JP2000516965A - 医薬用エアロゾル組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エアロゾル吸入器中で使用するための組成物は活性物質、ヒドロフルオロアルカンを含有する噴射剤および共溶媒を含んでなる。組成物はさらに、吸入器の作動中にエアロゾル粒子の質量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を増加するために添加される低揮発性成分を含む。低揮発性成分を添加すると、エアロゾル粒子のＭＭＡＤは、噴射剤としてＣＦＣを含むエアロゾル吸入器のエアロゾル粒子のＭＭＡＤに匹敵する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬用エアロゾル組成物 本発明は医薬用途のためのエアロゾル組成物に関する。特に、本発明は加圧式 計量投与量吸入器（ＭＤＩ）で使用するためのエアロゾル組成物に関する。本発 明はまたエアロゾル組成物中の一定の成分の使用、それらの製造方法および吸入 法による活性物質の投与のためのそれらの使用に関する。 吸入器は、吸入によって気道に医薬製品を投与するための良く知られた装置で ある。 吸入によって通常供給される活性物質は、β２作用薬および抗コリン作用薬の ような気管支拡張薬、コルチコステロイド、抗ロイコトリエン、抗アレルギー薬 、並びに吸入によって効率的に投与され、その結果治療係数を増加させそして活 性物質の副作用を減少させることのできる他の物質を含む。 多種類の吸入器が現在利用できる。最も広く使用されている型は加圧式計量投 与量吸入器（ＭＤＩ）であり、それは噴射剤を使用して医薬製品を含有する液滴 をエアロゾルとして気道に発射する。ＭＤＩで使用される製剤（エアロゾル剤） は一般的に、活性物質、一種またはそれ以上の液化噴射剤および界面活性剤また は溶媒を含んでいる。 多年、医薬用途のためのエアロゾルで使用される好適な噴射剤は、通常フレオ ン或はＣＦＣと呼ばれる一群のクロロフルオロカーボン、即ちＣＣｌ₃Ｆ（Ｆｒ ｅｏｎ１１またはＣＦＣ−１１）、ＣＣｌ₂Ｆ₂（Ｆｒ ｅｏｎ１２またはＣＦＣ−１２）、およびＣＣｌＦ₂−ＣＣｌＦ₂（Ｆｒｅｏｎ１ １４またはＣＦＣ−１１４）等であった。クロロフルオロカーボンは、吸入器か ら適当な粒径の液滴の雲を発生する高い蒸気圧を有し、エアロゾル中で使用する ために特に適した性質を有する。 最近、Ｆｒｅｏｎ１１およびＦｒｅｏｎ１２のようなクロロフルオロカーボン （ＣＦＣ）噴射剤はオゾン層の破壊に関与していてそしてそれらの生産は漸次廃 止されてきている。 １９８７年、国際連合環境プログラムの主催で、オゾン層を消滅させる物質に 関するモントリオール・プロトコールが、ＣＦＣ使用の廃絶までの漸進的減少を 呼びかけて発足した。 喘息および気管支肺病の治療のためのエアロゾル医薬製品は必須のものであり そして一時的に例外とすることが合意された。しかし、ＣＦＣの医療的使用は近 い将来に中止される考えられる。ＣＦＣのオゾン破壊潜在力は塩素含量に比例す る。 ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）［ヒドロフルオローカーボン（ＨＦＣ）と しても知られている］は塩素を全く含有せず、そしてオゾンに対する破壊性が少 ないと考えられ、そしてこれらはＣＦＣの代替物として提案されている。 ＨＦＡおよび特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）お よび１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は 、非ＣＦＣ噴射剤の最良の候補であると認められそしてかかるＨＦＡ噴射剤系を 使用する多数の医薬用エアロゾル剤が数件の特許出願に開示されている。 ＨＦＡが噴射剤として使用されるこれらの出願の多くは、共溶媒とし て作用する化合物を含む一種またはそれ以上の補助薬、フッ素化および非フッ素 化界面活性剤を含む界面活性剤、アルキルポリエトキシレートを含む分散剤およ び安定剤の添加を提案している。 これらの製剤中で使用することのできる共溶媒はエタノールのようなアルコー ルおよびプロピレングリコールのようなポリオールを含む。 かかる噴射剤系を使用する医療用エアロゾル剤は、例えば、欧州特許第０３７ ２７７７号明細書に開示されている。