DE69208660T2 - Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen - Google Patents
Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Aerosol-Formulierungen, die im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenstoffen (CFC's) sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Formulierungen, die im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenstoffen sind und die einen besonderen Nutzen für medizinische Anwendungen haben, insbesondere für Dosier-Druckinhalatoren (MDI's)
- Dosier-Inhalatoren haben sich als wirksames Verfahren zur oralen und nasalen Verabreichung erwiesen. Sie sind umfassend zur Verabreichung von Bronchodilations- und Steroidverbindungen an Asthmatiker verwendet worden und können auch zur Verabreichung anderer Verbindungen wie Pentamidin und entzündungshemmenden Nicht-Bronchodilations-Medikamenten nützlich sein. Das schnelle Einsetzen der Aktivität der auf diese Weise verabreichten Verbindungen und die Abwesenheit von signifikanten Nebenwirkungen hat dazu geführt, daß eine große Anzahl an Verbindungen zur Verabreichung auf diesem Weg formuliert wird. Normalerweise wird das Medikament durch ein Treibmittelsystem an den Patienten verabreicht&sub1; das im allgemeinen ein oder mehrere Treibmittel umfaßt, die den geeigneten Dampfdruck aufweisen und die zur oralen und nasalen Verabreichung geeignet sind. Die bevorzugteren Treibmittelsysteme umfassen normalerweise das Treibmittel 11, Treibmittel 12, Treibmittel 114 oder deren Nischungen. Oft wird der Dampfdruck der Treibmittelsysteme durch das Vermischen eines flüssigen Arzneimittelträgers mit dem Treibmittel eingestellt.
- Die Treibmittel 11, 12 und 114 gehören jedoch zu einer Klasse von Verbindungen, die als Chlorfluorkohlenstoffe bekannt sind, die mit dem Ozonabbau in der Atmosphäre in Verbindung gebracht werden. Es wird postuliert, daß Ozon bestimmte schädliche UV- Strahlen hemmt und daß eine Abnahme des atmosphärischen Ozongehaltes zu einem verstärkten Auftreten von Hautkrebs führt. In den siebziger Jahren wurden bestimmte Schritte unternommen, um die CFC-Emissionen aus Aerosolen zu vermindern. Es wurden andere Treibmittel wie Kohlenwasserstoffe verwendet, oder das Produkt wurde auf eine andere Weise verabreicht. Da die Verwendung von CFC in medizinischen Anwendungen relativ gering ist, d.h. weniger als 1 % der gesamten CFC-Emissionen, und aufgrund der mit Dosierinhalatoren verbundenen Gesundheitsvorteile wurden zu diesem Zeitpunkt keine Schritte unternommen, um die Verwendung von CFC-Treibmitteln in Dosierinhalatoren einzuschränken.
- Andauernde und technisch ausgereiftere Ozonmessungen deuten jedoch darauf hin, daß die früheren Einschränkungen für die Verwendung von Ozon unzureichend waren und daß zusätzliche, signifikante Schritte unternommen werden sollten, um die CFC- Emissionen drastisch zu vermindern. Kürzlich wurden Empfehlungen gegeben, wonach die CFC-Produktion tatsächlich gegen Ende dieses Jahrhunderts eingestellt wird. Als Ergebnis ist es eventuell nicht möglich, mittel- und langfristig mit der Verwendung von CFC-Treibmitteln fortzufahren. Obwohl einige Anstrengungen unternommen worden sind, nicht unter Druck stehende Dosier-Inhalatoren zu verwenden, sind viele dieser Vorrichtungen nicht vollständig erfolgreich. Viele fördern nicht gleichmäßige Dosen, sind mechanisch komplex, erzielen nicht die 100 bis 200 Dosen pro Einheit der gegenwärtigen Aerosol-Behälter, sind für Einzelpersonen schwer zu bedienen und sind für die Patienten sperrig und/oder unhandlich zu bedienen, insbesondere, wenn sie die Medikation dringend benötigen.
