CN103052378A - 包含磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及待通过压力定量吸入器（pMDI）给药的包含通式（I）的化合物的药物制剂。本发明还涉及制备方法，并且涉及装满所述药物制剂的压力定量吸入器。

Description

包含磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂
发明领域
本发明涉及通过压力定量吸入器（pMDI）或喷雾器给药的药物制剂，其包含通式（I）的化合物。
本发明还涉及制备方法，并且涉及装满所述药物制剂的压力定量吸入器或用于喷雾器的单或多剂量小瓶。
发明背景
气道阻塞表征了多种严重的呼吸道疾病，包括哮喘和慢性梗阻性肺病（COPD）。导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、增加的粘液产生和炎症。
用于治疗呼吸道疾病（如，哮喘和COPD）的药物目前是通过吸入给药的。吸入途径优于全身途径的优点之一在于在作用位点直接传送药物的可能性，避免任何全身性副作用，由此提供了更快速的临床应答和较高的治疗比率。
吸入的皮质类固醇是目前选择用于哮喘的维持疗法并且与支气管舒张剂β2-激动剂一起用于急性症状缓解，它们形成目前用于疾病治疗的主流。目前COPD的控制很大程度上是症状性的，通过使用吸入的抗胆碱能药和吸入的β2-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张疗法。然而，皮质类固醇没有与它们在哮喘中起到作用那样降低COPD中的炎症反应。
鉴于其用于治疗炎性呼吸道疾病（如，哮喘和COPD）的抗炎效果而正在研究的另一类治疗剂由磷酸二酯酶（PDE）的抑制剂来代表，特别是4型磷酸二酯酶（下文中称为PDE4）。
已经公开了作为PDE4抑制剂的各种化合物。然而，因为由于对中枢神经系统中的PDE4的作用以及由于对胃肠道壁细胞中的PDE4的作用引起的不良副作用，如恶心、胃酸分泌和呕吐，第一代的几种PDE4抑制剂（如，咯利普兰和吡拉米斯特）的有效性受到限制。
所述副作用的诱因已经得到了广泛研究。
已经发现了PDE4以表示不同构象的两种截然不同的形式存在，将其称为高亲和力咯利普兰结合位点或HPDE4（尤其是存在于中枢神经系统和壁细胞中）和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4（Jacobitz，S等，Mol.Pharmacol，1996，50，891-899），其是在免疫和炎性细胞中发现的。尽管两种形式似乎都呈现出催化活性，但它们对抑制剂的敏感性不同。特别地，对LPDE4具有较高亲和力的化合物不太易于诱发如恶心、呕吐和提高的胃分泌这样的副作用。
靶向LPDE4的努力导致了对第二代PDE4抑制剂（如，西洛司特（cilomilast）和罗氟司特（roflumilast））的选择性的轻微改善。然而，即使这些化合物也没有提供针对LPDE4的良好选择性。
WO2009/018909中公开了具有选择性LPDE4抑制活性的化合物。
其他的高效PDE4抑制剂是共同未决申请n.PCT/EP2010/000676的目的，其中已经出人意料地发现了苯甲酸酯残基上磺胺取代基的存在显著提高了功效，并且(-)对映异构体比相应的(+)对映异构体和消旋体更有效。
因此，通过吸入、口服或鼻内给药时，这些化合物在呼吸道疾病（如，哮喘和COPD）的治疗中提供了显著的治疗益处。
本发明的目的在于提供一种基于氢氟烷烃（HFA）的压力定量吸入器（pMDI）气雾剂组合物，其包含作为PDE4抑制剂的通式（I）的化合物，作为活性成分。
本发明的目的还在于提供用于喷雾的无推进剂组合物，其包含待通过合适装置给药的作为PDE4抑制剂的通式（I）的化合物。
本发明的目的还在于获得用于以pMDI形式吸入PDE4的化学上和物理上稳定的气雾剂制剂，或用于喷雾的制剂。
发明概述
本发明涉及待通过压力定量吸入器（pMDI）给药的药物悬浮剂，其包含通式（I）的微粉化晶体化合物的颗粒和推进剂。
本发明还涉及制备方法和涉及装满所述药物制剂的压力定量吸入器。
本发明还提供了用于通过喷雾给药的液体无推进剂药物制剂，其包含溶解或悬浮于水中的通式（I）的化合物，任选存在一种或多种助溶剂。
