JP2002530316A

JP2002530316A - Ｈｆａ２２７およびｈｆａ１３７を含有する製薬学的エアゾル組成物

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Publication number: JP2002530316A
Application number: JP2000583491A
Authority: JP
Inventors: ルイス，デイビツド; ガンダートン，デイビツド; ミーキン，ブライアン; ベンチユラ，パオロ; ブランビラ，ガエタノ; ガルツイア，ラフアエラ
Original assignee: キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2002-09-17
Also published as: NZ511923A; ITMI982558A1; CA2352483A1; NO20012517L; AU1555300A; KR20010080560A; DE69936730T2; WO2000030607A1; EP1133277A1; PT1133277E; BR9916865A; TR200101442T2; NO20012517D0; ATE368450T1; WO2000030607A8; CA2352483C; CN1331581A; KR100794060B1; IL143293A0; DK1133277T3

Abstract

(57)【要約】有効成分、ヒドロフルオロアルカンを含有する噴射剤、補助溶媒および場合によっては低揮発性化合物を含んで成るエアゾル吸入器での使用のための溶液組成物において、ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７の混合物の使用は、呼吸器系の特定の領域に標的を定めるように吸入器の作動に際してエアゾル粒子の質量中央値空力的直径（ＭＭＡＤ）を調節することを可能にする。さらに、組成物中の有効成分の微細粒子用量（ＦＰＤ）は計量チャンバー容積を減少させることにより増大する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は製薬学的使用のためのエアゾル組成物に関する。とりわけ、本発明は
、加圧式定量吸引器（ＭＤＩ）での使用のためのエアゾル組成物に関する。本発
明は、噴射剤がＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはそれらの混合物
を含んで成る溶液のエアゾル組成物にもまた関する。

【０００２】本発明の別の局面は前記組成物を分注するための加圧式ＭＤＩに関する。

【０００３】吸入器は、製薬学的生成物を吸入により呼吸器系に投与するための公知の装置
である。

【０００４】吸入により普遍的に送達される有効成分は、β２アゴニストおよび抗コリン作
動薬のような気管支拡張薬、コルチコステロイド、抗ロイコトリエン、抗アレル
ギー薬、および吸入により効率的に投与されてそうして有効成分の治療指標を増
大させかつ副作用を低下させるかも知れない他の物質を包含する。

【０００５】現在利用可能な多数の型の吸入器が存在する。最も広範に使用される型は加圧
式定量吸引器（ＭＤＩ）であり、これは製薬学的生成物を含有する小滴をエアゾ
ルとして呼吸器系に噴出する噴射剤を使用する。ＭＤＩで使用される製剤（エア
ゾル製剤）は、一般に有効成分、１種もしくはそれ以上の液化噴射剤および界面
活性剤もしくは溶媒を含んで成る。

【０００６】長年の間、製薬学的使用のためのエアゾルで使用される好ましい噴射剤は、Ｃ
Ｃｌ₃Ｆ（フレオン１１もしくはＣＦＣ−１１）、ＣＣｌ₂Ｆ₂（フレオン１２も
しくはＣＦＣ−１２）およびＣＣｌＦ₂−ＣＣｌＦ₂（フレオン１１４もしくはＣ
ＦＣ−１１４）のようなフレオンもしくはＣＦＣと普遍的に呼ばれるクロロフル
オロカーボンの一群であった。クロロフルオロカーボンは、吸入器から適する粒
子径の小滴の雲(cloud)を発生する高い蒸気圧を包含する、エアゾルでの使用に
とりわけ適する特性を有する。

【０００７】最近、フレオン１１およびフレオン１２のようなクロロフルオロカーボン（Ｃ
ＦＣ）噴射剤は、オゾン層の破壊に関係しており、そしてそれらの生産が徐々に
削減されている。

