CZ295521B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295521B6 CZ295521B6 CZ1999462A CZ46299A CZ295521B6 CZ 295521 B6 CZ295521 B6 CZ 295521B6 CZ 1999462 A CZ1999462 A CZ 1999462A CZ 46299 A CZ46299 A CZ 46299A CZ 295521 B6 CZ295521 B6 CZ 295521B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aerosol
- mmad
- hfa
- propellant
- low volatility
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 99
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 34
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 17
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 16
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 16
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 5
- -1 hydrofluoroalkane compound Chemical class 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000011149 active material Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 55
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 8
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 7
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CO OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- FABAOYOFJNAVHB-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O FABAOYOFJNAVHB-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Prostředek pro použití v aerosolovém inhalačním přístroji ve formě roztoku obsahuje aktivní látku, hnací látku obsahující hydrofluoroalkan a pomocné rozpouštědlo. Prostředek dále zahrnuje málo těkavou složku, která se přidává pro zvýšení hmotnostního středního aerodynamického průměru (MMAD) aerosolových částic při činnosti inhalačního přístroje. S přidáním málo těkavé složky může být MMAD aerosolových částic srovnatelný s MMAD aerosolových částic aerosolového inhalačního přístroje, obsahujícího jako hnací látku CFC.ŕ
Description
(57) Anotace:
Prostředek pro použití v aerosolovém inhalačním přístroji ve formě roztoku obsahuje aktivní látku, hnací látku obsahující hydrofluoroalkan a pomocné rozpouštědlo. Prostředek dále zahrnuje málo těkavou složku, která se přidává pro zvýšení hmotnostního středního aerodynamického průměru (MMAD) aerosolových částic při činnosti inhalačního přístroje. S přidáním málo těkavé složky může být MMÁD aerosolových částic srovnatelný s MMAD aerosolových částic aerosolového inhalačního přístroje, obsahujícího jako hnací látku CFC.
Farmaceutický prostředek
Oblast vynálezu
Vynález se týká aerosolových prostředků k farmaceutickému použití. Zejména se tento vynález týká aerosolových prostředků pro použití v inhalačních přístrojích uvolňujících stlačené odměřené dávky (MDI, mettered dose inhalers). Vynález se týká také použití určitých složek v aerosolových prostředcích, způsobu jejich výroby a jejich použití pro podávání aktivní látky prostřednictvím inhalace.
Dosavadní stav techniky
Inhalační přístroje jsou dobře známá zařízení k podávání farmaceutických výrobků inhalací do dýchacího traktu.
Aktivní látky, běžně podávané inhalačně, zahrnují bronchodilatační látky jako β2 agonisty a anticholinergika, kortikosteroidy, anti-leukotrieny, antialergika a jiné látky, které mohou být účinně podávány inhalací za zvýšení terapeutického indexu a snížení vedlejších účinků aktivní látky.
Existuje množství běžně dostupných typů inhalačních přístrojů. Nejšířeji používaným typem je inhalační přístroj uvolňující stlačené odměřené dávky (MDI), který používá hnací látku (propelant) k vypuzení kapének obsahujících farmaceutický výrobek do dýchacího traktu v podobě aerosolu. Přípravky používané v MDI (aerosolové přípravky) obecně obsahují aktivní látku, jednu nebo více zkapalněných hnacích látek a povrchově aktivní látku nebo rozpouštědlo.
Po mnoho let byly upřednostňovanými hnacími látkami, používanými v aerosolech pro farmaceutické použití, látky ze skupiny chlorofluorokarbonů, které jsou běžně nazývány Freony či CFC, jako CC13F (Freon 11 či CFC-11), CC12F2 (Freon 12 či CFC-12) a CC1F2-CC1F2 (Freon 114 či CFC-114). Chloroflurokarbony mají vlastnosti zvláště vhodné pro použití v aerosolech, včetně vysokého tlaku par, který z inhalačního přístroje produkuje oblaky kapének o vhodné velikosti částice.
Nedávno bylo potvrzeno, že chlorofluorokarbonové (CFC) hnací látky jako Freon 11 a Freon 12 patří mezi látky poškozující ozónovou vrstvu a jejich výroba se zastavuje.
V roce 1987 byl v rámci Programu Spojených národů pro životní prostředí (United Nations Environmental Programme) vytvořen Montrealský protokol o látkách, vyčerpávajících ozonovou vrstvu, který vyzývá k progresivnímu snížení užívání CFC až do jejich odstranění.
Aerosolové farmaceutické výrobky pro léčbu astmatu a bronchopulmonámích onemocnění byly odsouhlaseny jako zásadní a těší se dočasné výjimce. Předpokládá se však, že medicínské použití CFC bude v blízké budoucnosti zastaveno. Schopnost CFC ničit ozónovou vrstvu je úměrná jejich obsahu chloru.
Hydrofluoroalkany (HFA), známé rovněž jako hydrofluorokarbony (HFC,) neobsahují chlor a pokládají se za látky méně narušující ozon. Jsou tedy navrhovány jako náhrada za CFC.
HFA a zejména 1,1,1,2-tetrafluoroethan (HFA 134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227) byly uznány za nejlepší kandidáty na hnací látky bez obsahu CFC a v různých patentových přihláškách bylo navrženo množství léčebných aerosolových prostředků, využívajících takové hnací systémy HFA.
-1 CZ 295521 B6
Mnoho z těchto patentových přihlášek, ve kterých jsou jako hnací látka použity HFA, navrhuje přidání jedné nebo více sloučenin s obsahem adjuvantních látek, působících jako pomocná rozpouštědla, povrchově aktivních látek včetně fluorovaných a nefluorovaných povrchově aktivních látek, dispergujících činidel včetně alkylpolyethoxylátů a stabilizačních činidel.
K pomocným rozpouštědlům, která lze použít v těchto prostředcích, patří alkoholy jako ethanol a polyoly jako propylenglykol.
Léčebné aerosolové přípravky, používající takový hnací systém, jsou uváděny například vEP 0 372 777. EP 0 372 277 vyžaduje použití HFA 134a jako hnací látky v kombinaci jak s povrchově aktivní látkou, tak i s adjuvantní látkou, přičemž obě mají být polárnější než hnací látka.
U aerosolových suspenzních prostředků se povrchově aktivní látka často přidává pro zlepšení fyzikální stálosti suspenze. EP 0 372 777 udává, že přítomnost povrchově aktivní látky napomáhá přípravě stálých, homogenních suspenzí a může také napomáhat přípravě prostředků na bázi stálého roztoku.
Povrchově aktivní látky také promazávají součásti ventilu v inhalačním přístroji.