欧州特許第０３７２７７７号明細書は、噴 射剤より高い極性を有する界面活性剤および捕助薬の両方と組合せた噴射剤とし て、ＨＦＡ１３４ａの使用を必要としている。 エアロゾル懸濁組成物の場合、界面活性剤は、懸濁液の物理的安定性を改善す るために添加されることが多い。欧州特許第０３７２７７７号明細書は、界面活 性剤の存在が安定で均質な懸濁液の製造を助け、そしてまた安定な溶液製剤の製 造を助けることができることを記載している。 界面活性剤はまた吸入装置中のバルブ部品を潤滑する。 ＨＦＡ加圧式計量投与量吸入器製剤中で噴射剤より高い極性を有する溶媒とし て、プロピレングリコールの使用が、数件の他の特許出願および例えば次の出願 中において指摘されている。 欧州特許第５０４１１２号明細書は、噴射剤（炭化水素、ＨＦＡまたは混合物 ）、一種またはそれ以上の医薬活性成分、非イオン系界面活性剤、並びに場合に より噴射剤よりも高い極性を有する溶媒、バルブ潤滑剤としての他の非イオン系 界面活性剤、植物油、リン脂質、呈味隠蔽剤を含んでなるエアロゾル製剤に適し た他の通常の医薬補助剤を含有する、ＣＦＣを含まない医薬用エアロゾル製剤に 関する。 西独特許第４１２３６６３号明細書は、界面活性または親油性を有す る化合物、噴射剤としてのヘプタフルオロプロパン並びにエタノールおよび／ま たはプロピレングリコールのようなアルコールと共同して、活性剤の分散液また は懸濁液を含有する医薬用エアロゾル組成物を記載している。 米国特許第５，５３４，２４２号明細書は、ＨＦＡ噴射剤中に溶解したリドカ イン塩基および血管収縮薬並びに場合により有機溶媒を含んでなるエアロゾル調 剤可能な医薬組成物を記載している。 他の出願は組成物への分散剤の添加を提案している。米国特許第５，５０２，０ ７６号明細書は、ＨＦＡ、ロイコトリエン拮抗薬および３Ｃ結合トリエステル、 ビタミンＥ酢酸塩、グリセリン、ｔ−ＢｕＯＨ、またはエステル交換化油／ポリ エチレングリコールを含んでなる吸入用エアロゾル中で使用される組成物に関す る。 欧州特許第３８４３７１号明細書は、加圧液化プロパンおよび／またはｎ−ブ タンおよび／またはイソブタンおよび／またはジメチルエーテルおよび／または １，１−ジフルオロエタンとの混合物中に加圧液化ＨＦＡを含んでなる、エアロ ゾルの噴射剤を記載している。この文献はまた添加剤としてグリセリンを含有す る発泡製剤（シェービングおよびシャワー発泡剤）を開示している。 エアロゾル装置、例えば、ＭＤＩの有効性は、肺中の適切な部位に沈着する投 与量の関数である。沈着は数種の因子によって影響され、その内で最も重要なも のの一つは空気力学的粒径である。エアロゾル製剤中の固体粒子および／または 液滴は、それらの質量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ、質量空気力学的直径が等 しく分配されている直径）を特徴としている。 肺中の粒子の沈着は三つの物理的機構に大きく依存する：（１）衝撃、粒子の 慣性の関数；（２）重力による沈降；（３）微小な、サブミクロメーター（＜１ μｍ）粒子のブラウン運動に起因する拡散。粒子の質量は、三つの主要な機構の いずれが支配するかを決定する。 有効空気力学的直径は粒子の大きさ、形状および密度の関数であり、それらに 作用する力の大きさに影響する。例えば、慣性および重力効果は粒子の大きさお よび粒子の密度が増加するにつれて増加するが、拡散によって生じる置換は減少 する。実際に、拡散は医薬用エアロゾルからの沈着には殆んど役割を果たしてい ない。衝撃および沈降は、それぞれ慣性および重力の影響下の流線を横切る置換 を決定する質量中央直径（ＭＭＡＤ）の測定から評価することができる。 同等のＭＭＡＤおよびＧＳＤ（幾何学的標準偏差）のエアロゾル粒子はそれら の組成に関係なく肺中に同様な沈着を有する。ＧＳＤは空気力学的粒径の変動性 の尺度である。 吸入療法の場合、吸入する粒子が約０．８〜５μｍの直径を有するエアロゾル が好適である。直径が５μｍを超える粒子は主として慣性衝撃によって口腔咽頭 部中に沈着し、主として重力によって影響される０．５〜５μｍの直径の粒子は 誘導気道中の沈着に理想的であり、そして０．５〜３μｍの直径の粒子は肺周辺 へのエアロゾル供給に望ましい。０．５μｍ未満の粒子は吐き出されてもよい。 呼吸に適する粒子は一般的に５μｍ未満の空気力学的直径を有するものである と考えられる。これらの粒子、特に約３μｍの直径を有するものは、沈降によっ てより低い気道中に効率的に沈着する。 