【０００８】ヒドロフルオロアルカン［（ＨＦＡ）、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）と
してもまた知られる］は塩素を含有せず、そしてオゾンに対しより少なく破壊的
とみなされ、そしてこれらはＣＦＣの代用品として提案されている。

【０００９】ＨＦＡ、ならびにとりわけ１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ
１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦ
Ａ２２７）は、非ＣＦＣ噴射剤の最良の候補であることが認知されており、そ
して、こうしたＨＦＡ噴射剤系を使用する多数の医薬エアゾル製剤がいくつかの
特許出願で開示されている。

【００１０】ＨＦＡを噴射剤として使用するこれらの出願の多くは、補助溶媒として作用す
る化合物を包含する１種もしくはそれ以上の補助物質、フッ素化および非フッ素
化界面活性剤を包含する界面活性剤、アルキルポリエトキシレートを包含する分
散助剤および安定剤の添加を提案している。

【００１１】これらの製剤で使用することができる補助溶媒は、エタノールのようなアルコ
ールおよびプロピレングリコールのような多価アルコールを包含する。

【００１２】こうした噴射剤系を使用する医薬エアゾル製剤が例えばＥＰ０３７２７７７
に開示されている。ＥＰ０３７２７７７は、界面活性剤、および噴射剤より高
い極性を有する補助物質双方と共同しての噴射剤としてのＨＦＡ１３４ａの使
用を必要とする。

【００１３】エアゾル懸濁剤組成物には、懸濁剤の物理的安定性を改良するために界面活性
剤がしばしば添加される。ＥＰ０３７２７７７は、界面活性剤の存在が安定で
均一な懸濁剤の製造において補助し、そして安定な溶液製剤の製造においてもま
た補助するかも知れないことを述べている。

【００１４】界面活性剤は吸入器装置のバルブ部品もまた滑らかにする。

【００１５】ＨＦＡ加圧式定量吸引器製剤中の噴射剤よりも高い極性を有する溶媒としての
プロピレングリコールの使用がいくつかの他の特許出願で挙げられており、そし
て、例えば：ＥＰ５０４１１２は、噴射剤（炭化水素、ＨＦＡもしくは混合物）、１種も
しくはそれ以上の製薬学的有効成分、非イオン性界面活性剤、および場合によっ
ては噴射剤より高い極性を有する溶媒を含んで成るエアゾル製剤に適する他の慣
習的製薬学的補助物質、バルブの潤滑剤としての他の非イオン性界面活性剤、植
物油、リン脂質、味遮蔽剤(taste masking agent)を含有するＣＦＣを含まない
製薬学的エアゾル製剤に関する。

【００１６】ＤＥ４１２３６６３は、界面活性なもしくは親油性の特性をもつ化合物、噴
射剤としてのヘプタフルオロプロパンならびにエタノールおよび／もしくはプロ
ピレングリコールのようなアルコールと共同して有効成分の分散剤もしくは懸濁
剤を含有する医薬エアゾル組成物を記述する。

【００１７】他の出願は組成物への分散助剤の添加を提案する。ＵＳ５，５０２，０７６
は、ＨＦＡ、ロイコトリエンアンタゴニスト、および３−Ｃに連結されたトリエ
ステルを含んで成る分散助剤、ビタミンＥアセテート、グリセリン、ｔ−ＢｕＯ
Ｈもしくはエステル交換された油／ポリエチレングリコールを含んで成る吸入エ
アゾルで使用される組成物に関する。

【００１８】ＥＰ３８４３７１は、加圧液化プロパンおよび／もしくはｎ−ブタンおよび
／もしくはイソブタンおよび／もしくはジメチルエーテルおよび／もしくは１，
１−ジフルオロエタンとの混合物中に加圧液化ＨＦＡ２２７を含んで成るエア
ゾルのための噴射剤を記述する。該文書は、添加物としてグリセロールを含有す
る気泡製剤（シェービングフォームおよびシャワーフォーム）もまた開示する。

