí

Φ Ό ca σ-,

-P > — o o E O X p v.

O a

• h o

p \1 qO lT, U u -n í— e

o o E a O P X < o >

c

C P

O O

P i—I >C c

P o o

E ^J-rC

-V u o E

O P Pí l-í

Oi O u

o o > P O >“ A-i

C- o • H >

>i_| 4_!

Cu Q ·* * • · “ 31

Kombinace BDP a salbutamolové báze v tekutých prostředcích v HFA 134a a ethanolu přítomnosti a v nepřítomnosti glycerolu, kyseliny olejové a jejich kombinace o

b h

b

O

H


g	Cl	CJ	τ—!	(—(

0		£
a		£
b
				co	co	o	o
Su	Ή	1—		CG	O*;·	(O	b
0	u	1—*1			<	fc	fc.
>	0			O	σ	o	Ό
-O	c	b
0		r-h
	jQ			aj	’Ό		l o i
	tf}						!l

	O			CJ	CJ	OJ	CM


ω
(0
b	o	—-
	fT¹	rr·.		Γ-,			Z“Λ

-o					ί.	fc	fc
>	§			i—1	CM	CM	co
0
1—1
0
£
(C				b	Q	(O	I-1
u	Q	b>			fc	fc.	< I
h	tbj			bi	čp	CG	b ;
b	Od			CM	CJ	CM	CM i
i—1
rtS
ω
		<Tj		i-Ú	co	σ,	íO í
	-O	_SÍ	.—,	s	v		V -
	Ή	>	(O	OJ		lO	b
	£	b	_-u	co	co	CO	co i
	i	Ό
	Q			Ό	o	Cl
				fc	fc		fc.
	O			CM	Cl	CM	CM i
	Q
					CM	Ό	b

				fc		fc-
	§			1—I	Ci	C’J	O.!
b							-i
Q
m
				CO	M0	b	CO '
	b	kvi			K	fc	;
	Cl			r-	r~~;	co	Γ0 I
	b			'-.O	CO	lO	ω I
				b	n	lO	co j
	*	t		V	fc		!
	4_)			ω	CJ	OJ	o !
	Ή	>	T¹	o	t—I	<—I	i—i 1
	£			CJ	O-i	CJ	cj !
	o	Tí
		—-


	b	• ,			O)	O'	! tT
		---..					s.
	0	•		o	o	Ϊ-!	C:·
		c

ω	(LI	p_,
>1	'—1					1
b	0	o^c
							i
		—-					1 \|
1 0		£					j
a
0		’κ					't¹
u		•		o	o	O	«κ
>1		c					r-: Ϊ
ιΌ		_ O
!b	o-°

• · · · ···* • · · · » ···· ·· ·· » b

* £

£ oP

CJ o

J-l 'tp fc.

b a

O b

φ

5¹ s

o ci

ÚJ ω

h b

o

I--J o

É <0 +J o

b b

u £

o

H * '•'x Γ H

Cn £ £

(C i—!

b

Q b r b*-, I-]

Φ íi > o o b a

Ω, h •h -m >!U n b i—I ···*· ··· fr* · « * * ·»·· **

C')

Cd

>
e	>1
U—I
	u
*	'0
£	rd
f-¹
zz	-tn
	ř
0°	>
	ro
Cd	Ό
v	Ή
O	>í-l
-5-1	ti
O
K	UJ
LU	>
i—ΐ
£	XD
l-í	4J
0	0	*
£	c	£
	0	£
/0
	11
Φ	ro	n
	-m
(TO		o
>	ro
Cl	i—1
Cl	0
	M
Φ	1—I
ti	υ
£	>,	-•rd
	1—ί	u
>	tro
		rj
..	^jrd	μ
,_]	+J
£	w	0
	o	μ
O¹	c	&
1-1	£
	0	μ
CZ	u	0
£	Ή	>
	>u
o	(U	Q
Lí	ω
	ro
		i—I
Dj	>	c
Q
ω	ro	Cd