最近、β２作用薬または抗コリン薬エアロゾルのために選ばれる粒径 は約３μｍであるべきであることが、軽度および重篤な気流閉塞の患者について 示された（Ｚａａｎｅｎ Ｐ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １９９４ ，１０７：２１１−７；Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １９９５，１１４：１１１− ５；Ｔｈｏｒａｘ １９９６，５１：９７７−９８０）。 治療目的の外に、エアロゾル粒子の大きさは薬物の副作用に関して重要である 。例えば、ステロイドのエアロゾル製剤の口腔咽頭部沈着は口腔および咽喉のカ ンジダ症のような副作用を生ずる可能性のあることが良く知られている。 一方、肺へ深く浸透することによるエアロゾル粒子への高い全身的暴露は薬物 の望ましくない全身的影響を増す可能性があることができる。例えば、ステロイ ドに対する全身的暴露は骨代謝および生育に副作用を生じる。 技術状態のＨＦＡエアロゾル製剤の粒径特性は、代替される生成物とは非常に 異なっている場合が多いことが報告された。 欧州特許第０５５３２９８号明細書は、１７，２１ジプロピオン酸ベクロメタ ソン（ＢＤＰ）の治療的有効量；ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの 混合物よりなる群から選ばれるヒドロフルオロカーボンを含んでなる噴射剤；お よび噴射剤中の１７，２１ジプロピオン酸ベクロメタソンを溶解するのに有効な 量のエタノールを含んでなるエアロゾル製剤を記載している。製剤はさらに、１ ７，２１ジプロピオン酸ベクロメタソンの実質的にすべてが製剤中で溶解し、そ して製剤は０．０００５重量％以下のいずかの界面活性剤を含有することを特徴 としている。 ＨＦＡ１３４ａ中の溶液としてのジプロピオン酸ベクロメタソン（ＢＤＰ）の これらの新規な製剤は、１．１μｍのＭＭＡＤを有する粒径分布を供給すること が文献で報告された。このことは、極細粒子の肺周辺沈着が増加し、そしてサブ ミクロンの粒子は容易に肺胞から血流中に直接吸収されることを意味する。全身 的吸収の速度および程度は著しく増加し、そしてその結果望ましくない影響、例 えばある種の副作用が増加することがある。相対的に、投与量の大部分は吐き出 される。このことが臨床効能および毒性効果について意味するところは大きい。 それらが生起するのは、ＨＦＡを使用する製剤の本質が呼吸雲の物理的形態を改 変する可能性があるからである。 本発明によれば、活性物質、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴 射剤、共溶媒を含んでなり、そしてさらに吸入器の動作中にエアロゾル粒子の質 量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を増す低揮発性成分をを含んでなるエアロゾ ル吸入器で使用するための組成物が提供される。 低揮発性成分の性質および濃度は、例えば、ＭＭＡＤに影響する粒子の大きさ および／または密度に影響するように選ぶことができる。 本発明の目的は、上記の問題点を回避し、または軽減するエアロゾル製剤を提 供し、そして特にそれらが置き替わるＣＦＣ組成物と同様な粒径特性を有する噴 射剤として、ＨＦＡを含むエアロゾル組成物を提供することである。そのことは 、ＣＦＣを使用するＭＤＩと薬学的および臨床的に同等である噴射剤として、Ｈ ＦＡを有するＭＤＩを提供することを助成する。 この原理は活性剤が溶液中にある製剤に最も通常に適用されるが、ま た懸濁製剤および成分の一種のみが溶液状態で存在する混合製剤にも適用するこ とができる。 従って、本発明は、それらが置き替わるＣＦＣ製剤と同様な粒径特性を有する ＨＦＡを使用する製剤の設計を可能にする。このことによって、ＣＦＣ製剤と薬 学的および臨床的に同等である製品の開発が可能になる。 エアロゾル粒子のＭＭＡＤを増加するためにエアロゾル製剤中に含まれ得る低 揮発性成分の例は、高密度成分、例えば、グリセリンおよびプロピレングリコー ル、並びに低密度化合物、例えば、オレイン酸およびある種の植物油を含む。 グリセリンおよびプロピレングリコールは、水性系中の添加物としてジェット または超音波噴霧器による流体の噴霧化に関して既に研究されている。