【００１９】エアゾル装置（例えばＭＤＩ）の有効性は肺中の適切な部位に付着される用量
の関数である。付着はいくつかのパラメータにより影響を及ぼされ、その微細粒
子用量（ＦｉｎｅＰａｒｔｉｃｌｅＤｏｓｅ）（ＦＰＤ）および空力的粒子
径が最も重要である。エアゾル製剤中の固体粒子および／もしくは小滴は、それ
らのマス中央値空力的直径(mass median aerodynamic diameter)（ＭＭＡＤ、そ
の周囲で質量空力的直径が同等に分布される直径）を特徴とすることができる。

【００２０】ＦＰＤは特定された大きさの範囲内の粒子の質量の直接の尺度を与え、そして
製品の有効性に緊密に関連する。

【００２１】肺中での粒子の付着はおもに３つの物理的機構、すなわち（１）充填(impacti
on)（粒子の慣性の関数）；（２）重力による沈降；および（３）微細なマイク
ロメートル以下（＜１μｍ）の粒子のブラウン運動から生じる拡散に依存する。
粒子の質量が、３つの主要な機構のどれが優位を占めるかを決定する。

【００２２】有効空力的直径は粒子の大きさ、形状および密度の関数であり、そしてそれら
に作用する力の大きさに影響を及ぼすことができる。例えば、慣性および重力の
効果は増大する粒子径および粒子密度とともに増大する一方、拡散により生じら
れる転置(displacement)は減少する。実際には、拡散は製薬学的エアゾルからの
付着においてほとんど役目を果たしていない。それぞれ慣性および重力の影響下
で流線を横切る転置を決定するマス中央値空力的直径（ＭＭＡＤ）の測定から
、充填および沈降を評価することができる。

【００２３】同等なＭＭＡＤおよびＧＳＤ（幾何学的標準偏差）のエアゾル粒子は、それら
の組成に関係なく肺中で類似の付着を有する。ＧＳＤは空力的粒子直径の変動性
の尺度である。

【００２４】吸入治療に対してはエアゾルに対する好みが存在し、ここでは吸入のための粒
子は約０．８ないし５μｍの直径を有する。直径が５μｍより大きい粒子は口腔
咽頭における慣性充填により主として付着され、主として重力により影響される
直径０．５ないし５μｍの粒子は伝導気道(conducting airways)中での付着に理
想的であり、そして直径０．５ないし３μｍの粒子が肺周辺(lung periphery)へ
のエアゾル送達に望ましい。０．５μｍより小さい粒子は吐き出されることがで
きる。

【００２５】呼吸できる粒子は一般に５μｍ未満の空力的直径をもつものであると考えられ
ている。これらの粒子、とりわけ約３μｍの直径をもつものは、沈降により下部
呼吸器系に効率的に付着される。

【００２６】治療的目的を除き、エアゾル粒子の大きさは薬物の副作用に関して重要である
。例えば、ステロイドのエアゾル製剤の口腔咽頭付着は口およびのどのカンジダ
症のような副作用をもたらす可能性があることが公知である。

【００２７】他方、甚大な肺浸透によるエアゾル粒子へのより大きな全身性曝露は薬物の望
ましくない全身的効果を高める可能性がある。例えば、ステロイドへの全身性曝
露は骨代謝および成長に対する副作用を生じさせる可能性がある。

【００２８】従来技術のＨＦＡエアゾル製剤の粒子径の特徴は置き換えられるべき生成物と
しばしば非常に異なることが報告されている。

【００２９】ＨＦＡの代用品は製薬学的もしくは臨床上同等でないかも知れず、そして用量
およびレジメンの調整が必要となるかも知れず、医師、薬剤師および患者に対す
る問題を生じさせる。