发明详述
本发明涉及待通过压力定量吸入器（pMDI）或喷雾器给药的药物制剂，其包含作为(-)对映异构体的通式（I）的化合物，由以下通式（I）来表示
Figure BDA00002805693100031
其中：
n是0或1；
R1和R2可以相同或不同，并且选自：
-直链或支链(C1-C6)烷基，任选被一个或多个卤素原子取代；
-OR3，其中R3是任选被一个或多个卤素原子或(C3-C7)环烷基取代的直链或支链(C1-C6)烷基；和
-HNSO2R4，其中R4是任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C1-C4)烷基，
其中R1和R2中的至少一个是HNSO2R4。
优选，以基本上纯的形式来使用(-)对映异构体。
术语“化合物”、“活性药物”、“活性成分”、“活性的”、“活性化合物”、“活性物质”和“治疗剂”作为同义词来使用。
表述“%w/w”和“%w/v”意思是成分分别相对于组合物总重或总体积的重量百分比。“无水乙醇”意思是乙醇含量不低于99.5%V/V。
“日治疗有效剂量”意思是在吸入器启动时通过吸入一次给药的活性成分含量。
通过pMDI给药时，所述日剂量可以以一次或多次启动来传送，优选一次启动（喷射）吸入器。
“启动”意思是通过单次活动（例如，机械的或呼吸）从装置中释放活性成分。
术语“基本上纯的”意思是具有高于95%w/w，优选高于98%w/w光学纯度的活性成分。
术语“质量中位直径”意思是将颗粒质量分成两等份的中位直径。
术语“传送的剂量”（DD）从安得生级联碰撞器（ACI）或新一代碰撞器（NGI）平台中累积的沉积除以每个试验的启动次数来计算。
术语“细粒质量”（FPM）意思是捕获可呼吸颗粒范围（空气动力学直径<5μm）的ACI或NGI平台上收集的传送药物的总质量。空气动力学直径是粘性流体（如，空气）中颗粒的物理特性。通常，具有不规则形状颗粒的真实几何直径难以测量。空气动力学直径是颗粒空气动力学行为的表现，如同是具有单位密度和直径等于空气动力学直径的完美球形。
术语“细粒分数”（FPF）意思是可呼吸剂量和传送剂量之间的百分比。
表述“化学上稳定的制剂”意思是其中活性成分的稳定性和货架期满足ICH Guideline Q1B要求的制剂，该要求出于药物登记的目的，与药品稳定性测试有关。
在悬浮剂的内容中，表述“物理上稳定的”指的是在延长的时间段内基本上没有呈现出颗粒大小生长或活性成分晶体形态变化的制剂，所述制剂是易于重新分散的并且在重新分散时，没有很快絮凝以致于阻止活性成分的重复定量给药。
术语“用于通过喷雾给药的即用制剂”指的是直接给药而不需要进一步操作并且通过喷雾器分散在空气中形成气雾剂的制备物，所述喷雾器例如为能够产生非常细的用于吸入肺中的液滴的工具。
在一个方面中，本发明提供了一种适用于通过pMDI的气雾剂给药的药物制剂，现在限定为pMDI制剂，包含通式（I）的化合物和推进剂。
在特定的实施方案中，所述pMDI制剂可以是通式（I）的微粉化晶体化合物颗粒在所述推进剂中的悬浮液形式，使得在气雾剂制剂给药时可以将活性成分吸入肺中。
有利地，活性成分的颗粒应当具有低于10微米，优选在1至10微米的范围内，更优选1至6微米的质量中位直径（MMD）。
可以使用任何压力液化的推进剂，优选氢氟烷烃（HFA）推进剂。HFA推进剂的实例包括1,1,1,2-四氟乙烷（HFA134a）、1,1,1,2,3,3,3-七氟-丙烷（HFA227）及其混合物。
在特定的实施方案中，推进剂由HFA134a组成，而在其他实施方案中，推进剂可以由HFA227或其任意比例的混合物组成。
在特定的实施方案中，悬浮pMDI制剂可以包含表面活性剂，其也可以作为阀润滑剂。
