MX2012003303A - Formulaciones medicinales en aerosol que no dañan la capa de ozono y con bajo efecto invernadero. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a inhaladores farmacéuticos presurizados de dosis medida (IDM) que contienen una composición libre de CFC (clorofluorocarburos) y total o parcialmente libre de hidrofluoroalcanos (HFA), que permite la fabricación de aerosoles para uso medicinal sin dañar la capa de ozono de la atmósfera y con bajo o insignificante efecto invernadero.

Description

FORMULACIONES MEDICINALES EN AEROSOL QUE NO DAÑAN LA CAPA DE OZONO Y CON BAJO EFECTO INVERNADERO.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la formulación para inhaladores de dosis medida (IDM) libre de CFC (clorofluorocarburos) y total o parcialmente libre de hidrofluoroalcanos (HFA), con bajo efecto invernadero, buena uniformidad de dosis y deposición aún mayor que algunos inhaladores de dosis medida que contienen HFA y que se comercializan en el mercado.

ESTADO DE LA TÉCNICA La inhalación se ha convertido en una vía de administración ampliamente utilizada para broncodilatadores, esferoides y otros medicamentos hacia las vías respiratorias de los pacientes que padecen enfermedades respiratorias. Una de las formas farmacéuticas utilizadas para este propósito son los inhaladores presurizados de dosis medida.

Los inhaladores presurizados de dosis medida necesitan un propulsor en su formulación para producir una fina lluvia de partículas micronizadas cuando la formulación es expulsada a través del vástago de la válvula y del orificio del pulsador para penetrar en la cavidad oral del paciente. Hasta hace poco tiempo, los propulsores más utilizados con este fin habían sido los clorofluorocarburos (CFC). Sin embargo, se ha descubierto que estos propulsores reaccionan con la capa de ozono de la atmósfera y contribuyen a su reducción. Este hallazgo ha generado una enorme presión sobre las empresas que producen y consumen estos propulsores en todo el mundo para que reduzcan su producción y consumo. Recientemente, la FDA (Food and Drug Administration, Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU.) y la mayoría de los gobiernos del mundo han comenzado a prohibir su uso, incluso para los inhaladores presurizados de dosis medida.

En los últimos años las empresas farmacéuticas han puesto su empeño en reformular sus productos de modo de lograr formulaciones que no dañen la capa de ozono, principalmente reemplazando los CFC por hidrofluoroalcanos (HFA). Los HFA utilizados con más frecuencia para este propósito han sido HFA 134a (norflurano o 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano) y HFA 227 ea (1 , 1,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano), como ¡lustran los hallazgos de PurewaI y colaboradores (patente de EE.UU. 5.776.434), Akehurst y colaboradores (patente de EE.UU. 6.893.628) y otros (patente de EE.UU. 7.759.328 de Govind y colaboradores). Los ingredientes activos se han formulado en suspensión (por ejemplo, patente de EE.UU. 5.776.434 de PurewaI y colaboradores y patente de EE.UU. 7.759.328 de Govind y colaboradores), en solución (por ejemplo, patente de EE.UU. 6045778) y una combinación de ingredientes activos en suspensión y otros en solución (por ejemplo, solicitud de patente 13024414 presentada en 2011 ). Se han estudiado en profundidad y demostrado a través de patentes varias formulaciones con distintos ingredientes activos que utilizan distintos excipientes. Sin embargo, todo este esfuerzo ha apuntado principalmente a reducir la capa de ozono sin disminuir de manera sustancial el efecto invernadero. Esto se puede observar fácilmente en la tabla 1 , que indica el daño potencial a la capa de ozono y el efecto invernadero de los CFC y HFA.

Tabla 1 (*) Extraído de http:/Avww.epa.gov/Ozone/science/ods/classone.html (página web de la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos de América (US Environmental Protection Agency). (**) Extraído de http://www. iocc. ch/pdf/assessment-report/ar4 wp 1/ar4-wg 1 -chaoter2. odf (Cuarto informe de evaluación del IPCC, (Intergovemmental Panel on Climate Change, Panel Intergubernamental sobre Cambio Climático) (AR4), Capítulo 2, páginas 212 y 213).

Por otra parte, el esfuerzo por reducir tanto el daño a la capa de ozono como el efecto invernadero provenientes de inhaladores presurizados de dosis medida ha sido mínimo. Ha habido una propuesta de reemplazar los CFC utilizando isobutano con hasta 10% p/p de propano en la formulación planteada por Warnke en EP 0605483. Esta propuesta hace que los inhaladores presurizados carezcan tanto de potencial de daño de la capa de ozono como de efecto invernadero significativo, tal como se indica en la tabla 2.