【００３０】一代替は、肺中での薬物の同一の付着を要求する古い処方から新たな処方への
継ぎ目のない移行である。いかなる製品についても、これは薬物の量およびエア
ゾルの雲中のその粒子径分布から推論することができる。エアゾルの雲の粒子径
は懸濁される薬物の粒子径（微粉砕もしくは沈降工程により規定される）により
支配されるため、ＣＦＣおよびＨＦＡ製剤を懸濁剤の技術と適合させることは実
行可能である。

【００３１】しかしながら、普遍的に起こるような、溶液製剤が不可避的である場合は、懸
濁された粒子の容積測定的分布が存在せず、そしてずっとより微細な雲（主とし
て溶液中の薬物の濃度により規定される）が発生される。これらの情況では、ア
ルコールのような補助溶媒をしばしば添加して満足すべき溶解性を確実にする。
こうした製剤からの微細な雲は、それらのＣＦＣ対照物より広範囲な肺表面での
付着を生じさせる。

【００３２】ＥＰ０５５３２９８は、治療上有効な量のベクロメタゾン１７，２１ジプロ
ピオネート（ＢＤＰ）；ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合
物より成る群から選択されるヒドロフルオロカーボンを含んで成る噴射剤、およ
び噴射剤中でベクロメタゾン１７，２１ジプロピオネートを可溶化するのに有効
な量のエタノールを含んで成るエアゾル製剤を記述する。該製剤は、実質的に全
部のベクロメタゾン１７，２１ジプロピオネートが製剤中で溶解されていること
、および該製剤がせいぜい０．０００５重量％のいずれかの界面活性剤を含有す
ることをさらに特徴とする。

【００３３】ＨＦＡ１３４ａ中の溶液としてのベクロメタゾンジプロピオネート（ＢＤＰ
）のこれらの新たな製剤が１．１μｍのＭＭＡＤを伴う粒子径分布を配る(deliv
er)ことが文献で報告されている。これは、非常に小さな粒子の末梢肺付着が増
大しかつミクロン以下の粒子が肺胞から血流中に容易に直接吸収されることがで
きることを意味する。全身性吸収の速度および程度が有意に上昇し、そして結果
として望ましくない効果、例えばある種の副作用が増大する可能性がある。用量
の比較的大きな画分が吐き出される。臨床上の有効性および毒性の効果に対する
この意味は大きい。ＨＦＡを使用する製剤の主薬は呼吸された雲の物理的形態を
改変するかも知れないため、それらが生じる。

【００３４】今や、驚くべきことに、有効成分、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有
する噴射剤、補助溶媒および場合によっては低揮発性化合物を含んで成る本出願
の溶液製剤において、ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７の混合物の使用が
、吸入器の作動に際してエアゾル粒子のＭＭＡＤの肺投与に適する値への調節を
可能にすることが見出された。

【００３５】ヒドロフルオロアルカンの混合物は、懸濁された薬物の密度を適合させかつｐ
ＭＤＩ懸濁剤の物理的安定性を最大にするために、連続相の密度を変動させるよ
うに懸濁剤に基づくｐＭＤＩ組成物で既に使用されている。

【００３６】ウィリアムズ（ＷｉｌｌｉａｍｓＲ．Ｏ．）らは、ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｉｎ
ｄ．Ｐｈａｒｍ．２４（８）、７６３−７７０、１９９８で懸濁剤エアゾル組成
物の特徴に対する噴射剤組成の影響を検討した。その結果は、噴射剤混和物の密
度が懸濁された薬物粒子の密度に近づいた際に製剤がより物理的に安定になった
ことを示した。

【００３７】同様に、ＷＯ９３／１１７４７は、懸濁剤エアゾル組成物において、ＨＦＡ
１３４ａおよびＨＦＡ２２７の混合物を使用することにより、それを有効成分
の密度のほぼ同一の値にするように噴射剤の密度を変更してそれにより薬物粒子
の沈降を最小限にすることができることを開示する。