合适的表面活性剂是本领域已知的，并且包括：山梨聚糖酯，如山梨聚糖三油酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单油酸酯及其乙氧基化衍生物，如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80；环氧乙烷/环氧丙烷共聚物和其他试剂，如天然或合成的卵磷脂、油酸、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），优选PVP（K25）和聚乙烯醇、橄榄油、甘油单月桂酸酯、玉米油、棉籽油或葵花籽油、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、聚氧乙烯（20）山梨聚糖单月桂酸酯、聚氧乙烯（20）山梨聚糖单油酸酯、油烯聚氧乙烯（2）醚、硬脂酰聚氧乙烯（2）醚、月桂酰聚氧乙烯（4）醚、氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物、二乙烯甘醇二油酸酯、四氢油酸糠酯、油酸乙酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单蓖麻酸酯、鲸蜡醇、硬脂醇、十六烷基氯化吡啶、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物和乙氧基化醇，如聚乙二醇（PEG）300-1000、二乙二醇一乙基醚、Antarox和Brij。
在优选的实施方案中，表面活性剂是PEG600或PVP（K25）或其混合物。
可以存在于根据本发明的pMDI制剂中的表面活性剂含量通常在0.001至3.0%（w/w），优选0.005至1.0%（w/w）的范围内。
在本发明的优选实施方案中，pMDI制剂可以含有助溶剂。
所述助溶剂包括，但不限于，含有一个或多个羟基或其他极性基团的极性化合物。例如，包括：醇，如乙醇，优选无水乙醇，异丙醇；甘醇，如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇或甘油；乙二醇醚；和聚氧乙烯醇。
优选无水乙醇以低于20%（w/w），更优选低于15%，甚至更优选1%至5%（w/w），最优选1或5%（w/w）的浓度来使用。
在其他实施方案中，根据本发明的pMDI制剂可以另外包含更多赋形剂。赋形剂的实例是糖，如乳糖，氨基酸，如丙氨酸、甜菜碱、半胱氨酸和/或抗氧化剂，如抗坏血酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸、生育酚、丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚和抗坏血酸棕榈酸酯。
药物与赋形剂的重量比通常在1:0.1至1:100的范围内。
本发明的药物pMDI制剂可以至少含有含量为0.02至0.7%w/w，优选0.05至0.5%的选自C1、C2、C3、C4、C5和C6的活性化合物、含量为1至5%w/w的无水乙醇、含量为0.001%至3%w/w的一种或多种表面活性剂。推进剂是HFA134a或HFA227或其混合物。
为了制备根据本发明的悬浮pMDI制剂，将按照共同未决专利申请no.PCT/EP2010/000676中的记载所获得的选自C1、C2、C3、C4、C5和C6的晶体化合物通过本领域本身已知的方法来微粉化，以制备具有适于吸入的典型颗粒大小（<3μm）的颗粒形式的活性物质。
根据另一个方面，本发明提供了pMDI，其包含装满本发明的药物制剂的罐和用于传送日有效剂量的活性成分的计量阀。
本发明的pMDI制剂应当装入pMDI中。
所述pMDI包含配备了计量阀的罐。计量阀的启动使得释放小部分的喷雾产品。
罐的部分或全部内表面由玻璃或金属制得，例如，铝或不锈钢或阳极化铝。
或者，金属罐可以具有涂有惰性有机涂层的部分或全部内表面。优选的涂层实例是环氧-苯酚树脂、全氟化聚合物，如全氟化烷氧基链烷、全氟化烷氧烷撑、全氟化烷撑，如聚-四氟乙烯（特富龙）、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯聚醚砜（FEP-PES）混合物，或其组合。其他合适涂层可以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚，或其组合。
在特定的实施方案中，可以优选使用具有特富龙涂层内表面的罐。
在其他特定实施方案中，可以优选使用由不锈钢制得的罐。
罐由用于传送日治疗有效剂量的活性成分的计量阀封闭。
通常，计量阀组件包含具有在其中形成的孔的金属箍，模制的以覆盖计量室的连接箍的主体，由核心和核心延伸组成的主干，围绕计量室的内-和外密封，围绕核心的弹簧和防止推进剂通过阀泄漏的垫圈。