Použití propylenglykolu jako rozpouštědla polárnějšího než hnací látka v prostředcích pro tlakové inhalační přístroje s HFA, uvolňující odměřené dávky, bylo uvedeno v několika dalších patentových přihláškách a například:
EP 504 112 se týká farmaceutického aerosolového prostředku bez obsahu CFC, zahrnujícího hnací látku (uhlovodík, HFA nebo směs), jedno nebo více z farmaceuticky aktivních činidel, neiontovou povrchově aktivní látku a volitelně další běžné farmaceutické pomocné látky vhodné pro aerosolové prostředky, zahrnující rozpouštědla, která mají vyšší polaritu než hnací látka, další neiontové povrchově aktivní látky jako mazadla ventilu, rostlinné oleje, fosfolipidy, činidla zakrývající chuť.
DE 4 123 663 popisuje léčebný aerosolový prostředek, obsahující disperzi nebo suspenzi aktivního činidla ve spojení se sloučeninou s povrchově aktivními nebo lipofilními vlastnostmi, heptafluoropropan jako hnací látku a alkohol jako ethanol a/nebo propylenglykol.
US 5 534 242 popisuje aerosolově použitelný farmaceutický prostředek, obsahující lidokainovou bázi a vasokonstrikční látku rozpuštěnou v hnací látce typu HFA a volitelně i organické rozpouštědlo.
Další přihlášky navrhují přidávat do prostředku disperzní činidla. US 5 502 076 antagonisty a disperzní činidlo, zahrnující triestery, acetát vitaminu E, glycerin, t-BuOH nebo soustavu trans-esterifikovaný olej/polyethylenglykol.
EP 384 371 popisuje hnací látku pro aerosol, obsahující tlakově zkapalněný HFA 227 ve směsi s tlakově zkapalněným propanem a/nebo n-butanem a/nebo izobutanem a/nebo dimethyletherem a/nebo 1,1-difluorethanem. Dokument rovněž předkládá pěnové přípravky (holicí a sprchové pěny) s obsahem glycerolu jako přídavné látky.
Účinnost aerosolového přístroje, například MDI, je funkcí dávky, usazené na patřičné místo v plicích. Usazení, nanesení, je ovlivňováno několika faktory, z nichž jedním z nej důležitějších je aerodynamická velikost částice. Pevné částice a/nebo kapénky v aerosolovém přípravku mohou být charakterizovány jejich hmotnostním středním aerodynamickým průměrem (mass medián aerodynamic diameter, MMAD)(průměr, kolem něhož jsou hmotnostní aerodynamické průměry rovnoměrně distribuovány).
-2CZ 295521 B6
Usazování částic v plících siřeji závisí na třech fyzikálních mechanismech: (1) narážení, funkci setrvačnosti částice; (2) sedimentaci způsobené gravitací a (3) difúzi vyplývající z Brownova pohybu jemných částic, menších než 1 mikrometr (< 1 μηι). Hmotnost částic určuje, který ze tří hlavních mechanismů převládne.
Účinný aerodynamický průměr je funkcí velikosti, tvaru a hustoty částic a bude ovlivňovat velikost sil na ně působících. Pokud například účinky setrvačnosti a gravitace (přitažlivosti) vzrostou s rostoucí velikostí částic a hustotou částic, přesunování částic vytvářené difúzí poklesne. V praxi hraje difúze v ukládání z farmaceutických aerosolů jen malou roli. Narážení a sedimentace mohou být stanoveny z měření hmotnostního středního průměru (MMAD), který určuje přesunování napříč proudnicemi účinkem setrvačnosti a gravitace.
Aerosolové částice o rovnocenném MMAD a GSD (geometrická standardní odchylka) vykazují podobné ukládání v plicích bez ohledu na jejich složení. GSD je mírou variability aerodynamických průměrů částic.
Pro inhalační léčbu se dává přednost aerosolům, v nichž mají částice k inhalování průměr asi 0,8 až 5 pm. Částice o průměru větším než 5 pm jsou prvotně ukládány setrvačným narážením v ústní části hltanu (orofarynx), částice o průměru 0,5 až 5 pm, ovlivňované zejména gravitací, jsou ideální pro ukládání v dýchacích cestách a částice o průměru 0,5 až 3 pm jsou žádoucí pro aerosolové přenesení na plicní periferii. Částice menší než 0,5 pm mohou být vydechnuty.
Vdechnutelné částice jsou obecně takové, jejichž aerodynamické průměry nepřevyšují 5 pm. Takové částice a zvláště ty, jejichž průměr činí přibližně 3 pm, jsou v nižším dýchacím traktu účinně ukládány sedimentací.
Nedávno bylo ukázáno u pacientů s mírnou a silnou obstrukcí dýchacích cest, že zvolená velikost částice pro β2 agonistů nebo anticholinergní aerosol by měla činit přibližně 3 pm (Zaanen P. a spol., fnt. J. Pharmacol 107, 211-217, 1994; Int. J. Pharmacol 114, 111-115, 1995; Thorax 51, 977-980,1996).
Kromě léčebných účelů je velikost aerosolových částic důležitá i s ohledem na vedlejší účinky léků. Je například dobře známo, že ukládání aerosolových steroidových přípravků v ústní části hltanu (orofarynx) může působit takové vedlejší účinky, jako je kandidóza úst a jícnu.
Na druhou stranu vyšší systematické vystavení aerosolovým částicím, způsobené pronikáním hluboko do plic, může zvýšit nežádoucí systémové účinky léků. Například systematické vystavení steroidům může mít vedlejší účinky na metabolismus a růst kostí.
Již dříve bylo uvedeno, že charakteristiky velikostí částic u aerosolových přípravků s HFA podle daného stavu techniky se velmi často velice odlišují od produktů, které mají být nahrazeny.
EP 0 553 298 popisuje aerosolový přípravek, zahrnující: léčebně účinné množství beclomethason-17,21-dipropionátu (BDP); hnací látku, která zahrnuje hydrofluorokarbon zvolený ze skupiny, skládající se z HFA 134a, HFA 227 a jejich směsí, a ethanol v účinném množství k rozpuštění beclomethason-17/21-dipropionátu v hnací látce. Přípravek je dále charakterizován tím, že v podstatě veškerý beclomethason-17,21-dipropionát je v přípravku rozpuštěn a že přípravek neobsahuje více než 0,0005 hmotnostních % jakékoli povrchově aktivní látky.
V literatuře již bylo uvedeno, že tyto nové přípravky beclomethasondipropionátu (BDP) v podobě roztoku v HFA 134a poskytuji rozdělení velikosti částic s MMAD =1,1 pm. To znamená, že periferní plicní ukládání velmi malých částic vzrůstá a částice menší než 1 mikrometr mohou být snáze přímo absorbovány z plicního sklípku do krevního oběhu. Rychlost a rozsah systémové absorpce jsou významně zvýšené a v důsledku toho mohou vzrůst i nežádoucí účinky, například určité vedlejší účinky. Poměrně velký podíl dávky je vdechnut. Důsledky tohoto jevu jsou
-3 CZ 295521 B6 vzhledem ke klinické účinnosti a toxickému působení veliké. K jejich vzniku dochází, neboť základy přípravků užívajících HFA mohou měnit fyzikální formu vdechnutého oblaku.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu je zde navržen prostředek pro použití v aerosolovém inhalačním přístroji, prostředek zahrnující aktivní složku, hnací látku obsahující hydrofluoroalkan (HFA), pomocné rozpouštědlo a dále zahrnující málo těkavou složku ke zvýšení hmotnostního středního aerodynamického průměru (MMAD) aerosolových částic při činnosti inhalačního přístroje.