【００３８】従って、既知の従来技術で開示された新たな噴射剤系を使用するエアゾル組成
物は、該製剤の物理的安定性の問題を克服しようと努める。

【００３９】驚くべきことに、溶液組成物中でＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７の混
合物ならびに場合によっては低揮発性成分を使用することにより、吸入器の作動
に際してのエアゾル粒子のＭＭＡＤを調節することができ、そして従って空力的
粒子径の特徴が至適化されるように組成物を処方することができることが見出さ
れた。

【００４０】有利には、低揮発性成分は２５℃で０．１ｋＰａより大きくない、好ましくは
０．０５ｋＰａより大きくない蒸気圧を有する。

【００４１】低揮発性成分の低い蒸気圧は、２５℃で３ｋＰａより小さくない、より好まし
くは５ｋＰａより小さくない蒸気圧を好ましく有する補助溶媒の蒸気圧とよい対
照をなすはずである。

【００４２】補助溶媒は噴射剤の極性より高い極性を有利に有し、また、補助溶媒は噴射剤
中の有効成分の溶解性を増大させるのに使用する。

【００４３】有利には、補助溶媒はアルコールである。補助溶媒は好ましくはエタノールで
ある。補助溶媒は１種もしくはそれ以上の物質を包含してよい。

【００４４】低揮発性成分は単一の物質、または２種もしくはそれ以上の物質の混合物であ
ってよい。

【００４５】一般的用語において、低揮発性成分は、安全、かつ、エアゾル粒子の大きさも
しくは密度のいずれかに影響してそうしてＭＭＡＤに影響を及ぼすことが可能な
本発明の噴射剤系と適合性のいかなる化合物であることもできる。

【００４６】われわれは、グリコール、とりわけプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コールおよびグリセロールが低揮発性成分としての使用にとりわけ適することを
見出した。

【００４７】他のとりわけ適する物質は、他のアルコールおよびグリコール、例えばデカノ
ール（デシルアルコール）のようなアルカノール、ソルビトール、マンニトール
、ラクチトールおよびマルチトールを包含する糖アルコール、グリコフラール（
テトラヒドロフルフリルアルコール）ならびにジプロピレングリコールを包含す
ると考えられる。

【００４８】低揮発性成分はエステル、例えばアスコルビルパルミテートおよびトコフェロ
ールを包含してよい。エステルのなかで、イソプロピルミリステートがとりわけ
好ましい。

【００４９】多様な他の物質が、植物油、有機酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸および
ステアリン酸を包含する飽和カルボン酸；ソルビン酸、およびとりわけ懸濁され
た粒子を凝集しないようにすることにおいて有用な分散助剤として薬物懸濁剤の
物理的安定性を改良するために以前にエアゾル製剤で使用されているオレイン酸
を包含する不飽和カルボン酸；サッカリン、アスコルビン酸、シクラミン酸、ア
ミノ酸もしくはアスパルテーム；アルカン、例えばドデカンおよびオクタデカン
；テルペン、例えばメントール、ユーカリプトール、リモネン；糖、例えば乳糖
、ブドウ糖、ショ糖；多糖、例えばエチルセルロース、デキストラン；抗酸化剤
、例えばブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール；ポリマ
ー材料、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロ
リドン；アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン；ステロイド、例えばコレステロール、コレステロールエステルを包含
する低揮発性成分としての使用に適することができることもまた予見される。

【００５０】組成物中の低揮発性成分の量は、若干の程度まで、その密度、ならびに組成物
中の有効成分および補助溶媒の量に依存する。有利には、組成物は２０重量％よ
り大きくない低揮発性成分を包含する。好ましくは、組成物は１０重量％より大
きくない低揮発性成分を包含する。