垫圈可以包含任何合适的弹性体材料，如，例如，低密度聚乙烯、氯丁基橡胶、黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶、氯丁橡胶、EPDM（乙烯丙烯二烯单体的聚合物）和TPE（热塑性弹性体）。特别优选EPDM橡胶。
合适的阀可从气雾剂工业中公知的制造商购得，例如，从Valois，France，Bespak，plcUK和3M，Neotechnic Ltd UK购得。
概括地，阀密封，尤其是垫圈密封，以及封条，应当优选由对制剂内含物是惰性的和抵抗萃取至制剂内含物中的材料制造，尤其是内含物包括乙醇时。
有利地，计量室的材料对制剂的内含物是惰性的并且可以抵抗由制剂内含物导致的变形。用于计量室制造的特别合适的材料包括乙缩醛和聚酯，例如，聚对苯二甲酸丁二酯（PBT）。
根据本发明的优选实施方案，罐的所有内表面的材料以及计量室、核心、核心延伸、弹簧和阀体的材料，基本上或完全由金属，优选不锈钢制得。
合适的阀可从气雾剂工业中公知的制造商购得，例如，从Valois，France（例如，DF10、DF30、DF31、DF60），Bespak pic，UK（例如，BK300，BK356，BK357）和3M-Neotechnic Ltd，UK（例如，Spraymiser）购得。
制剂应当通过能够传送25μl至100μl（例如，25μl、63μl或100μl）体积的计量阀来启动。
有利地，装满制剂的MDI装置可以配备剂量计数器。
常规的大批量生产方法和已知的机械可以用于制备大规模的批次，用于填充罐的商业生产。
例如，根据本发明的pMDI悬浮剂可以通过以下方法来制备：将活性成分加入冷却的推进剂或任选的预先混合的推进剂混合物和任选的更多赋形剂中，并且接着使用合适的混合器将所得到的悬浮液分配。均质后，可以将悬浮液装入MDI罐中，通过将计量阀折迭在罐上来使其封闭。
或者，可以将活性成分和任选更多的赋形剂加入容器中。然后在压力下将液化的推进剂引入容器中，并且使用合适的混合器和均质器将活性成分分散和均质。均质后，可以通过使用阀对阀转移方法将大批量制剂转移至单独的MDI罐中。
或者，如果存在，将助溶剂在室内压力下引入容器中。加入活性成分和任选的更多赋形剂并且使用合适的均质器均质。将乙醇悬浮液保持搅拌。然后将乙醇大批量产品定量转移至打开的罐中。然后将阀置于罐上并折迭。最后，通过阀给罐压力灌装最终的溶液制剂。
根据本发明的pMDI制剂，根据所使用的计量阀的体积，可以合适地包含0.1mg至80mg/ml，优选0.5mg至25mg/ml的通式（I）的化合物。
包含通式（I）的微粉化晶体化合物颗粒和推进剂的悬浮液形式的pDMI制剂包含一定量的活性成分，使得在通过从吸入器吸入给药的情况中，通式（I）的化合物的日治疗有效剂量（下文中称为日剂量）有利地为10μg至2000μg，优选20μg至1000μg，甚至更优选50μg至800μg，甚至更优选80至700μg，甚至更优选300μg至600μg范围。
根据优选的实施方案，单剂量可以为0100至300μg，而根据另一个优选的实施方案，单剂量可以为0200至800μg，更优选300至600μg。
在进一步的实施方案中，单剂量可以是100μg、200μg或400μg或600μg。
所述剂量将取决于疾病的种类和严重程度以及病人的状况（体重、性别、年龄），并且将一天给药一次或多次，优选一天一次。
在一个实施方案中，通过单次或两次给药来达到日剂量。
在另一个优选的实施方案中，可以通过单次给药和吸入器一次启动传送来达到日剂量。
在另一个优选的实施方案中，通过单次给药和吸入器多次启动（优选两次）传送来达到日剂量。
在另一个优选的实施方案中，可以通过两次给药和吸入器一次启动传送来达到日剂量。
在另一个优选的实施方案中，可以通过两次给药和吸入器多次启动（优选两次）传送来达到日剂量。
可以在其中含有药物组合物的吸入器的一次或两次或多起启动（喷射）中传送日剂量。例如，可以一次喷射400μg或作为两次喷射200μg剂量来给药400μg日剂量。
在另一个方面中，可以将通式（I）的化合物溶解或悬浮，以产生喷雾的水溶液或悬浮液，现在限定为喷雾制剂，可作为用于单次剂量或多次剂量的小瓶制剂获得。
所述喷雾制剂可以具有用合适的缓冲剂和/或等渗剂调节的pH和/或张力，并且任选，还可以包含稳定剂和/或防腐剂。