これらの 系中のプロピレングリコールまたはグリセリンの含量は極めて高かった（１０− ５０％ｖ／ｖ）。その結果はあいまいであった。 Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １（２），７１−８３，１９７８で、Ｄａｖｉｓ ＳＳは、プロピレングリコールー水系を使用して二種の通常の噴霧器のエアロゾ ル化特性を検討した。エアロゾル溶液の液滴の生成量は最高３０％容積／容積の プロピレングリコールで通過し、高い生成量は大きい粒径と平行していた。 Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １（２），８５−９３，１９７８で、Ｄａｖｉｓ ＳＳ ｅｔ ａｌ．は、水−プロピレングリコール−エタノール系を使用して通 常の噴霧器からのエアロゾル液滴の生成量を検討した。 一般的に、高いアルコール含量は噴霧器からの高い全生成量に導く。しかし、 この生成量の多くは溶媒蒸気の形態であり、そして治療に有効 なエアロゾル液滴の生成量の適度な増加が得られたにすぎなかった。 Ｊ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ ４（４），２９３−４，１９９１で、Ｍｉｌｌ ｅｒ ＷＣおよびＭａｓｏｎ ＪＷは、プロピレングリコールの添加が、自然に 呼吸している正常なヒト被験者において、ジェット噴霧器のエアロゾル供給を改 善するかどうかを決定するため、ラジオエアロゾル法を使用した。かれらは、食 塩水と比較して、２０％プロピレングリコール溶液との間に、沈着または浸透に おける顕著な差異を見出さなかった。 Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １２（１１），１６８２−７，１９９５で、ＭｃＣａｌ ｌｉｏｎ ｅｔ ａｌ．は、三種類のジェット噴霧器および二種類の超音波装置 について、水、エタノール、グリセリン１０−５０％（ｖ／ｖ）溶液、プロピレ ングリコール１０−５０％（ｖ／ｖ）溶液およびシリコン液２００／０．６５ｃ ｓ〜２００／１００ｃｓを含有する液体系のエアロゾルサイズおよび生成物特性 に及ぼす影響を評価しようと試みた。考えられるパラメーターは粘度および表面 張力であった。 オレイン酸は、薬物懸濁液の物理的安定性を改善するために、懸濁粒子が凝集 しないように保つのに有用な分散剤として、エアロゾル製剤中で使用された。 驚くべきことには、本出願の溶液製剤中で、オレイン酸は、活性成分または低 揮発性成分の溶解化剤および／または安定化剤として使用することができること が今回見出された。 溶解化剤／安定化剤として使用される場合、オレイン酸の量は活性物質の濃度 および特性により変えることができる。低揮発性成分として使用する場合、オレ イン酸のパーセント濃度は好適には０．５％ｗ／ｗ以 上であるべきである。 一般用語では、低揮発性成分は、安全であり、そしてエアロゾル粒子の粒径ま たは密度に影響しそれ故ＭＭＡＤに影響することができる本発明の噴射剤系と相 溶性である、いかなる化合物であっても良い。 表に報告した結果から認めることができるように、粒子のＭＭＡＤに及ぼす低 揮発性成分の影響はその密度に相関する。低揮発性成分の密度が高い程、吸入器 の作動中のエアロゾル粒子のＭＭＡＤの増加が高くなる。 既知の従来技術で開示された新規な噴射剤系を使用するエアロゾル製剤に関す る出願は、製剤の安定性の問題点を克服しようとしている。本出願は、製剤中の 低揮発性成分の存在は肺へのエアロゾル供給に影響する最も重要な因子：粒子の 空気力学的質量に影響するから、製剤の安定性および新規な医療用エアロゾルに 関連する治療上の問題点の両方に対する解決を求めるものである。 驚くべきことには、組成物に低揮発性成分を添加することによって、吸入器の 作動中にエアロゾル粒子のＭＭＡＤは増加し得ること、その結果組成物は、空気 力学的粒径特性がＣＦＣ噴射剤組成物のそれと同様であるように、製剤し得るこ とが見出された。 有利には、低揮発性成分は２５℃で０．１ｋＰａ以下、好適には０．０５ｋＰ ａ以下の蒸気圧を有する。我々は、このように低い蒸気圧を有する成分を添加し て、ＭＭＡＤの調節が得られることを見出した。 低い蒸気圧を有する成分を添加すると、吸入器の作動中および噴射剤の蒸発後 により大きい粒子を与えるＨＦＡ噴射剤の噴霧特性が低下すると考えられる。 