Podstata a koncentrace málo těkavé složky může být zvolena k ovlivnění například velikosti a/nebo hustoty částic, což obojí působí na MMAD.
Předmětem vynálezu je poskytnutí aerosolového přípravku, ktefy se vyvaruje výše uvedených problémů nebo je zmírní; zejména pak poskytnutí aerosolového prostředku zahrnujícího HFA jako hnací látku, majícího podobné charakteristiky velikosti jako prostředky s CFC, které jim mají být nahrazeny. To by mělo pomoci poskytnout MDI s hnací látkou HFA, který by byl farmaceuticky a klinicky rovnocenný MDI, používajícím CFC.
Ačkoli se nejobvykleji týká formulací, u nichž je aktivní složka (složky) v roztoku, princip vynálezu může být použit také u suspenzní formulace a u směsné formulace, u niž je pouze jedna ze složek přítomna ve formě roztoku.
Vynález tedy umožňuje úpravu formulace použitím HFA s podobnými charakteristikami velikosti částic jako mají prostředky s CFC, které nahrazují. To umožňuje vývoj výrobků, které jsou farmaceuticky a klinicky rovnocené prostředkům s CFC.
Příklady málo těkavých složek, které mohou být zahrnuty v aerosolových přípravcích ke zvýšení MMAD aerosolových částic, zahrnují složky o vysoké hustotě, například glycerol a propylenglykol, a složky s nízkou hustotou, například kyselinu olejovou a určité rostlinné oleje.
Glycerol a propylenglykol byly již dříve zkoumány jako přídavné látky ve vodných systémech ve vztahu k rozprašování tekutin tryskovými nebo ultrazvukovými rozprašovači. Obsah propylenglykolu nebo glycerolu byl v těchto systémech velmi vysoký (10 až 50 % objem/objem). Výsledky byly dvojznačné.
S.S. Davis v Int. J. Pharm. 1 (2), 71-83, 1978, testoval charakteristiky aerosolového působení dvou běžných rozprašovačů za použití systémů propylenglykol/voda. Množství kapének aerosolového roztoku procházelo maximem při 30% (obj./obj.) propylenglykolu; zvýšené množství bylo souběžné s rostoucí velikostí částic.
S.S. Davis v Int. J. Pharm. 1 (2), 85-93, 1978, testoval produkci aerosolových kapének z běžného rozprašovače za použití systému voda/propylenglykol/ethanol. Obecně vedl zvýšený obsah alkoholu ke zvýšení celkové produkce rozprašovače. Ovšem velká část této produkce byla ve formě par rozpouštědla a v produkci terapeuticky účinných aerosolových kapének bylo dosaženo pouze mírného zvýšení.
W.C. Miller a J.W. Mason v J. Aerosol. Med. 4 (4), 293-294, 1991, použili radioaerosolové techniky ke stanovení, zda by mohlo přidání propylenglykolu zlepšit aerosolové rozdílení z tryskového rozprašovače u spontáně dýchajících normálních lidských subjektů. Ani v ukládání, ani v prostoupení nenašli mezi kontrolou s fyziologickým roztokem a roztokem s 20 % propylenglykolu žádné významné rozdíly.
-4CZ 295521 B6
McCallion se spoluautory v Pharm. Res. 12 (11), 1682-1687, 1995, se snažil stanovit u tří typů tryskového rozprašovače a dvou ultrazvukových přístrojů vliv kapalných systémů, obsahujících 10 až 50 % (obj./obj.) roztoků vody, ethanolu, glycerolu, 10 až 50 % (obj./obj.) roztoků propylenglykolu a silikonové tekutiny (200/0,65 cs - 200/100 cs) na velikost aerosolových částic a charakteristiky produkce. Uvažovanými parametry byly viskozita a povrchové napětí.
Kyselina olejová byla v aerosolových přípravcích použita pro zlepšení fyzikální stálosti lékových suspenzí jako dispergující činidlo, vhodné pro uchránění suspendovaných částeček před aglomerací.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že v kapalných přípravcích podle této patentové přihlášky může být kyselina olejová používána buď jako solubilizační a/nebo stabilizační činidlo aktivní složky, nebo jako málo těkavá složka.
Pokud je použita jako solubilizační a/nebo stabilizační Činidlo, může se množství kyseliny olejové měnit v závislosti na koncentraci a charakteristikách aktivní složky. Pokud je použita jako málo těkavá složka, mělo by být procentní množství kyseliny olejové s výhodou vyšší než 0,5 % (hmotn./hmotn.).
Obecně může být málo těkavou složkou jakákoli sloučenina, bezpečná a slučitelná s hnacím systémem podle vynálezu, která je schopna ovlivnit buď velikost, nebo hustotu aerosolových částic a tak zapůsobit na MMAD.
Jak si lze všimnout z výsledků uvedených v tabulkách, vliv málo těkavé složky na MMAD částic je v souladu s její hustotou. Čím je vyšší hustota málo těkavé složky, tím větší je zvýšení MMAD aerosolových částic při činnosti inhalačního zařízení.
Patentové přihlášky, které se týkají aerosolových přípravků používajících nové hnací systémy, uvedené ve známém dosavadním stavu techniky, usilují o překonání problémů stálosti přípravků. Předkládaná přihláška hledá jak řešení stálosti přípravků, tak i terapeutických problémů, spojených s novými léčebnými aerosoly, neboť přítomnost málo těkavé přísady v přípravku ovlivňuje nej důležitější faktor působící na vnesení aerosolu do plic: aerodynamickou hmotnost částice.
Překvapivě bylo zjištěno, že přidáním málo těkavé složky k prostředku může být MMAD aerosolových částic při činnosti aerosolového přístroje zvýšen a prostředky tedy mohou být formovány tak, že aerodynamické charakteristiky velikosti částic jsou podobné charakteristikám prostředků s hnacími látkami na bázi CFC.
Málo těkavá látka má s výhodou tlak par při 25 °C nejvýše 0,1 kPa a lépe nejvýše 0,05 kPa. Autoři předkládaného vynálezu zjistili, že s přídavkem látek majících tak malé tlaky par může být získána kontrola MMAD.
Předpokládá se, že přidání složky o malém tlaku par sníží atomizovatelné charakteristiky hnací látky typu HFA, což poskytuje větší částice k pohonu inhalačního přístroje a poté odpaření hnací látky.
Nízký tlak par málo těkavé složky kontrastuje s tlakem par pomocného rozpouštědla, které má s výhodou tlak par při 2 °C nejméně 3 kPa a lépe nejméně 5 kPa.
Pomocné rozpouštědlo má s výhodou větší polaritu než hnací látka a používá se ke zvýšení rozpustnosti aktivní složky v hnací látce.