- Als Ergebnis besteht eine Notwendigkeit für Aerosol-Formulierungen, die im wesentlichen von CFC's frei sind. Nicht-CFC- Treibmittelsysteme müssen mehrere Kriterien für unter Druck stehende Dosierinhalatoren erfüllen. Sie müssen ungiftig, stabil und unreaktiv gegenüber dem Medikament und den anderen Hauptkomponenten im Ventil/Auslöser sein. Ein Treibmittel, das als geeignet gefunden worden ist, ist CF&sub3;-CHF-CF&sub3;, auch als Freon 227, HFA 227, HFC 227 oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan bekannt. Bestimmte physikalische Eigenschaften, d.h. Polarität und Löslichkeit, unterscheiden sich jedoch von denen der normalerweise verwendeten CFC-Treibmittel. Normalerweise verwendete oberflächenaktive Mittel können in HFA 227 unlöslich sein. Darüber hinaus ist, wo das Medikament als Lösung zu verabreichen ist, das Medikament möglicherweise nicht leicht in diesem Treibmittel löslich. Der Polaritätsunterschied zwischen HFC 227 und den zuvor verwendeten CFC-Treibmitteln kann zu einer unterschiedlichen Verabreichung des Medikamentes führen, wenn HFC 227 ein CFC-Treibmittel ersetzt. Das Medikament kann im Nicht-CFC-Treibmittel schäumen, sich absetzen oder agglomerieren, obwohl dies im CFC-Treibmittel nicht vorkam.
- Die Verwendung von HFA 227 ist zuvor zur Verwendung in medizinischen Inhalatoren offenbart worden. Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 384 371 betrifft die Kombination des Treibmittels 227 und Propan, Butan, Isobutan, Me&sub2;O und/oder F&sub2;CHMe.
- Die Research Disclosure Nr. 30161, Mai 1989, offenbart, daß Nicht-CFC-Treibmittel wie Fluorkohlenwasserstoffe für unter Druck stehende Medikamente verwendet werden kann, die direkt in die Lungen verabreicht werden, z.B. Bronchodilatoren.
- Andere Veröffentlichungen betreffen die Verwendung anderer Fluorkohlenwasserstoffe wie HFC 134a für Aerosol-Treibmittel. Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 372 777 betrifft medizinische Aerosol-Formulierungen, die HFC 134a und einen Hilfsstoff mit einer höheren Polarität als das Treibmittel enthalten. Diese Veröffentlichung führt mehrere mögliche Hilfsstoffe und Tenside zur Verwendung in Verbindung mit dem Treibmittel und dem Medikament auf.
- Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 91/04011 offenbart die Kombination aus HFC 134a und einem pulvrigen Medikament, das vor dem Dispergieren des pulvrigen Medikamentes im Treibmittel mit einem nicht perfluorierten Tensid vorbeschichtet wird. Die Seiten 6 bis 7 der Veröffentlichung führen geeignete Tenside zur Verwendung mit dem Treibmittel auf. Ein perfluorierter Hilfsstoff könnte zugegeben werden. Die Vorbeschichtung des Medikamentes ist eventuell nicht vorteilhaft, da sie dem Herstellungsverfahren einen zusätzlichen, komplexen Schritt hinzufügt.
- Das U.S.-Patent Nr. 4 174 295 offenbart die Kombination aus HFC 134a mit verschiedenen Chlorfluorkohlenstoffen und gegebenenfalls einem gesättigten Kohlenwasserstoff. Das U.S.-Patent Nr. 2 885 427 offenbart die Verwendung von HFC 134a als Aerosol-Treibmittel. Das U.S.-Patent Nr. 3 261 748 offenbart die Verwendung von HFC 134a für die Anästhesie. Die U.S.- Patente Nr. 4 129 603, 4 311 863, 4 851 595 und die europäische Veröffentlichung Nr. 379 793 offenbaren ebenfalls die Verwendung von HFC 134a als Aerosol-Treibmittel.
- Die oben aufgeführten spezifischen Kombinationen erzielen mit normalerweise für Dosierungs-Inhalatoren verwendeten Ventilen möglicherweise nicht die erwünschte Löslichkeit, Stabilität, geringe Giftigkeit, exakte Dosierung, richtige Teilchengröße (im Fall einer Suspension) und/oder Verträglichkeit. Darüber hinaus geschieht die Verwendung von Nicht-CFC-Treibmitteln nach dem Stand der Technik, wie HFA 227, in Verbindung mit Tensiden, Arzneimittelträgern und anderen solchen Aerosol- Komponenten.