低揮発性成分の低い蒸気圧は、好適には２５℃で３ｋＰａ以上、さらに好適に は５ｋＰａ以上の蒸気圧を有する共溶媒のそれと対比されるべきである。 共溶媒は有利なことには噴射剤より高い極性を有し、そして共溶媒は噴射剤中 の活性物質の溶解度を増加させるために使用される。 有利には、共溶媒はアルコールである。共溶媒は好適にはエタノールである。 共溶媒は一種またはそれ以上の物質を含むことができる。 低揮発性成分は単一の物質または二種またはそれ以上の物質の混合物であって もよい。 我々は、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコールお よびグリセリンが低揮発性成分としての使用に特に適することを見出した。 他の特に適当な物質は、他のアルコールおよびグリコール、例えば、デカノー ル（デシルアルコール）のようなアルカノール、ソルビトール、マンニトール、 ラクチトールおよびマルチトールを含む糖アルコール、グリコフラール（テトラ ヒドロ−フルフリルアルコール）並びにジプロピレングリコールを含むと考えら れる。 また、植物油、有機酸、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸およびステアリン 酸を含む飽和カルボン酸；ソルビン酸および特にオレイン酸を含む不飽和カルボ ン酸を含む他の種々の物質は低揮発性成分としての使用に適当であり、サッカリ ン、アスコルビン酸、シクラミン酸、アミノ酸またはアルパルタームも使用され 得ると考えられる。 低揮発性成分は、エステル例えばパルミチン酸アスコルビルおよびトコフェロ ール；アルカン例えばドデカンおよびオクタデカン；テルペン 例えばメントール、ユーカリプトール、リモネン；糖類例えばラクトース、グル コース、スクロース；多糖類例えばエチルセルロース、デキストラン；抗酸化剤 例えばブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール；重合体物 質例えばポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン；アミ ン例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン；ステ ロイド例えばコレステロール、コレステロールエステルを含めることができる。 組成物中の低揮発性成分の量は或る程度その密度並びに組成物中の活性物質お よび共溶媒の量に依存する。有利には、組成物は２０重量％以下の低揮発性成分 を含む。好適には組成物は１０重量％以下の低揮発性成分を含む。 吸入器の作動中、噴射剤およびエタノールは蒸発するが、低揮発性成分はその 低い蒸気圧のために、一般には蒸発しない。 組成物は、少なくとも０．２重量％、好適には少なくとも１重量％の低揮発性 成分を含有することが好適であると考えられる。組成物は低揮発性成分を１重量 ％〜２重量％含有してもよい。 最も有利には、組成物は、使用エアロゾル吸入器の作動中、エアロゾル粒子の ＭＭＡＤは２μｍ以上であるようなものである。幾つかの活性物質の場合、ＭＭ ＡＤは好適には２．５μｍ以上であり、そして数種の製剤の場合、好適なＭＭＡ Ｄは３μｍ以上、あるいは４μｍ以上でさえある。下記の実施例で示すように、 ＣＦＣ噴射剤を使用する一つの対応する吸入器用製剤の場合、エアロゾル粒子の ＭＭＡＤは約２．８μｍである（下記の表４を参照）。 好適なＨＦＡ噴射剤はＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７である。噴 射剤は一種以上の成分の混合物を含んでいてもよい。 組成物は溶液または懸濁液または極微細懸濁液またはコロイド状溶液の形態で あってもよい。本発明は特に組成物が溶液である場合適切であるが、また懸濁液 、特に小粒径の懸濁液に関する。好適には、組成物は溶液である。 ある場合には、少量の水を組成物に添加して、共溶媒中の活性物質および／ま たは低揮発性成分の溶解を改善することもできる。 活性物質は、吸入法によって投与され得るものであれば一種またはそれ以上の いかなる生物学的活性物質であってもよい。そのように通常投与される活性物質 はβ２作用薬、例えばサルブタモールおよびその塩、ステロイド例えばジプロピ オン酸ベクロメタソンまたは抗コリン薬例えば臭化イプラトロピウムを含む。 