Pomocným rozpouštědlem je s výhodou alkohol. Jako pomocné rozpouštědlo je upřednostňován ethanol. Pomocné rozpouštědlo může zahrnovat jednu či více látek.
-5 CZ 295521 B6
Málo těkavou složkou může být jedna látka nebo směs dvou či více látek.
Autoři zde předkládaného vynálezu zjistili, že glykoly jsou zvláště vhodné pro použití jako málo těkavé složky, zvláště pak propylenglykol, polyethylenglykol a glycerol.
Předpokládá se, že jiné zvláště vhodné látky zahrnují další alkoholy a glyceroly, například alkanoly jako je dekanol (decylalkohol), cukerné alkoholy včetně sorbitolu, mannitolu, laktitolu a maltitolu, glykofural (tetrahydrofurfurylalkohol) a dipropylenglykol.
Rovněž se předpokládá, že se pro použití jako málo těkavá složka mohou hodit i různé jiné látky včetně rostlinných olejů, organických kyselin, např. nasycených karboxylových kyselin včetně kyseliny laurové, myristové a stearové; nenasycené karboxylové kyseliny včetně kyseliny sorbové, a zvláště kyseliny olejové; sacharin, kyselina askorbová, kyselina cyklámová, aminokyseliny či aspartam mohou být rovněž použity.
Málo těkavá složka může zahrnovat estery, např. askorbylpalmitát a tokoferol; alkany jako např. dodekan a oktadekan; terpeny jako např. mentol, eukalyptol, limonen; cukry jako např. laktózu, glukózu, sacharózu; polysacharidy jako např. ethylcelulózu, dextran; antioxidační látky jako např. butylovaný hydroxytoluen, butylovaný hydroxyanisol; polymemí materiály jako např. polyvinylalkohol, polyvinylacetát, polyvinylpyrrolidon; aminy jako např. ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin; steroidy jako např. cholesterol a cholesterolové estery.
Množství málo těkavé složky v prostředku závisí do určité míry na jeho hustotě a na množství aktivní látky a pomocného rozpouštědla v prostředku. Prostředek s výhodou zahrnuje nejvýše 20 hmotnostních % málo těkavé složky. Lépe pak prostředek zahrnuje nejvýše 10 hmotnostních % málo těkavé složky.
Při činnosti inhalačního přístroje se hnací látka a ethanol odpařují, ale vzhledem k nízkému tlaku par málo těkavé složky se tato látka obecně odpařovat nebude.
Předpokládá se, že by prostředek měl s výhodou obsahovat nejméně 0,2 hmotn. % a lépe nejméně 1 hmotn. % málo těkavé složky. Prostředek může obsahovat 1 až 2 hmotn. %.
Nejvýhodněji je prostředek takový, že během činnosti aerosolového inhalačního přístroje za jeho použití není MMAD aerosolových částic menší než 2 μιη. Pro některé aktivní látky není MMAD s výhodou menší než 2,5 μιη a pro několik málo přípravků bude upřednostňovaný MMAD větší než 3 μπι či dokonce větší než 4 μπι. Jak je uvedeno níže v Příkladech, u jednoho odpovídajícího inhalačního přípravku používajícího hnací látky typu CFC je MMAD aerosolových částic přibližně 2,8 μιη (viz níže Tabulka 4).
Upřednostňovanými HFA-hnacími látkami jsou HFA 134a a HFA 227. Hnací látka může zahrnovat směs více než jedné složky.
Prostředek může být ve formě roztoku nebo suspenze či ultrajemné suspenze anebo koloidního roztoku. Vynález je zvláště závažný, pokud je prostředek roztokem, ale týká se také suspenze, zvláště suspenze o malé velikosti částic. Prostředek je s výhodou roztokem.
V některých případech může být k prostředku přidáno malé množství vody ke zlepšení rozpouštění aktivní látky a/nebo málo těkavé složky v pomocném rozpouštědle.
Aktivní látkou může být jedna či více z kterýchkoli biologicky aktivních látek, které lze podávat inhalačně. Aktivní látky běžně podávané touto cestou zahrnují β2 agonisty, např. salbutamol a jeho sole, steroidy jako např. dipropionát beclomethasonu nebo anticholinergní látky jako např. bromid ipratropia.
-6CZ 295521 B6
Vynález dále předkládá v prostředku pro aerosolový inhalační přístroj použití málo těkavé složky, přičemž prostředek zahrnuje aktivní látku, hnací látku obsahující hydrofluoroalkan (HFA) a pomocné rozpouštědlo, ke zvýšení hmotnostního středního aerodynamického průměru (MMAD) aerosolových částic při činnosti inhalačního přístroje.
Jak bylo výše uvedeno, při činnosti inhalačního přístroje mají aerosolové částice s výhodou MMAD nejméně 2 pm, pro mnoho přípravků pak ještě lépe nejméně 2,5 pm.
Jak bylo dříve uvedeno, málo těkavá složka má s výhodou tlak par při 25 °C nejvýše 0,1 kPa.
Ztělesnění vynálezu bude nyní popsáno pomocí příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Aerosolové prostředky podle vynálezu popsané níže byly připraveny následující metodou. Potřebné složky prostředku byly přidány do kovové nádoby v následujícím pořadí: léčivo, netěkavá přídavná látka, absolutní ethanol. Po zatěsnění ventilu do nádoby byla ventilem přidána hnací látka. Hmotnostní přírůstek nádoby byl zaznamenáván po přidání každé složky, aby bylo možné vypočítat hmotnostní procenta každé složky v přípravku.
Distribuce aerodynamické velikosti částic každého přípravku byla charakterizována za použití zařízení Multistage Cascade Impactor podle postupu popsaného v Evropském lékopisu, 2. vydání z roku 1995, v dílu V.5.9.1. na stranách 15-17. V tomto specifickém případě bylo použito zařízení Anderson Cascade Impactor (ACI). Předkládané výsledky byly získány jako souhrn 10 uvedení výše zmíněného zařízení do chodu. Ukládání léku na každou ACI desku bylo stanovováno pomoci HPLC. Hmotnostní střední aerodynamický průměr (MMAD) a geometrická standardní odchylka (GSD) byly počítány z diagramů rostoucího procentního množství sítem prošlého léku, nahromaděného na každé ACI desce (pravidelná stupnice), vůči hornímu meznímu průměru pro každou odpovídající ACI desku (stupnice log 10). Dávka jemných částic každého přípravku byla stanovena z hmotnosti léku, nahromaděného ve stupních 2 na cestě k filtru (< 5,8 pm), dělené počtem uvedení do činnosti v pokusu.
Tabulky 1 a 2 znázorňují srovnávací příklady, ukazující charakteristiky aerosolových přípravků s obsahem HFA 134a, různých množství dipropionátu beclomethasonu (BDP) (aktivní látky) a různých koncentrací ethanolu. Prostředky neobsahovaly málo těkavou složku. Jak je zřejmé, MMAD není v zásadě ovlivněn poměrem pomocného rozpouštědla a hnací látky.