- Folglich betrifft die vorliegende Erfindung eine ungiftige Formulierung, die im wesentlichen frei von CFC's ist, mit einer verbesserten Stabilität und Verträglichkeit mit dem Medikament, und die relativ leicht hergestellt werden kann.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Formulierungen, die in der gegenwärtigen Aerosol-Füllvorrichtung mit nur relativ geringfügigen Modifizierungen und ohne das Vorbeschichten des Medikamentes verwendet werden können.
- Die Erfindung macht eine Aerosol-Formulierung verfügbar, bestehend aus:
- A. einer wirksamen Menge eines Medikamentes;
- B. 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und
- C. gegebenenfalls einer oder mehreren Komponenten, ausgewählt aus einer oder mehreren der folgenden:
- Konservierungsmitteln;
- Puffern;
- Oxidationsschutzmitteln;
- Süßstoffen und
- geschmacksmaskierenden Mitteln.
- Die Erfindung ist von besonderer Nützlichkeit, wenn das Medikament Albuterol, Mometasonfuroat oder Beclomethasondipropionat und deren Salze und Clathrate ist.
- Ein nützlicher Formulierungsbereich umfaßt:
- A. 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan 99 - 99,99 Gew.-%
- B. Medikament 0,01 bis 1 Gew.-%
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer wirksamen Menge einer Aerosol-Formulierung der Erfindung, die ein Medikament umfaßt, das aus Albuterol, Mometasonfuroat, Beclomethasondipropionat und deren Salzen und Clathraten äusgewählt ist, zur Behandlung von Asthma bei Säugetieren.
- Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwenden alle das Treibmittel 227 in Verbindung mit dem Medikament.
- Die Medikamente der vorliegenden Erfindung können beliebige pharmazeutisch aktive Verbindungen umfassen, die durch orale Inhalation oder nasal zu verabreichen sind. Typische Klassen von Verbindungen umfassen Bronchodilatoren, entzündungshemmende Verbindungen, Antihistaminika, Antiallergika, Analgetika, Antitussiva, Medikamente gegen Angina Pektoris, Steroide, Kortikosteroide, Vaskokonstriktoren und Antibiotika. Spezielle Verbindungen innerhalb dieser Verbindungsklassen sind Albuterol, Mometasonfuroat, Beclomethasondipropionat, Isoproterenol, Heparin, Terbutalin, Rimiterol, Perbuterol, Dinatriumcromoglycat, Isoprenalin, Adrenalin, Pentamidin und Ipratropiumbromid. Diese Verbindungen können entweder als freie Base, als Salz oder als Clathrat verwendet werden, abhängig von der Stabilität und Löslichkeit der aktiven Verbindung in der speziellen Formulierung. Wenn Clathrate verwendet werden, sind P-11 und Hexanclathrate besonders bevorzugt.
- Wo die aktive Verbindung eine Suspension bildet, sollte die Teilchengröße relativ gleichmäßig sein, wobei im wesentlichen alle Teilchen im Bereich von etwa 0,1 bis 25 µm, bevorzugt 0,5 bis 10 µm, noch bevorzugter 1 bis 5 um sein sollten. Teilchen, die größer als 25 µm sind, können in der oropharyngealen Höhle aufgehalten werden, während Teilchen, die kleiner als etwa 0,5 µm sind, vorzugsweise nicht verwendet werden, da sie wahrscheinlicher exhaliert würden und daher nicht die Lungen des Patienten erreichen würden.
- Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung einer herkömmlichen Befüllvorrichtung in die Aerosol-Behälter gefüllt werden. Da das Treibmittel 227 eventuell nicht mit allen zur Zeit in den gegenwärtigen Aerosol-Ventilen verwendeten elastomeren Verbindungen verträglich ist, kann es erforderlich sein, durch andere Materialien wie weißer Bunakautschuk zu substituieren, der die nachteiligen Auswirkungen des Treibmittels 227 auf die Ventilbestandteile abschwächt.