【００５１】吸入器の作動に際して噴射剤およびエタノールが気化するが、しかし、低揮発
性成分の低い蒸気圧のため、その成分は一般に気化することができない。

【００５２】組成物が最低０．２％、好ましくは最低１重量％の低揮発性成分を含有するこ
とが好ましいと考えられる。組成物は１％と２重量％との間を含有してよい。

【００５３】本発明によれば、表に報告された結果から気づくことができるとおり、粒子の
ＭＭＡＤに対する影響は２種のＨＦＡ成分の比（ならびに低揮発性成分の量およ
び密度）と相関する。

【００５４】ＭＭＡＤはＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７との間の比を変えることにより
調節することができ；前記比は１０：９０から９０：１０までの範囲にわたって
よい。

【００５５】表１に報告されるデータから、混合物中のＨＦＡ２２７の比率を増大させる
ことによりＭＭＡＤが増大することが明らかである。

【００５６】最も有利には、組成物は、使用中のエアゾル吸入器の作動に際してエアゾル粒
子のＭＭＡＤが２μｍより小さくないようである。数種の有効成分については、
ＭＭＡＤは好ましくは２．５μｍより小さくなく、また、数種の製剤について、
好ましいＭＭＡＤは３μｍより大きい、もしくは４μｍよりさえ大きいことがで
きる。

【００５７】いくつかの場合には、補助溶媒中の有効成分および／もしくは低揮発性成分の
溶液を改良するために少量の水を組成物に添加してよい。

【００５８】有効成分は吸入により投与することが可能である１種もしくはそれ以上のいず
れかの生物学的有効成分であってよい。その方法で普遍的に投与される有効成分
は、β２アゴニスト、例えばサルブタモールおよびその塩、ステロイド、例えば
ベクロメタゾンジプロピオネート、もしくは抗コリン作動薬、例えば臭化イプラ
トロピウムおよびそれらの組み合わせ剤を包含する。

【００５９】上に示されたとおり、エアゾル粒子は、吸入器の作動に際して有利には２μｍ
より小さくない、多くの製剤についてより好ましくは２．５μｍより小さくない
ＭＭＡＤを有する。

【００６０】定量吸引器の計量チャンバー容積を減少させ（それにより「水溜め（ｓｕｍｐ
）」と呼ばれるその上の空間を増大させ）そして／もしくは水溜めを増大させる
ことにより計量チャンバーと上の空間との間の比を変えることにより、ＭＭＡＤ
に影響を及ぼすことなく本発明の組成物中の有効成分の「微細粒子用量」もしく
はＦＰＤを増大させることが可能であることもまた見出され、そして本発明のさ
らなる一目的である。とりわけ、一定の水溜め容積で５０μｌから２５μｌまで
計量チャンバー容積を減少させることにより、微細粒子送達を４０％まで増大さ
せることが可能である。

【００６１】この結果は、粒子のＭＭＡＤが２μｍより大きい溶液組成物でのみ得ることが
でき、そしてそれはとりわけ驚くべきことである。なぜなら、ＨＦＡ１３４ａ
を含有する懸濁剤に基づくｐＭＤＩにおいてはバルブの計量チャンバー容積が増
大された際に空力的粒子径分布が影響されなかったことがＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１４（４）、４３８−４４３、１９９７でウィリ
アムズ（ＷｉｌｌｉａｍｓＲ．Ｏ．）らから既知であるからである。

【００６２】ＭＭＡＤ＞２をもつ溶液製剤は、＜４０μｌ、好ましくは２５μｌの計量チャ
ンバーを使用することにより得ることができる。すなわち、アンダーセンカス
ケード充填器（ＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒ）により
測定される微細粒子の送達（段階３からフィルターまで；＜４．７μｍ）は、そ
れが下に示されるであろうとおり、最低５０μｌの計量チャンバーおよび同一の
水溜めをもつバルブを伴い充填された同一の製剤に比較して最低１０％増大され
る。

【００６３】減少された計量チャンバー容積（例えば慣習的吸入器について約４０μｌもし
くはそれ以下）を使用して、噴射剤がＨＦＡ２２７もしくはＨＦＡ１３４ａ
いずれか単独に存するエアゾル組成物ででさえ好都合な結果が得られる。