在更优选的实施方案中，所述喷雾制剂可以包含溶剂。
在优选的实施方案中，所述喷雾制剂可以包含选自水或水溶液和水混溶助溶剂的溶剂。
所述助溶剂包括，但不限于含有一个或多个羟基或其他极性基团的极性化合物。例如，包括醇，如乙醇、无水乙醇、异丙醇和甘醇，包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。
本发明还提供了装满所述喷雾制剂的用于通过喷雾器传送日有效剂量活性成分的单剂量或多剂量小瓶。
用于通过本发明的喷雾给药的即用制备物形式的液体无推进剂药物制剂，包含一定量的通式（I）的化合物，使得日剂量有利地包含约35μg至约7000μg，优选约70μg至约3500μg，甚至更优选约175μg至约2800μg，甚至更优选约280μg至约2100μg，甚至更优选约350μg至约1750μg。
根据优选的实施方案，单剂量可以为0约350至约700μg，而根据另一个优选的实施方案，单剂量可以为0约700至约1400μg。
在进一步的实施方案中，单剂量可以为约350μg、约700μg或1400μg。
制剂优选作为即用制剂来使用。
然而，所述喷雾制剂还可以以冻干形式来实现，以单位剂量用于在溶液中重建。在这个可替换的实施方案中，可以在使用前，用溶剂小瓶在溶液中重建冻干制备物。
这些喷雾制剂还可以分配在合适的容器中，如多剂量小瓶，或优选，用于单剂量给药的单剂量小瓶。所述单剂量小瓶可以是预先灭菌的，或优选，可以是使用“吹、填和密封”技术无菌灌装。灌装优选在惰性气氛下进行。
可以通过过滤有利地将溶液制剂灭菌。单剂量小瓶优选为2ml。对于悬浮剂，可以通过已知技术来进行灭菌过程。
计划这些制剂用于使用合适的喷雾装置来给药，如喷射式喷雾器、超声波喷雾器、振动筛喷雾器、软雾喷雾器，如
Figure BDA00002805693100101
或其他。
因此，本发明还涉及包含在此提供的装入用于单次剂量给药的小瓶中的喷雾制剂和喷雾器的药盒。
根据优选的实施方案，本发明的pMDI和喷雾制剂包含通式（I）的化合物，其选自如下记载的C1、C2、C3、C4、C5和C6：
Figure BDA00002805693100111
在一个实施方案中，pMDI制剂或喷雾制剂的优选化合物是C1。在另一个实施方案中，是C2。在进一步优选的实施方案中，化合物可能是C3、C4、C5或C6。
本发明的所有pMDI和喷雾制剂可以进一步包含目前用于呼吸道疾病治疗中的其他治疗剂，例如，皮质类固醇，如曲安奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德和环索奈德；抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，如异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵和噻托溴铵；长效β2激动剂，如维兰特罗、茚达特罗、米维特罗、舒喘宁、左旋沙丁胺醇、特布他林、AZD-3199、BI-1744-CL、LAS-100977、班布特罗、异丙基肾上腺素、丙卡特罗、克仑特罗、茶丙特罗、非诺特罗和ASF-1020，及其盐。
本发明还涉及上述任一种制剂，用作药物。
在进一步的方面中，本发明包含上述任一种制剂，用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病，如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD）。
在进一步的方面中，本发明包含上述任一种制剂在预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病（如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD））中的用途。
再进一步的方面中，本发明包含预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病（如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD））的方法，其包括通过吸入有效量的上述制剂之一来给药。