本発明はさらに、吸入器の作動中にエアロゾル粒子の質量中央空気力学的直径 （ＭＭＡＤ）を増加するために、活性物質、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ） を含有する噴射剤および共溶媒を含んでなる組成物、エアロゾル吸入器用組成物 中における低揮発性成分の使用、を提供する。 上記のように、吸入器の作動中、エアロゾル粒子は有利には２μｍ以上、多く の製剤の場合さらに好適には２．５μｍ以上のＭＭＡＤを有する。 上記に記載したように、低揮発性成分は有利には２５℃で０．１ｋＰａ以下の 蒸気圧を有する。 本発明はまた、本発明による組成物を含有する吸入器を提供する。 また、エアロゾル吸入器に組成物を充填する方法であって、以下の成分 （ａ）一種またはそれ以上の活性物質、 （ｂ）一種またはそれ以上の低揮発性成分、 （ｃ）一種またはそれ以上の共溶媒、 を吸入器中に充填し、次いでヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射 剤を添加することを含んでなる方法を提供する。 本発明はさらに、エアロゾル粒子の質量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ）が２ μｍ以上である、活性物質、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射 剤、共溶媒および低揮発性成分を含んでなる組成物、組成物を含有するエアロゾ ル吸入器から放散されるエアロゾル粒子を提供する。 ある組成物の場合、粒子のＭＭＡＤは上記に示したように２．５μｍ以上であ ることが好適である。 粒子は通常は液滴の形態である。 本発明の態様は今回は実施例によって記載される。 下記に記載する本発明のエアロゾル組成物は以下の方法によって製造した。組 成物の所要成分は以下の順序で缶中に添加した：薬物、不揮発性添加物、無水エ タノール。バルブを缶にクリンプ（ｃｒｉｍｐ）した後、噴射剤をバルブを介し て添加した。各成分を添加した後の缶の重量増加を記録して、製剤中の各成分の 重量％を算出した。 各製剤の空気力学的粒径分布を、多段カスケード型衝撃機（Ｍｕｌｔｉｓｔａ ｇｅ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ）を使用して、ヨーロッパ薬局方（Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ），第２版，１９９５年，Ｖ．５ ．９．１．部，第１５−１７頁に記載した操作法に従って特性決定した。この特 定の場合では、アンデルセン・カスケード型衝撃機（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓ ｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏ ｒ）（ＡＣＩ）を使用した。示された結果は製剤の１０回の累積作動から得たも のである。各ＡＣＩプレート上への薬物の沈着は、高圧液体クロマトグラフィー によって測定した。質量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ）および幾何学的標準偏 差（ＧＳＤ）は、各ＡＣＩプレート上に収集された薬物の累積パーセント網下（ プロビット目盛）の、各ＡＣＩプレートについての上方切取り直径（ｌｏｇ１０ 目盛）に対するプロットから算出した。各製剤の微細粒子投与量は、濾紙（＜５ ．８μｍ）を通ってステージ２上に収集された薬物の質量を、実験当たり作動の 回数で割算して決定された。 表１および表２は、ＨＦＡ１３４ａ、種々のジプロピオン酸ベクロメタソン（ ＢＤＰ）（活性物質）量および種々のエタノール濃度を含有するエアロゾル製剤 の特性を示す比較実施例を示している。製剤は低揮発性成分を含有していない。 これから分かるように、ＭＭＡＤは、共溶媒の噴射剤に対する比率によっては実 質的に影響されない。 活性成分の濃度が増加すると、ＭＭＡＤが少し変動し、それはこの場合ＢＤＰ 含量と関係している。 ＢＤＰの濃度が等しい場合、エタノールの含量および水の０．５％までの添加 はＭＭＡＤに顕著には影響しない。 表３は、ＣＦＣ臭化イプラトロピウム（ＩＰＢｒ）標準製剤の特性を、ＨＦＡ １３４ａ、エタノール、臭化イプラトロピウム溶液製剤と、０〜１％のグリセリ ンの含量で、比較している。 噴射剤としてＨＦＡを有する製剤のＭＭＡＤは通常のＣＦＣ製剤の場合よりも 顕著に低いことが分かる。 