Tabla 2. Impacto ambiental de los hidrofluoroalcanos e hidrocarburos (***) El Protocolo de Kyoto no considera que estas sustancias sean gases de efecto invernadero y, por ende, es difícil hallar el GWP exacto. Estos datos se basan en una publicación del sitio web de la NASA, htto://www. giss. nasa. aov/meetinQs/pollution2002/d3 edwards. html. Sin embargo, cabe señalar que en un documento de posición del Comité Europeo de Fabricantes de Electrodomésticos (CECED), el valor correspondiente a los hidrocarburos es de 3 para el GWP (100 años), según indica el Panel Intergubernamental sobre Cambio Climático (\PCC, Intergovernmental Panel on Climate Change . Además, la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos de América (???, Environmental Protection Agency,) se refiere a los hidrocarburos a excepción del metano como sustancias de bajo GWP (http://www. eoa. Qov/ozone/defns. htmlikiwo).

Sin embargo, esta patente (EP 0605483) presentada en 1992 no ha tenido como consecuencia la comercialización de ningún producto comercial y no contenía información alguna sobre la uniformidad de la dosis y la fracción de partículas finas. Como indica Warnke, la formulación de inhaladores presurizados de dosis medida con hidrocarburos presenta varios cuestionamientos, en particular en el caso del isobutano. Estos cuestionamientos que señala Warnke son: ¦Densidad relativamente baja en comparación con los CFC, que acelera la sedimentación y tiende a hacer que las suspensiones sean físicamente inestables y podría ocasionar problemas relativos a la uniformidad de la cantidad de droga liberada en cada descarga.

"Presión de vapor relativamente baja a temperatura ambiente en el caso del isobutano (3,2 bar a 21 °C según la monografía de la farmacopea estadounidense (United States Pharmacopeia, USP)), que tiende a disminuir la cantidad de sustancia depositada por estos ID , en comparación con aquellos formulados con CFC (mezcla de CFC 11 y CFC 12 en una relación de 30:70, 4,5 bar a 20°C (según el Manual de Excipientes Farmacéuticos, 2da edición, editado por la American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Press, impreso en Gran Bretaña en 1994) o con HFA (norflurano o HFA 134a: 5,7 bar a 20°C según el Manual de Excipientes Farmacéuticos, 2da edición, editado por la American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Press, impreso en Gran Bretaña en 1994). La deposición de la sustancia se mide in vitro utilizando aparatos denominados "impactadores". La USP permite el uso de varios impactadores. El impactador de cascada Andersen es uno de ellos y se utiliza con mucha frecuencia. La deposición se mide como la masa de partículas finas por descarga. Estas partículas finas son aquellas capaces de llegar a los bronquios y pulmones al momento de la inhalación. Por lo tanto, cuanto mayor sea la masa de partículas finas por descarga, mayor será el efecto esperado sobre las vías respiratorias. Una masa más grande de partículas finas también podría permitir la reducción de la cantidad total del ingrediente farmacéutico activo que reciba el paciente para obtener la misma dosis de partículas respirables, lo cual mejoraría la eficacia terapéutica al reducir la exposición sistémica y, en consecuencia, los efectos adversos potenciales.

¦La inflamabilidad de los propulsores hace difícil agitar mezclas de estos a temperatura ambiente. Si bien Warnke declara que creía haber superado estas dificultades, las suspensiones que él formuló no fueron sometidas a pruebas de rendimiento con válvulas dosificadoras, ni siquiera se llenaron con ellas bidones provistos de válvulas para evaluar sus características de rendimiento. Además, Warnke solamente señala formulaciones que contienen un solo ingrediente activo, un surfactante e ¡sobutano con un máximo de 10% de propano en la formulación. En la presente invención se ha descubierto que otras composiciones de la formulación constituyen formulaciones útiles para inhaladores farmacéuticos de dosis medida.

Por lo tanto, si bien los hidrocarburos se han probado como posibles propulsores sustitutos para inhaladores presurizados de dosis medida, aún quedan por descubrir formulaciones adecuadas que ofrezcan características de rendimiento apropiadas para inhaladores presurizados de dosis medida de uso medicinal.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, la inclusión de un alcohol permite formular inhaladores de dosis medida que contengan sustancias farmacéuticas en suspensión y en solución, utilizando hidrocarburos como propulsores, con el. mismo o mayor grado de deposición que algunas formulaciones hidrofluoroalcanas, lo cual permite lograr una satisfactoria uniformidad de la dosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto con sorpresa que la adición de un alcohol puede lograr formulaciones en suspensión sustancialmente más estables basadas en propulsores hidrocarburos, con una adecuada uniformidad de dosis y mayor deposición que algunas formulaciones de hidrofluoroalcanos que se comercializan en el mercado. Dichas formulaciones contienen hidrocarburos como propulsores principales y pueden incluir también cierta proporción de hidrofluoroalcanos. Al mismo tiempo, la adición de alcohol permite la aplicación del proceso de llenado a presión en dos pasos, que es mucho más seguro, dado que la primera porción que se ha de introducir es un concentrado de ingrediente activo disuelto o suspendido en etanol u otro alcohol apropiado o alguna mezcla de ellos. La adición de alcohol también permite disolver algunos ingredientes activos tales como el bromuro de ipratropio, el hidrobromuro de fenoterol y otros, de manera de obtener formulaciones en solución de estos ingredientes activos estabilizadas mediante la adición de ácidos.