本发明的所有制剂的给药指征是用于预防和/或治疗轻度、中度或严重急性或慢性症状或用于预防性处理呼吸道疾病，如哮喘和慢性梗阻性肺病（COPD）。其他作为炎症和粘液存在的结果而特征在于外周性气道阻塞的呼吸道疾病，如慢性梗阻性细支气管炎和慢性支气管炎，也可以得益于这种类型的制剂。
通过以下实施例来更好地说明本发明。
实施例1
制备了药物气雾剂组合物，如表1中记载的，其包含C2、作为助溶剂的无水乙醇、作为表面活性剂的PVP（K25）和HFA227推进剂。
表1
化合物 μg/启动 含量
C2 200 0.23% w/w
无水乙醇 857 1.0% w/w
PVP(K25) 86 0.1% w/w
HFA 227 84538 98.67% w/w
总计 85681 100% w/w
MDI装置的效率是沉积在肺部合适位点的剂量的函数。沉积受到制剂的空气动力学颗粒大小分布的影响，制剂的空气动力学颗粒大小分布可以通过几个参数在体外进行表征。
可以根据欧洲药典第六版，2009（6.5），2.09.18部分中描述的程序，使用级联碰撞器来表征本发明制剂的空气动力学颗粒大小分布。装置E，在30l/min至100l/min的流速范围内运行或装置D ACI，在28.3l/min的流速下运行。通过高性能液相色谱（HPLC）来测定每个ACI平板上的药物沉积。
可以测定通过压力MDI发射的颗粒的以下参数：
i）质量中位空气动力学直径（MMAD）是发射颗粒的质量空气动力学直径相等分布周围的直径；
ii）从ACI累积的沉积除以每个实验的启动次数来计算传送的剂量；
iii）从ACI的平台3（S3）至滤器（AF）的沉积（对应于直径≤4.7微米的颗粒）除以每个实验的启动次数来获得可呼吸剂量（细粒剂量=FPD）；
iv）可呼吸分数（细粒分数=FPF），其是可呼吸剂量和传送剂量之间的百分比。
已经在25℃/60%相对湿度（RH）下1个月和3个月的稳定性研究中测定了表1中所记载制剂的物理和化学稳定性。
使用NGI来表征表1中所记载制剂的性能。
制剂的化学稳定性和性能数据记载于表2中，其中“平均罐内传送剂量”意思是在相同的罐上启动十次的平均传送剂量（罐期限开始时3次启动，中间4次启动和结束时3次启动）。
表2
*NGI取样流速=30l/min
表2中记载的数据显示出C2良好的化学稳定性（在稳定性过程中没有降解）。制剂显示出良好的传送剂量均一性和高的细粒分数。使用
Figure BDA00002805693100132
Lab Expert设备评价了表1中所记载制剂的物理稳定性，持续了10分钟的时间段。
Turbi scan能够获得快速且客观的悬浮药物沉淀行为的测量，并且因此对于视觉观察是优选的。
可以通过不同的参数来鉴定和量化不同的不稳定性现象（乳状液分层、沉淀、絮凝、聚结），使得可以进行客观分析。光学扫描分析仪
Figure BDA00002805693100141
的心脏是检测头，其沿着平底圆柱状玻璃槽上下移动。检测头由脉冲近红外光源（λ=880nm）和两个同步检测仪组成。
Turbi scan可以以两种不同方式来使用：反向散射模式或透射模式。Turbiscan已经以透射模式用于所记载的实施例中，即，用于测量作为时间函数的透射光。
对于加压系统，需要能够操作加压样品的室。将这样的室用于评价这些HFA制剂。
δT是用于实施例中所记载制剂的物理表征的参数。δT测量在预定时间范围内通过样品透射的光的变化%。特别是对于在此记载的实施例，测量δT10分钟的时间段，这是宽泛覆盖病人使用装置所需时间的时间窗口。物理上稳定的悬浮液具有低值的该参数（<1%），而对于不稳定的悬浮液，该百分比显著提高。
在10分钟后，对于表1中所记载制剂的δT，小于0.2%，证实了其的物理稳定性。
实施例2
制备了药物气雾剂组合物，如表3中记载的，其包含C2、作为助溶剂的无水乙醇、作为表面活性剂的PVP（K25）和HFA227推进剂。
表3
成分 μg/启动 含量
C2 200 0.23%w/w
无水乙醇 4284 5%w/w
PVP(K25) 85.68 0.1%w/w
HFA 227 81111 94.67%w/w
总计 85681 100% w/w
使用NGI来表征表3中所记载制剂的性能。数据记载于表4中：
表4
Figure BDA00002805693100151