【００６４】組成物でのエアゾル吸入器の充填方法もまた提供され、該方法は、以下の成分
、（ａ）１種もしくはそれ以上の有効成分、（ｂ）場合によっては１種もしくはそれ以上の低揮発性成分、（ｃ）１種もしくはそれ以上の補助溶媒を吸入器に充填すること、次いでヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）もしくはＨ
ＦＡの混合物を含有する噴射剤の添加を含んで成る。

【００６５】本発明の態様を今や実施例として記述するであろう。

【００６６】下に記述される本発明のエアゾル組成物を以下の方法により製造した。組成物
の必要とされる成分を、以下の順序、すなわち薬物、非揮発性添加物、無水エタ
ノールで缶に添加した。缶上のバルブのクリンプ加工後にバルブを通して噴射剤
を添加した。製剤中の各成分の重量パーセントを計算することを可能にするよう
に、各成分を添加した後の缶の重量増加を記録した。

【００６７】欧州薬局方第２改正、１９９５年、第Ｖ．５．９．１．１５−１７ページに記
述された手順に従って、多段階カスケード充填器（ＭｕｌｔｉｓｔａｇｅＣａ
ｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒ）を使用して各製剤の空力的粒子径の分布を特徴
づけした。この特定の場合ではアンダーセンカスケード充填器（Ａｎｄｅｒｓ
ｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ）を使用した。表示される
結果は製剤の１０回の累積的作動から得た。各ＡＣＩプレート上への薬物の付着
を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。各それぞれのＡＣＩプレートに
ついての上のカットオフ直径（ｌｏｇ１０目盛）に対しての各ＡＣＩプレート上
に収集された薬物の累積的網下パーセント（プロビット目盛）のプロットから、
質量中央値空力的直径（ＭＭＡＤ）および幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を計算し
た。実験あたりの作動の数により割られた、段階３からフィルターまでで収集さ
れた薬物（＜４．７μｍ）の質量から、各製剤の微細粒子用量を決定した。

【００６８】表１は、ベクロメタゾンジプロピオネート（ＢＤＰ）（有効成分）、低揮発性
成分としてのグリセロール、ならびにＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７の
多様な混合物を含有するエアゾル製剤のＭＭＡＤの特徴を示す。見ることができ
るとおり、ＭＭＡＤは２種のフルオロカーボンの比により実質的に影響される一
方、ＦＰＤは実質的に影響されない。

【００６９】低揮発性成分の存在はＭＭＡＤの調節に寄与する。すなわち、その含量パーセ
ント（ｗ／ｗ）は所望のＭＭＡＤを得るように適正に適合させることができる。

【００７０】表２は、エアゾルの雲の発生に対する一定の水溜め容積でのバルブチャンバー
（計量チャンバーとしてもまた知られる）容積の影響を示す。

【００７１】とりわけ、表２に示されるデータは、減少するバルブチャンバー容積とともに
ＦＰＤが増大すること、および、バルブ計量チャンバーの容積を減少させること
によりＦＰＤを４０％以上増大させることができることを示す。ＭＭＡＤもしく
はＧＳＤはバルブ計量チャンバーの容積を変化させることにより逆に影響を及ぼ
されない。

【００７２】従って、２５から５０μｌまでの範囲にわたるチャンバー容積を有するエアゾ
ル吸入器に添加された、１３４ａおよび２２７のＨＦＡ噴射剤の混合物中のエア
ゾル薬物溶液、補助溶媒、ならびに場合によっては低揮発性成分より成る本発明
の組成物は、付着のパターンが所望の臨床効果を与えるように空力的粒子径およ
び大きさ分布を調節することにより肺への薬物の送達の特徴の改良を可能にする
送達系を構成する。