- Um eine gleichmäßige Dispersion des aktiven Bestandteils sicherzustellen, umfassen die Formulierungen normalerweise die folgenden Komponenten: Bereich Bevorzugter Bereich Am meisten bevorzugter Bereich Medikament Treibmittel
- Abhängig von der jeweiligen Anwendung kann der Behälter mit einer vorbestimmten Formulierungsmenge für eine Einfach- oder Mehrfachdosierung befüllt werden. Normalerweise ist der Behälter auf die Mehrfachdosierung zugeschnitten und daher ist es sehr wichtig, daß die verabreichte Formulierung für jedes Dosieren im wesentlichen gleichmäßig ist. Wo die Formulierung zum Beispiel für eine Bronchodilation ist, wird der Behälter normalerweise mit einer ausreichenden Formulierungsmenge für 200 Chargen befüllt.
- Geeignete Suspensionen können teilweise gescreent werden, indem bestimmte physikalische Eigenschaften der Formulierung, d.h. die Geschwindigkeit der Teilchenagglomeration, die Größe der Agglomerate und die Geschwindigkeit des aus Teilchen bestehenden Schäumens/Absetzen untersucht werden und diese mit einem akzeptablen Standard verglichen werden. Geeignete Lösungen können gescreent werden, indem die Löslichkeit des Medikamentes über den gesamten empfohlenen Aufbewahrungs-Temperaturbereich beachtet wird.
- Suspensionen der vorliegenden Erfindung können vorzugsweise entweder durch das Druckfüll- oder das Kaltfüllverfahren, wie sie im Fachgebiet wohlbekannt sind, befüllt werden.
- Für Dosier-Inhalatoren sind Suspensionen in Bezug auf Wirksamkeits- und Stabilitätsbetrachtungen besonders bevorzugt.
- Die Fachleute können auswählen, ob sie ein oder mehrere Konservierungsmittel, Puffer, Oxidationsschutzmittel, Süßstoffe und/oder Aromen oder geschmacksmaskierende Mittel in Abhängigkeit von den Merkmalen der Formulierung zugeben wollen.
- Die untenstehenden Beispiele I und II beschreiben die vorliegende Erfindung weiter.
- Mometasonfuroat 0,1
- HFC-227 99,9
- Beclomethasondipropionat 0,1
- HFC-227 99,9
- Während die obenstehenden Beispiele auf Albuterol, Albuterolsulfat, Mometasonfuroat, Beclomethasondipropionat und Beclomethasondipropionat-Clathrat zielen, ist beabsichtigt, daß andere oral oder nasal verabreichte Medikamente verwendet werden können. Auf vergleichbare Weise ist beabsichtigt, daß andere als die veranschaulichten Arzneimittelträger und Tenside verwendet werden können.
Claims (7)
1. Aerosol-Formulierung, bestehend aus:
A. einer wirksamen Menge eines Medikamentes;
B. 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und
C. gegebenenfalls einer oder mehreren Komponenten,
ausgewählt aus einer oder mehreren der folgenden:
Konservierungsmittel;
Puffer;
Oxidationsschutzmittel;
Süßstoffe und
geschmacksmaskierenden Mitteln.
2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Medikament aus
Albuterol, Mometasonfuroat, Beclomethasondipropionat,
Isoproterenol, Heparin, Terbutalin, Rimiterol,
Perbuterol, Dinatriumcromoglycat, Isoprenalin, Adrenalin,
Pentamidin, Ipratropiumbromid und deren Salze und Clathraten
ausgewählt ist.
3. Formulierung nach Anspruch 2, wobei das Medikament aus
Albuterol, Albuterolsulfat, Beclomethasondipropionat,
Beclomethasondipropionatclathraten und Mometasonfuroat
ausgewählt ist.
4. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die
0,01 bis 1 Gew.-% Medikament enthält.
5. Formulierung nach Anspruch 4, die 0,03 bis 0,7 Gew.-%
Medikament enthält.
6. Formulierung nach Anspruch 5, die 0,05 bis 0,5 Gew.-%
Medikament enthält.
7. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das Medikament ein Pulver mit einer mittleren
Teilchengröße von 1 bis 5 µm ist.
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