*NGI取样流速=30l/min
在10分钟后，对于表3中所记载制剂的δT，小于0.2%，证实了其的物理稳定性。
实施例3
制备了药物气雾剂组合物，如表5中记载的，其包含C2、作为助溶剂的无水乙醇、作为表面活性剂的PVP（K25）、作为表面活性剂的PEG600和HFA227推进剂。
表5
成分 μg/启动 含量
C2 200 0.23%w/w
无水乙醇 4284 5%w/w
PVP(K25) 85.68 0.1%w/w
PEG600 42.84 0.05%w/w
HFA227 81068 94.62%w/w
总计 85681 100%w/w
在10分钟后，对于表5中所记载制剂的δT，小于0.2%，证实了其的物理稳定性。
实施例4
制备了药物气雾剂组合物，如表6中记载的，其包含C2、作为助溶剂的无水乙醇、作为表面活性剂的PVP（K25）和HFA134a推进剂。
表6
成分 μg/启动 含量
C2 200 0.26% w/w
无水乙醇 3780 5% w/w
PVP（K25） 75.6 0.1% w/w
HFA 134ea 71544 94.64% w/w
总计 75600 100% w/w
使用NGI表征气雾剂
表7
Figure BDA00002805693100161
*NGI取样流速=30l/min
在10分钟后，对于表6中所记载制剂的δT，小于0.2%，证实了其的物理稳定性。

Claims (15)

1.一种用于气雾剂给药的药物制剂，其包含通式（I）的化合物的(-)对映异构体，
Figure FDA00002805693000011
其中：
n是0或1；
R1和R2可以相同或不同，并且选自：
-直链或支链C1-C6烷基，任选被一个或多个卤素原子取代；
-OR3，其中R3是任选被一个或多个卤素原子或(C3-C7)环烷基取代的直链或支链(C1-C6)烷基；和
-HNSO2R4，其中R4是任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C1-C4)烷基，
其中R1和R2中的至少一个是HNSO2R4，
和推进剂。
2.根据权利要求1的制剂，其是悬浮液的形式。
3.根据权利要求1至2任一项的制剂，其包含表面活性剂。
4.根据权利要求3的制剂，其中表面活性剂是PEG600或PVP（K25）或其混合物。
5.根据权利要求1至4任一项的药物制剂，其包含助溶剂。
6.根据权利要求5的药物制剂，其中助溶剂是乙醇。
7.根据权利要求1至6任一项的制剂，通式（I）的化合物的含量为0.02w/w至0.7w/w。
8.根据权利要求1至7任一项的制剂，其中推进剂是选自1,1,1,2-四氟乙烷（HFA134a）和1,1,1,2,3,3,3-七氟-n-丙烷（HFA227）的氢氟烷烃，及其混合物。
9.根据权利要求1至8任一项的制剂，其中以包含10μg至2000μg，优选20μg至1000μg，更优选50μg至800μg，甚至更优选80μg至700μg，甚至更优选300μg至600μg的日治疗有效剂量来给药通式（I）的化合物。
10.一种含有根据权利要求1至9任一项的制剂的压力定量吸入器（pMDI）。
11.一种用于喷雾的药物制剂，其包含通式（I）的化合物
Figure FDA00002805693000021
其中：
n是0或1；
R1和R2可以相同或不同，并且选自：
-直链或支链C1-C6烷基，任选被一个或多个卤素原子取代；
-OR3，其中R3是任选被一个或多个卤素原子或(C3-C7)环烷基取代的直链或支链(C1-C6)烷基；和
-HNSO2R4，其中R4是任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C1-C4)烷基，
其中R1和R2中的至少一个是HNSO2R4，
和溶剂。
12.根据权利要求11的药物制剂，其中溶剂选自水或水溶液和水混溶助溶剂。
13.单剂量或多剂量小瓶，其含有待通过使用合适的喷雾装置给药的根据权利要求11或12的制剂。
14.根据权利要求1至13任一项的制剂，用作药物。
15.根据权利要求1至13任一项的制剂，用于预防和/或治疗炎症或梗阻性气道疾病。
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