【００７３】ＨＦＡ噴射剤中の溶液中の有効成分の可能な化学的安定性の問題を未然に防ぐ
ため、ステンレス鋼、陽極酸化アルミニウムより成るもしくは不活性有機コーテ
ィングで内張りされたそれらの内的金属表面の一部もしくは全部を有する定量吸
引器を使用することができる。

【００７４】

【表１】

【００７５】

【表２】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１１月２３日（２０００．１１．２３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ミーキン，ブライアンイタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ベンチユラ，パオロイタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ブランビラ，ガエタノイタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ガルツイア，ラフアエライタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニＦターム(参考） 4C076 AA24 BB27 CC15 DD35 DD37E DD38 DD41 DD45 FF15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】エアゾル吸入器での使用のための溶液の形態の組成物であっ
て、有効成分、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射剤、補助溶媒
、場合によっては低揮発性成分を含んで成り、かつ噴射剤がＨＦＡ２２７およ
びＨＦＡ１３４ａの混合物より成ることを特徴とする、組成物。
【請求項２】ＨＦＡ２２７／ＨＦＡ１３４ａの比が１０：９０から９
０：１０までの範囲にわたる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】低揮発性成分が２５℃で０．１ｋＰａより低い蒸気圧を有す
る、請求項１もしくは２に記載の組成物。
【請求項４】低揮発性成分が２５℃で０．０５ｋＰａより低い蒸気圧を有
する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】補助溶媒が２５℃で３ｋＰａより低い蒸気圧を有する、いず
れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項６】補助溶媒が２５℃で５ｋＰａより低い蒸気圧を有する、いず
れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項７】補助溶媒がアルコールである、いずれかの先行する請求項に
記載の組成物。
【請求項８】低揮発性成分がグリコール、オレイン酸もしくはイソプロピ
ルミリステートを包含する、いずれかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項９】組成物が２０重量％より大きくない低揮発性成分を包含する
、いずれかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項１０】組成物が最低０．２重量％の低揮発性成分を包含する、い
ずれかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項１１】組成物が、使用中のエアゾル吸入器の作動に際してエアゾ
ル粒子のＭＭＡＤが２μｍより小さくないようなものである、いずれかの先行す
る請求項に記載の組成物。
【請求項１２】粒子のＭＭＡＤが２μｍより大きくかつ微細粒子用量（＜
４．７μｍ）が＞３０％である、有効成分、１種もしくはそれ以上のヒドロフル
オロアルカンを含有する噴射剤、補助溶媒および場合によっては低揮発性成分を
含んで成る溶液組成物を含有するエアゾル吸入器。
【請求項１３】粒子のＭＭＡＤが２μｍより大きくかつ微細粒子用量（＜
４．７μｍ）が＞４０％である、請求項１２記載のエアゾル吸入器。
【請求項１４】粒子のＭＭＡＤが２μｍより大きくかつ微細粒子用量（＜
４．７μｍ）が＞５０％である、請求項１２および１３に記載のエアゾル吸入器
。
【請求項１５】５０μｌより大きなチャンバー容積を有する吸入器に比較
してＦＰＤの増大を生じさせる、２５から５０μｌまでの範囲にわたるチャンバ
ー容積を有する、請求項１２ないし１４に記載のエアゾル吸入器。
【請求項１６】請求項１−１１の組成物を含有する、請求項１２ないし１
５に記載のエアゾル吸入器。
【請求項１７】ステンレス鋼、陽極酸化アルミニウムより成るもしくは不
活性有機コーティングで内張りされた内表面の一部もしくは全部を有する、請求
項１２ないし１６に記載のエアゾル吸入器。
【請求項１８】２５から５０μｌまでの範囲にわたるチャンバー容積を有
するエアゾル吸入器中の、１３４ａおよび２２７ＨＦＡ噴射剤の混合物中のエ
アゾル薬物溶液、補助溶媒および場合によっては低揮発性成分より成る、肺への
薬物の投与のための送達系。