ＨＦＡ／エタノール−ＩＰＢｒ製剤のＭＭＡＤは、ＣＦＣ−ＩＰＢｒ 製剤の２．８±０．１μｍのＭＭＡＤと比較して、エタノールの含量に依存して （それぞれ１２．９±０．１％ｗ／ｗおよび２５％ｗ／ｗ）、１．２±１．９ま たは１．３±０．１μｍである。 グリセリンのような低揮発性添加物を添加すると、ＨＦＡ溶液製剤の粒子ＭＭ ＡＤは増加する；その増加はグリセリン濃度とも関係する。 表１および表２の結果の確認では、ＭＭＡＤは、共溶媒の噴射剤に対する比率 によって実質的に影響されない。 他の研究では、ＨＦＡ１３４ａおよびエタノール、ジプロピオン酸ベクロメタ ソン（ＢＤＰ）製剤中のプロピレングリコール、グリセリンおよびポリエチレン グリコール（ＰＥＧ）の濃度を増加したときの効果が測定された。 組成物の成分について示された％は、反対に示されない限り重量％である。 結果を表４、５、６、７および８に報告する。 結果は、低揮発性成分のパーセントと粒子のＭＭＡＤとの間の直接的な関係を 示している。ここから認めることができるように、ＭＭＡＤに及ぼす作動器のオ リフィスの影響は少しあるが、低揮発性成分の濃度と粒子のＭＭＡＤとの間の関 係は維持される。これらの発見は、ＨＦＡ製剤中に低揮発性添加物の特定量を添 加すると、粒子のＭＭＡＤを、ＨＦＡ製剤が取って替わろうとしている既に既知 のＣＦＣ製剤のＭＭＡＤと同等の数値まで増加させることができることを示して いる。 有利には、低揮発性成分を添加しても、ＧＳＤは顕著には変わらない。特に、 低揮発性成分としてグリセリンの場合、表６および表７はＧＳＤがグリセリンの 添加によって実質的には変わらないことを示している。 グリセリンは低揮発性成分として特に好適な物質である。 ＨＦＡ溶液製剤中に特定量のグリセリンを添加することにによる粒子ＭＭＡＤ の増加はまた、適度の濃度のメントールのような呈味矯正薬の存在下で、フルニ ソリド（表９）を用いた場合にも観察された。 表１０で認めることができるように、サルブタモールを用いた場合も同様の結 果が得られた。少量のオレイン酸（０．３％）が、溶液の物理的安定性を改善す るために製剤に添加された。この濃度では、オレイン酸は活性物質の粒子ＭＭＡ Ｄを実質的には改善しない。 表１１では、グリセリンの不存在下及び１．２％のグリセリンの存在下、なら びに０〜１．３％のオレイン酸の含量を用いる、ＨＦＡ１３４ａ、エタノール１ ５．４±０．２％、サルブタモールとの組合せのＢＤＰの製剤が比較される。 結果は次のことを示す： ａ）低揮発性成分を含まない溶液組合せ中の二種の活性物質のＭＭＡＤは単独の 化合物と実際上同一である； ｂ）１．３％の濃度のオレイン酸は低密度低揮発性化合物として作用し、そして 粒子のＭＭＡＤのかなりの増加が得られる； ｃ）ＭＭＡＤに及ぼす低揮発性成分の影響はその密度と相関し；１．３％の濃度 のオレイン酸は、より高い密度を有する１．２％のグリセリンより明らかに低い 程度でＭＭＡＤの増加が得られる； ｄ）製剤中の二種の活性物質、低揮発性成分および安定剤の存在は成分間の干渉 を起こさない。 オレイン酸は低密度低揮発性成分として他の好適な物質である。 最後に、表１２は、低揮発性成分の添加によって、ＨＦＡ２２７／エ タノール系において溶液として製剤された活性物質のＭＭＡＤの調整が可能にな ることを示している。 それ故、本発明の製剤は、沈着の様式が同等の臨床効果を与えるように空気力 学的粒径および粒径分布を調整することによって、肺への薬物の供給特性の改善 を可能にする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミーキン，ブライアン イタリア・アイ―43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ (72)発明者 ベントウーラ，パオロ イタリア・アイ―43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ (72)発明者 ブラムビラ，ガエタノ イタリア・アイ―43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ (72)発明者 ガルツイア，ラフアエラ イタリア・アイ―43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．