(Λ	Ή
	o	o
>1	ω	Ό
	o
>	c	-P
fO	£	-.-i
n	0	£
Ui		:-1
Ή	Ή	a
	>u	0
(U	r· J—h

Cd

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro použití v aerosolovém, inhaiačním přístroji, vyznačující se tím, že prostředek zahrnuje aktivní látku, hnací látku obsahující hydrofluoroalkan (HFA), pomocné rozpouštědlo a dále zahrnuje málo těkavou složku ke zvýšení hmotnostního středního aerodynamického průměru (MMAD) aerosolových částic při činnosti inhalačního přístroje.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku i, v y z načující se t i m , že málo těkavá složka má při teplotě 25°C tlak par nejvýše 0,1 kPa.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že málo tekavá složka má při teplotě 25°C tlak par nejvýše 0,05 kPa.
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že pomocné rozpouštědlo má při teplotě 25°C tlak par nejméně 3 kPa.
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že pomocné rozpouštědlo má při teplotě 25°C tlak par nejméně 5 k?a.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že pomocným rozpouštědlem je alkohol.

·* · * *· • »#»» » »f I ««· • · ♦ · · «V ·· ·♦
7. Farmaceutický prostředek pudle předcházejících nároků, vyznačuj í c že málo těkavá složka zahrnuje glycerol.

;eréhokoli z se tím,
8.

Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačujíc, že málo těkavá složka zahrnuje kyselinu olejovou.

se uim
9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, ze hnací latka obsahuje j ednu eno více sloučenin H FA zvolených ze skupiny, zahrnující HFA 134a a HFA 227.
10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že prostředek obsahuje nejvýše 20 hmotnostních % málo těkavé složky.
11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že prostředek obsahuje alespoň 0,2 hmotnostního 7 málo těkavé složky.
12, Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jde o takový prostředek, u něhož není MMAD aerosolových částic pří činnosti aerosolového přístroje za jeho použití menší než 2 pm.
13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě roztoku.

• > ·« »

4 · · • a · « · · « · · » * • * * * · »«
14. Použiti méiC' těkavé složky v prostředku pro aerosolový inhalační přístroj, přičemž prostředek zahrnuje aktivní látku, hnací látku obsahující hydrofluoroalkan (HFA) a pomocné rozpouštědlo, ke zvýšení hmotnostního středního aerodynamického průměru (MMAD) aerosolových částic při činnosti ínhalačního přístroje.
15. Použití málo těkavé složky podle nároku 14 k poskytnutí MMAD aerosolových částic v hodnotě nejméně 2 μη.
16. Použití málo těkavé s_ožky podře nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že málo těkavá složka má při 25°C tlak par nejvýše 0,1 kPa.
17. Použití málo těkavé složky podle kteréhokoli z nároků 14 až 16, vyznačující se t í m , že se jedná o prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 13.
18. Aerosolový inhalační přístroj obsahující prostředek, vyznačující se tím, že jde o prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 13.
19. Způsob plnění aerosolového ínhalačního přístroje prostředkem, vyznačující se o í m , še způsob zahrnuje plnění následujících složek do Ínhalačního přístroj e:

(a) jedné nebo více aktivních látek, (b) jedné nebo více málo těkavých složek, (c) jednoho nebo více pomocných rozpouštědel s následným přidáním hnací látky, obsahující hydrofluoroalkan (HFA).

• · · ♦ *«·· • ♦ · φ · ·· · ♦· ·
20. Způsob podle nároku 15, vyznačujíc! se t i m , že jde o prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 13,
21. Aerosolové částice emitované z aerosolového inhalačního přístroje obsahujícího prostředek, přičemž prostředek zahrnuje aktivní složku, hnací látku obsahující hydrofluoroalkan (HFA.) , pomocné rozpouštědlo a málo těkavou

složku, vyznačuj .1 c i se tím, že hmotnostní střední aerodynamický průměr (MMAD) aerosolových částic není menši než 2 jim. 22. Aerosolové částice podle nároku 21, vy z n a č u - jící se t i m , ž e MMAD aerosolových částic není

menší než 2,5μπι.
23. .Aerosolové- částice podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se t 1 m , že jde o prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 13.