Zvýšení koncentrace aktivní složky poskytuje malé změny MMAD, který je v tomto případě v souladu s obsahem BDP.
U stejných koncentrací BDP obsah ethanolu ani přidání vody až do 0,5 % významně neovlivnily MMAD.
Tabulka 3 srovnává charakteristiky standardního přípravku s CFC a bromidem ipratropia (IPBr) s tekutými přípravky obsahujícími HFA 134a, ethanol a bromid ipratopia, jejichž obsah glycerolu činí 0 až 1 %.
Je zřejmé, že MMAD přípravků, které používají jako hnací látku HFA, je významně nižší než MMAD běžných přípravků s CFC.
Hodnota MMAD přípravků HFA/ethanol-IPBr je 1,2±1,9 nebo 1,3=1=0,1 pm v závislosti na obsahu ethanolu (respektive 12,9±0,l % hmotn./hmotn. a 25 % hmotn./hmotn.) ve srovnání s MMAD 2,8±0,l pm u přípravků s CFC-IPBr.
-7 CZ 295521 B6
Přidání málo těkavé přídavné látky jako je glycerol zvyšuje MMAD částic tekutých přípravků s HFA; zvýšení je ve vzájemném vztahu s koncentrací glycerolu.
V dotvrzení výsledků Tabulek 1 a 2 není MMAD v zásadě ovlivněno poměrem pomocného rozpouštědla a hnací látky.
V jiných studiích byly stanovovány účinky zvýšených koncentrací propylenglykolu, glycerolu a polyethylenglykolu (PEG) v prostředcích s HFA 134a, ethanolem a dipropionátem beclomethasonu (BDP).
Procentní údaje uváděné u složek jednotlivých prostředků jsou hmotnostními procenty, pokud není uvedeno jinak.
Výsledky jsou shrnuty v Tabulkách 4, 5, 6, 7 a 8.
Výsledky ukazují přímou závislost mezi procenty málo těkavé složky a MMAD částic. Zde lze poznamenat, že existuje slabý vliv hnacího otvoru na MMAD, ale vztah mezi koncentrací málo těkavé složky a MMAD přetrvává. Tato zjištění ukazují, že přidání stanoveného množství málo těkavých přídavných látek může v přípravcích s HFA zvýšit MMAD částic na hodnoty, srovnatelné s MMAD dříve známých přípravků s CFC, které by měly být nahrazeny přípravky sHFA.
S výhodou není přidáním málo těkavé složky významně změněna GSD. Zejména u glycerolu jako málo těkavé složky ukazují Tabulky 6 a 7, že GDS není přidáním glycerolu zásadně změněna. Glycerol je pro málo těkavou složku zvláště upřednostňovanou látkou.
Zvýšení MMAD částic přidáním stanoveného množství glycerolu bylo pozorováno také v tekutých přípravcích s HFA a s flunisolidem (Tabulka 9), v přítomnosti mírné koncentrace činidla korigujícího chuť jako je methanol.
Analogické výsledky byly získány se salbutamolem, jak je zřejmé z Tabulky 10. Malé množství kyseliny olejové (0,3 %) bylo přidáno k přípravku pro zlepšení fyzikální stálosti roztoku. Tato koncentrace kyseliny olejové v zásadě nepozměnila MMAD částic aktivní látky.
V Tabulce 11 jsou srovnány HFA 134a, ethanol 15,4±0,2 % a BDP v kombinaci se salbutamolovými prostředky s obsahem 1,2% hmotn. glycerolu a bez něho a s obsahem kyseliny olejové od 0 do 1,3 % hmotn.
Výsledky ukazují, že:
(a) MMAD dvou aktivních látek v tekutých prostředcích bez málo těkavých složek je prakticky stejný jako u jednotlivých sloučenin;
(b) kyselina olejová v koncentraci 1,3 % působí jako málo těkavá sloučenina o nízké hustotě a vytváří znatelné zvýšení MMAD částic;
(c) vliv málo těkavé sloučeniny na MMAD je ve vzájemném vztahu s její hustotou; kyselina olejová v koncentraci 1,3 % působí zvýšení MMAD v rozhodně menším rozsahu než 1,2 % glycerolu, majícího vyšší hustotu;
(d) přítomnost dvou aktivních látek v prostředku, málo těkavé složky a stabilizátoru, nevytváří žádnou interferenci (střetávání zájmů) mezi složkami.
Kyselina olejová je další upřednostňovanou látkou pro málo těkavou složku o nízké hustotě.
-8CZ 295521 B6
Konečně Tabulka 12 ukazuje, že přidání málo těkavé složky umožňuje modulaci MM AD aktivní látky, formované jako roztok v systému HFA 227/ethanol.
Prostředky podle vynálezu tedy umožňují zlepšení charakteristik vnesení léků do plic modulaci velikostí aerodynamické částice a distribuce velikostí tak, aby profil ukládání poskytl odpovídající klinický účinek.
Tabulka 1: BDP přípravky v HFA 134a a ethanolu - otvor pro hnací látku 0,25 mm
| BDP 10 mg/10 ml ethanol 7,9 % | BDP 10 mg/10 ml ethanol 12,9-13,0% | BDP 20 mg/10 ml ethanol 7,9 % | BDP 20 mg/10 ml ethanol 13,0 % | |
| střední | 44,7 | 45,1 | 84,8 | 87,6 |
| emitovaná dávka (pg) dávka jemných | 31,1 | 24,5 | 63,1 | 46,2 |
| částic (pg) MMADiGSD | 0,8±l,8 | 0,9±2,0 | l,0±l,8 | l,0±l,9 |
| hmotnost vstřiku | 59,0 | 58,7 | 59,1 | 57,6 |
| (mg) opakování | 6 | 2 | 6 | 2 |
Tabulka 2: BDP přípravky v HFA 134a, ethanolu a malém množství vody (do 0,5 %) - otvor pro 15 hnací látku 0,33 mm střední emitovaná dávka (pg) dávka jemných částic (pg) MM AD (pm) ± GSD hmotnost vstřiku (mg) opakování
BDPlOmg/lOml BDP lOmg/lOml BDP50mg/10ml BDP50mg/10ml
| ethanol 13,7 % H2O 0,1 % 43,2 | ethanol 13,6 % H2O 0,5 % 42,9 | ethanol 14,9 % H2O 0,1 % 222,1 | ethanol 14,9 % H2O 0,5 % 215,1 |
| 14,9 | 12,7 | 67,4 | 60,2 |
| l,0±2,2 | l,0±2,l | 1,8±2,2 | 1,7±2,2 |
| 58,1 | 58,0 | 59,0 | 57,5 |
| 6 | 6 | 6 | 6 |
-9CZ 295521 B6
Tabulka 3: Srovnání standardního přípravku s CFC a bromidem ipratropia (4 mg/10 ml IPBr) a roztoku HFA 134a-bromidu ipratropia v přítomnosti a nepřítomnosti rostoucího množství glycerolu
| přípravky | CFC-IPBr | HFA 134a/ethanol 25%-IPBr** | HFA 134a-IPBr* | ||
| obsah glycerolu | 0 | 0 | 0,5 | 1,0 | |
| (%) střední emitovaná | 18,8 | 17,1 | 16,1 | 18,7 | 18,8 |
| dávka (pg) dávka jemných | 6,1 | 2,6 | 3,9 | 6,9 | 5,6 |
| částic (pg) MMAD (pm) ± | 2,8+1,8 | 1,3+2,0 | 1,2+1,9 | 1,9+2,0 | 2,5+2,1 |
| GSD hmotnost vstřiku | 75,4 | 55,7 | 58,0 | 59,0 | 58,3 |
| (mg) opakování | 3 | 4 | 6 | 6 | 6 |
* HFA přípravek: 4 mg/10 ml IPBr; ethanol 12,9+0,1 % (hmotn./hmotn.); HFA 134a doplnit do 12 ml.