エアロゾル吸入器中で使用するための組成物であって、活性物質、ヒドロ フルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射剤、共溶媒を含んでなりそしてさら に吸入器の作動中にエアロゾル粒子の質量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を増 加する低揮発性成分を含んでなる組成物。 ２．低揮発性成分が２５℃で０．１ｋＰａ以下の蒸気圧を有する請求の範囲第 １項に記載の組成物。 ３．低揮発性成分が２５℃で０．０５ｋＰａ以下の蒸気圧を有する請求の範囲 第２項に記載の組成物。 ４．共溶媒が２５℃で３ｋＰａ以上の蒸気圧を有する請求の範囲第１〜３項の いずれか一項に記載の組成物。 ５．共溶媒が２５℃で５ｋＰａ以上の蒸気圧を有する請求の範囲第１〜４項の いずれか一項に記載の組成物。 ６．共溶媒がアルコールである請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の 組成物。 ７．低揮発性成分がグリコールを含む請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に 記載の組成物。 ８．低揮発性成分がオレイン酸を含む請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に 記載の組成物。 ９．噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７を含んでなる群から選ばれ る一種またはそれ以上のＨＦＡを含む請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に記 載の組成物。 １０．２０重量％以下の低揮発性成分を含む請求の範囲第１〜９項のいずれか 一項に記載の組成物。 １１．少なくとも０．２重量％の低揮発性成分を含む請求の範囲第１〜１０項 のいずれか一項に記載の組成物。 １２．使用エアロゾル吸入器の作動中、エアロゾル粒子のＭＭＡＤが２μｍ以 上になるようなものである請求の範囲第１〜１１項のいずれか一項に記載の組成 物。 １３．溶液の形態である請求の範囲第１〜１２項のいずれか一項に記載の組成 物。 １４．吸入器の作動中にエアロゾル粒子の質量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ ）を増加するために、活性物質、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する 噴射剤および共溶媒を含んでなるエアロゾル吸入器用の組成物中における低揮発 性成分の使用。 １５．２μｍ以上のエアロゾル粒子のＭＭＡＤを与えるための請求の範囲第１ ４項に記載の低揮発性成分の使用。 １６．低揮発性成分が２５℃で０．１ｋＰａ以下の蒸気圧を有する請求の範囲 第１４項または第１５項に記載の低揮発性成分の使用。 １７．組成物が請求の範囲第１〜１３項のいずれか一項で請求したものである請 求の範囲第１４〜１６項のいずれか一項に記載の低揮発性成分の使用。 １８．請求の範囲第１〜１３項のいずれか一項で請求したものである組成物を 含有するエアロゾル吸入器。 １９．エアロゾル吸入器に組成物を充填する方法であって、以下の成分 （ａ）一種またはそれ以上の活性物質、 （ｂ）一種またはそれ以上の低揮発性成分、 （ｃ）一種またはそれ以上の共溶媒 を吸入器中に充填し、次いでヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射 剤を添加することを含んでなる方法。 ２０．組成物が請求の範囲第１〜１３項のいずれか一項で請求したものである 請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１．エアロゾル粒子の質量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ）が２μｍ以上で ある、活性物質、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射剤、共溶媒 および低揮発性成分を含んでなる組成物を含有するエアロゾル吸入器から放散さ れるエアロゾル粒子。 ２２．粒子のＭＭＡＤが２．５μｍ以上である請求の範囲第２１項に記載のエ アロゾル粒子。 ２３．組成物が請求の範囲第１〜１３項のいずれか一項に記載のものである請 求の範囲第２１項または第２２項に記載のエアロゾル粒子。