** IPBr 4 mg/10 ml; HFA 134a doplnit do 12 ml.
Otvor pro hnací látku: 0,33 mm
Tabulka 4: Srovnání přípravků s BDP v HFA 134a a ethanolu v přítomnosti rostoucího množství propylenglykolu obsah propylenglykolu (v %, hmotn./hmotn.)
| 0,0 | 1,1 | 3,2 | 6,8 | |
| střední emitovaná | 41,8 | 44,0 | 43,6 | 44,9 |
| dávka(pg) | ||||
| dávka jemných částic | 10,3 | 9,3 | 7,3 | 4,9 |
| (pg) | ||||
| MMAD (pm) ± GSD | 1,1+2,3 | 1,6+3,4 | 2,9+4,1 | 4,6+3,9 |
| opakování | 2 | 6 | 6 | 6 |
Přípravek: BDP 10 mg/10 ml; ethanol 12,9+0,1 % (hmotn./hmotn.); HFA 134a doplnit do 12 ml.
Otvor pro hnací látku: 0,42 mm
Tabulka 5: Srovnání přípravků s BDP v HFA 134a a ethanolu v přítomnosti rostoucího množství propylenglykolu obsah propylenglykolu (v %, hmotn./hmotn.)
| 0,0 | 0,7 | 2,8 | 6,3 | |
| střední emitovaná | 209,1 | 218,4 | 204,2 | 242,6 |
| dávka(pg) | ||||
| dávka jemných částic | 41,6 | 41,1 | 32,1 | 25,2 |
| (pg) | ||||
| MMAD (pm) ± GSD | 1,7+2,3 | 2,1+2,7 | 3,3+3,2 | 4,4+3,8 |
| opakování | 3 | 3 | 3 | 3 |
-10CZ 295521 B6
Přípravek: BDP 50 mg/10 ml; ethanol 15,2±0,4 % (hmotn./hmotn.); HFA 134a doplnit do 12 ml.
Otvor pro hnací látku: 0,42 mm
Tabulka 6: Srovnání přípravků s BDP v HFA 134a a ethanolu v přítomnosti rostoucího množství glycerolu obsah glycerolu (v %, hmotn./hmotn.)
| 0,0 | 1,0 | 1,3 | 1,6 | |
| střední emitovaná | 205,8 | 218,3 | 220,8 | 228,0 |
| dávka(pg) | ||||
| dávka jemných částic | 105,9 | 94,4 | 100,3 | 96,6 |
| (pg) | ||||
| MMAD (pm) ± GSD | 1,4±1,9 | 2,4±2,0 | 2,6±2,0 | 2,7±2,0 |
| opakování | 6 | 3 | 3 | 2 |
Přípravek: BDP 50 mg/10 ml; ethanol 15,0±0,2 % (hmotn./hmotn.); HFA 134a doplnit do 12 ml.
Otvor pro hnací látku: 0,25 mm
Tabulka 7: Srovnání přípravků s BDP v HFA 134a a ethanolu v přítomnosti rostoucího množství glycerolu obsah glycerolu (v %, hmotn./hmotn.)
| 0,0 | 1,0 | 1,3 | 1,6 | |
| střední emitovaná | 222,1 | 227,9 | 228,4 | 231,7 |
| dávka (pg) | ||||
| dávka jemných částic | 67,4 | 55,9 | 54,3 | 50,9 |
| (pg) | ||||
| MMAD (pm) ± GSD | 1,8±2,2 | 2,8±2,2 | 3,1±2,3 | 3,1±2,3 |
| opakování | 6 | 4 | 3 | 2 |
Přípravek: BDP 50 mg/10 ml; ethanol 15,0±0,2 % (hmotn./hmotn.); HFA 134a doplnit do 12 ml.
Otvor pro hnací látku: 0,33 mm
Tabulka 8: Srovnání přípravků s BDP v HFA 134a a ethanolu v přítomnosti polyethylenglykolu 400 nebo 8000
| PEG 400 | PEG 8000 | ||
| (v %, hmotn./hmotn.) 1,1 | |||
| 1,0 | 0,0 | ||
| střední emitovaná | 218,9 | 215,0 | 222,1 |
| dávka(pg) | |||
| dávka jemných částic | 55,6 | 55,6 | 67,4 |
| (pg) | |||
| MMAD (pm) ± GSD | 2,5±2,2 | 2,5±2,2 | 1,8±2,2 |
| opakování | 2 | 1 | 6 |
Přípravek: BDP 50 mg/10 ml; ethanol 14,9±0,l % (hmotn./hmotn.); HFA 134a doplnit do 12 ml.
Otvor pro hnací látku: 0,33 mm
-11 CZ 295521 B6
Tabulka 9: Srovnání flunisolidových tekutých přípravků v HFA 134a a ethanolu v přítomnosti a v nepřítomnosti glycerolu
| menthol glycerol | dávka | MMAD | GSD | emitovaná | opakování |
| % (hmotn./hmotn.) | jemných částic, FPD | dávka(pg) | (n) | ||
| (pg) | |||||
| 0 0 | 76,85 | 1,8 | 2,15 | 217,1 | 2 |
| 0,4 0,9 | 77,84 | 2,9 | 2,1 | 221,6 | 5 |
Přípravek: flunisolid 50 mg/10 ml; ethanol 15,0±0,l % (hmotn./hmotn.); HFA 134a doplnit do 12 ml.
Otvor pro hnací látku: 0,30 mm
Tabulka 10: Srovnání tekutých přípravků se salbutamolovou bází v HFA 134a a ethanolu v přítomnosti a v nepřítomnosti glycerolu
| glycerol | kys. olejová | emitovaná | FPD(pg) | MMAD | GSD | opakování |
| % (hmotn./hmotn.) | dávka (pg) | (Pg) | (n) | |||
| 0 | 0,35 | 85,8 | 29,1 | 1,7 | 2,3 | 1 |
| 1,3 | 0,36 | 92,0 | 25,2 | 2,8 | 2,4 | 1 |
Přípravek: salbutamolová báze 20 mg/10 ml; ethanol 15 % (hmotn./hmotn.); HFA 134a doplnit do 12 ml.
Otvor pro hnací látku: 0,30 mm
Tabulka 11: Kombinace BDP a salbutamolové báze v tekutých prostředcích v HFA 134a a ethanolu, v přítomnosti a v nepřítomnosti glycerolu, kyseliny olejové a jejich kombinace
| glycerol % (hmotn./ hmotn.) | kys. olejová % (hmotn./ hmotn.) | BDP emit. FPD MMAD GSD dávka (pg) (pg) ÍPg) | salbutamolová báze emit. FPD MMAD GSD dávka (pg) (pg) (pg)........ | otvor pro hnací látku (mm) | n | ||||||
| 0 | 0 | 208,9 | 67,8 | 1,7 | 2,4 | 82,5 | 26,9 | 1,7 | 2,2 | 0,33 | 2 |
| 0 | 0,3 | 212,7 | 60,6 | 2,2 | 2,3 | 84,8 | 24,0 | 2,0 | 2,6 | 0,33 | 2 |
| 0 | 1,3 | 212,5 | 58,5 | 2,4 | 2,2 | 85,9 | 23,9 | 2,4 | 2,1 | 0,30 | 1 |
| 1,2 | 0,3 | 210,8 | 63,3 | 2,9 | 2,1 | 85,3 | 25,1 | 3,0 | 2,0 | 0,30 | 1 |
Přípravek: BDP 50 mg/10 ml; salbutamolová báze 20 mg/10 ml; ethanol 15,4±0,2 % (hmotn./hmotn.); HFA 134a doplnit do 12 ml.
- 12CZ 295521 B6
Tabulka 12: Přípravky s BDP (50 mg/10 ml) v HFA 227 a ethanolu 15,0±0,2 % (hmotn./hmotn.), v přítomnosti a v nepřítomnosti glycerolu jako netěkavé přídavné látky. HFA 227 doplnit do 12 ml; otvor pro hnací látku: 0,33 mm.
| HFA 227 | ||
| 0 % (hmotn./hmotn.) glycerol | 1,42 % (hmotn./hmotn.) glycerol | |
| FPD(pg) | 62,1 | 43,5 |
| MMAD (pg) | 2,2 | 4,1 |
| GSD | 2,6 | 2,4 |
| střed, emitovaná dávka (pg) | 221,25 | 230,5 |
| opakování | 2 | 2 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Farmaceutický prostředek pro použití v aerosolovém inhalačním přístroji, vyznačující se tí m , že prostředek ve formě roztoku obsahuje aktivní látku, hnací látku obsahující hydrofluoroalkan, pomocné rozpouštědlo a dále obsahuje málo těkavou složku, zahrnující glykol nebo
15 glycerol nebo kyselinu olejovou v množství od 0,2 % hmotnostního do 10 % hmotnostních prostředku, ke zvýšení hmotnostního středního aerodynamického průměru aerosolových částic při činnosti inhalačního přístroje.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že málo těkavá 20 složka má při teplotě 25 °C tlak par nejvýše 0,1 kPa.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku2, vyznačující se tím, že málo těkavá složka má při teplotě 25 °C tlak par nejvýše 0,05 kPa.
25
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že pomocné rozpouštědlo má při teplotě 25 °C tlak par nejméně 3 kPa.
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že pomocné rozpouštědlo má při teplotě 25 °C tlak par nejméně 5 kPa.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že pomocným rozpouštědlem je alkohol.
7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující
35 se tí m, že hnací látka obsahuje jednu nebo více z hydrofluoroalkanových sloučenin, zvolených ze skupiny, zahrnující 1,1,1,2-tetra-fluoroethan a 1,1,1,2,3,3,3-hepta-fluoropropan.
8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že jde o takový prostředek, v němž hmotnostní střední aerodynamický průměr
40 aerosolových částic při činnosti aerosolového přístroje za jeho použití není menší než 2 pm.
9. Použití málo těkavé složky, zahrnující glykol nebo kyselinu olejovou, v prostředku podle nároku 1 pro inhalační aerosolový přístroj, přičemž tento prostředek ve formě roztoku zahrnuje aktivní látku, hnací látku obsahující hydrofluoroalkan a pomocné rozpouštědlo, mající při teplotě
45 25 °C tlak par nejméně 3 kPa, ke zvýšení hmotnostního středního aerodynamického průměru aerosolových částic při činnosti inhalačního přístroje tak, že není menší než 2 pm.
-13CZ 295521 B6
10. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že aktivní látkou je dipropionát beclomethasonu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9712434A GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Pharmaceutical aerosol compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ46299A3 CZ46299A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ295521B6 true CZ295521B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=10814179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999462A CZ295521B6 (cs) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (44)
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| CA2317999C (en) | 1999-09-11 | 2004-11-09 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate |
| EP1231894B1 (en) * | 1999-11-23 | 2005-01-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations of salmeterol |
| US20030032632A1 (en) * | 1999-12-24 | 2003-02-13 | Crispps Leslie Alan | Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| UA73986C2 (uk) * | 2000-05-22 | 2005-10-17 | К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. | АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ |
| AU2002238748A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-24 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
| DK1273292T3 (da) | 2001-07-02 | 2004-10-04 | Chiesi Farma Spa | Optimeret tobramycinformulering til aerosoldannelse |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| EP1480615B1 (en) | 2002-03-01 | 2010-04-28 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Formoterol superfine formulation |
| EP1340503A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Solution aerosol formulation containing esters of 3, 17-dihydroxy oestratriene derivates for pulmonary delivery |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| EP1369113B1 (en) * | 2002-06-06 | 2006-11-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Solubilisation of drugs in HFA propellant by means of emulsions |
| WO2004071488A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Perfluorocarbon and hydrofluorocarbon formulations and methods of making and using same |
| EP1915985A1 (en) | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
| ES2304616T3 (es) | 2003-03-20 | 2008-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulacion para un inhalador con dosis medida utilizando hidro-fluoro-alcanos como propulsores. |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| ES2391563T5 (es) | 2004-07-02 | 2022-10-26 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones en suspensión de aerosol con TG 227 ea como agente propulsor |
| DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| GB0621707D0 (en) * | 2006-10-31 | 2006-12-13 | Univ London Pharmacy | Formulations for delivery via pressurised metered dose inhalers |
| GB0712454D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Generics Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AU2008325290B2 (en) * | 2007-11-07 | 2011-12-08 | Astrazeneca Ab | Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates |
| EP2613829B1 (en) * | 2010-09-06 | 2022-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Metered-dose inhaler |
| JP5409594B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2014-02-05 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
| WO2013127738A1 (de) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| RU2504402C1 (ru) * | 2012-11-20 | 2014-01-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких |
| GB201402513D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Cardiff Scintigraphics Ltd | Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture |
| US20170189329A1 (en) | 2014-07-29 | 2017-07-06 | 3M Innovative Properties Company | Method of preparing a pharmaceutical composition |
| EP3436115B1 (en) | 2016-03-31 | 2021-07-28 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Aerosol inhalation device |
| WO2018051131A1 (en) * | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Mexichem Fluor S.A. De C.V. | Pharmaceutical composition |
| WO2025039045A1 (en) * | 2023-08-23 | 2025-02-27 | Inhaler Supplies Pty Ltd | Inhalable formulation for volatile actives |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4863720A (en) † | 1986-03-10 | 1989-09-05 | Walter Burghart | Pharmaceutical preparation and methods for its production |
| ATE71520T1 (de) † | 1986-03-10 | 1992-02-15 | Burghart Kurt | Pharmazeutische zubereitung sowie verfahren zur herstellung derselben. |
| US4899874A (en) † | 1988-04-26 | 1990-02-13 | Rehrig-Pacific Company, Inc. | Stackable low depth bottle case |
| US5225183A (en) † | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| DE3905726A1 (de) * | 1989-02-24 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Druckgaspackung und treibmittel fuer aerosole |
| WO1992006675A1 (en) † | 1990-10-18 | 1992-04-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation comprising beclomethasone 17,21 dipropionate |
| GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| ATE339952T1 (de) † | 1991-06-10 | 2006-10-15 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstofffreie aerosolformulierungen |
| ES2084360T3 (es) † | 1991-06-10 | 1996-05-01 | Schering Corp | Formulaciones de aerosoles exentas de clorofluorocarbonos. |
| DE4123663A1 (de) * | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Aerosol-zubereitung und verwendung eines treibmittels dafuer |
| DE4123668A1 (de) * | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Rovema Gmbh | Verfahren und vorrichtung zur zufuehrung von folienmaterial zu einer intermittierend arbeitenden schlauchbeutelmaschine |
| DK0616525T3 (da) * | 1991-12-12 | 1996-01-08 | Glaxo Group Ltd | Medikamenter |
| DK1086688T3 (da) * | 1991-12-18 | 2004-08-16 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosolformuleringer til suspensioner |
| RU2126248C1 (ru) * | 1992-12-09 | 1999-02-20 | Берингер Ингельхейм Фармасьютикалз, Инк. | Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля |
| US5502076A (en) * | 1994-03-08 | 1996-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dispersing agents for use with hydrofluoroalkane propellants |
| US5508023A (en) * | 1994-04-11 | 1996-04-16 | The Center For Innovative Technology | Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant |
| US5534242A (en) † | 1994-05-02 | 1996-07-09 | Henry; Richard A. | Lidocaine-vasoconstrictor aerosol preparation |
| DE69523301T2 (de) † | 1994-05-13 | 2002-07-04 | Aradigm Corp., Hayward | Ein narkotikum enthaltende aerosolformulierung |
| US5653961A (en) † | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| US5635161A (en) † | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations containing vegetable oils |
| GB9517998D0 (en) † | 1995-09-04 | 1995-11-08 | Bioglan Lab Ltd | Compositions and device for their administration |
| JP2000514085A (ja) * | 1996-07-08 | 2000-10-24 | ローヌ―プーラン・ロウラー・リミテッド | 医薬シクロスポリンａエーロゾル溶液処方物 |
| JP2001505171A (ja) † | 1996-12-04 | 2001-04-17 | バイオグラン アイルランド（アール アンド ディ）リミテッド | 製薬組成物及びその投与のための装置 |
| NZ337065A (en) † | 1997-02-05 | 2001-02-23 | Jago Pharma Ag | Medical aerosol formulations containing carbon dioxide, a hydrofluoroalkane, a cosolvent and a beta-mimetic / corticoid / anticholinergic / spasmolytic / analgesic agent |
-
1997
- 1997-06-13 GB GB9712434A patent/GB2326334A/en not_active Withdrawn
- 1997-07-28 IT IT97MI001798A patent/IT1293803B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-10 CN CNB988008300A patent/CN1138532C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 RS YUP-69/99A patent/RS51274B/sr unknown
- 1998-06-10 BR BRPI9805993-9A patent/BR9805993B1/pt active IP Right Grant
- 1998-06-10 ES ES98937474T patent/ES2182351T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 KR KR1019997001274A patent/KR100546239B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 AU AU86262/98A patent/AU729966B2/en not_active Expired
- 1998-06-10 CA CA002263445A patent/CA2263445C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 JP JP50162299A patent/JP4380802B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 EE EEP199900055A patent/EE03664B1/xx unknown
- 1998-06-10 SK SK176-99A patent/SK284430B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 WO PCT/EP1998/003533 patent/WO1998056349A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-10 GE GEAP19984709A patent/GEP20012462B/en unknown
- 1998-06-10 NZ NZ334149A patent/NZ334149A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 HU HU0001339A patent/HU228487B1/hu unknown
- 1998-06-10 PL PL98331531A patent/PL193721B1/pl unknown
- 1998-06-10 EA EA199900201A patent/EA001259B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 AT AT98937474T patent/ATE222751T1/de active
- 1998-06-10 EP EP02007496A patent/EP1219293A3/en not_active Withdrawn
- 1998-06-10 EP EP98937474A patent/EP0920302B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 DK DK98937474T patent/DK0920302T4/da active
- 1998-06-10 TR TR1999/00288T patent/TR199900288T1/xx unknown
- 1998-06-10 CZ CZ1999462A patent/CZ295521B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 ME MEP-2008-440A patent/ME00333B/me unknown
- 1998-06-10 ME MEP-440/08A patent/MEP44008A/xx unknown
- 1998-06-10 ID IDW990051A patent/ID21491A/id unknown
- 1998-06-10 PT PT98937474T patent/PT920302E/pt unknown
- 1998-06-10 SI SI9830245T patent/SI0920302T2/sl unknown
- 1998-06-10 IL IL12848498A patent/IL128484A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 DE DE69807420T patent/DE69807420T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 CO CO98033837A patent/CO4940408A1/es unknown
- 1998-06-12 MA MA25113A patent/MA26507A1/fr unknown
- 1998-06-12 HR HR980317A patent/HRP980317B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 TN TNTNSN98087A patent/TNSN98087A1/fr unknown
- 1998-06-12 AR ARP980102805A patent/AR012977A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 MY MYPI98002641A patent/MY119074A/en unknown
- 1998-06-12 ZA ZA985136A patent/ZA985136B/xx unknown
- 1998-06-13 DZ DZ980126A patent/DZ2516A1/xx active
- 1998-06-18 IN IN1604DE1998 patent/IN189317B/en unknown
- 1998-07-08 TW TW087111036A patent/TW555570B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 UA UA99020906A patent/UA70289C2/uk unknown
- 1998-11-25 SA SA98190821A patent/SA98190821B1/ar unknown
-
1999
- 1999-02-09 NO NO19990594A patent/NO327775B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 IS IS4974A patent/IS2435B/is unknown
- 1999-03-01 BG BG103221A patent/BG63906B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295521B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| US8420058B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition | |
| US6713047B1 (en) | Pharmaceutical aerosol composition containing HFA 227 and HFA 134a | |
| AU774250B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180610 |