Sin restricción a ninguna teoría en particular, se cree que la adición de alcohol a la formulación ayuda a lograr los resultados precedentes porque cambia rotundamente la constante dieléctrica del medio de dispersión, lo cual modifica el comportamiento de floculación y el tamaño de los flóculos. Este cambio es tan profundo que hasta la adición de una gran proporción de n-propano altera la floculación de las partículas suspendidas.

En todas las realizaciones, los propulsores utilizados son hidrocarburos o mezclas adecuadas de hidrocarburos e hidrofluoroalcanos. Los hidrofluoroalcanos se pueden seleccionar del grupo formado por: norílurano (1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, también llamado HFA 134a), HFA 227ea (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano) u otros conocidos en la materia. Los hidrocarburos se pueden seleccionar del grupo formado por: ¡sobutano, propano, n-butano, n-pentano u otros conocidos en la materia.

En todas las realizaciones, el alcohol utilizado es uno seleccionado del grupo formado por: etanol anhidro, isopropanol y otros conocidos en la materia. La cantidad que se debe utilizar debería oscilar entre 0,1 y 20% p/p en el caso de formulaciones que contengan al menos un ingrediente activo suspendido y 1 a 30% p/p en el caso de formulaciones que contengan solo ingredientes activos disueltos. Si es necesario, puede agregarse agua.

En todas las realizaciones, se agrega una cantidad adecuada de un ingrediente farmacéutico activo para obtener la dosis correcta cuando la cámara dosificadora libera una descarga. Los ingredientes activos podrían ser: salbutamol, sulfato de salbutamol, R-salbutamol y sus sales, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, fumarato de fluticasona, xinafoato de salmeterol, fumarato de formoterol dihidrato, hidrobromuro de fenoterol, bromuro de ipratropio, ciclesonida y otras sales y derivados, así como otras sustancias terapéuticamente activas aptas para su administración por inhalación.

En algunas realizaciones, en particular aquellas en las que al menos un ingrediente activo se encuentra en suspensión, se incluyen estabilizadores de la suspensión o surfactantes seleccionados del siguiente grupo: ácido oleico, trioleato de sorbitán, lecitina, surfactantes perfluorinados, políetilenglicoles, polaxameros, polivinilpirrolidona u otros conocidos en la materia. La cantidad utilizada se encuentra comprendida entre 0,001 y 5% p/p, según el ingrediente activo y el estabilizador utilizado.

En algunas realizaciones, los ingredientes activos se encuentran en suspensión y en algunas otras se disuelven utilizando una cantidad adecuada de un alcohol, o de un alcohol y agua.

En aquellas realizaciones en las que el ingrediente activo se encuentra en suspensión, se debería micronizar, de manera que el 100% de las partículas tuviera menos de 20 µ?? y el 95% de las partículas, menos de 10 µ??.

En algunas realizaciones, en particular en el caso de formulaciones que contengan al menos un ingrediente farmacéutico activo disuelto, resulta de utilidad un estabilizador tal como un ácido y/u otros antioxidantes. Los ácidos se pueden seleccionar del siguiente grupo: ácido cítrico, ácido tartárico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y otros conocidos en la materia. Los antioxidantes se pueden seleccionar del siguiente grupo: ácido ascórbico, tocoferol, acetato de tocoferol, EDTA, sus sales y/o derivados y otros conocidos en la materia. La inclusión de alcohol aumenta la solubilidad de estos excipientes y permite su introducción cuando resulta necesaria.

En todas las realizaciones, la formulación se envasa en bidones provistos de una válvula dosificadora.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. Floculación de varias formulaciones que utilizan hidrocarburos como propulsores, con y sin etanol, que contienen budesonida como ingrediente activo en suspensión y excipientes, tal como se indica en el ejemplo 1. En la imagen izquierda se observa el estado inicial y en la derecha, la formulación al cabo de diez segundos.

Figura 2. Floculación de varias formulaciones que utilizan hidrocarburos como propulsores, con y sin etanol, que contienen sulfato de salbutamol como ingrediente activo en suspensión y bromuro de ipratropio monohidrato o dipropionato de beclometasona como ingrediente activo disuelto, y excipientes, tal como se muestra en el ejemplo 3. En la imagen izquierda se observa el estado inicial y en la derecha, la formulación al cabo de diez segundos.

Figura 3. Floculación de una formulación que utiliza un hidrocarburo y un hidrofluorocarburo como propulsores, con etanol, que contiene sulfato de salbutamol como ingrediente activo suspendido y excipientes, tal como se muestra en el ejemplo 4. En la imagen izquierda se observa el estado inicial y en la derecha, la formulación al cabo de diez segundos.

EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la floculación de varias formulaciones que utilizan hidrocarburos como propulsores, con y sin etanol, que contienen budesonida como ingrediente activo suspendido.

Las formulaciones se envasaron en tubos de ensayo de vidrio presurizados y se fotografiaron (véase la figura 1 ). Las formulaciones C y D presentan claramente floculación sin sedimentación rápida. Esto resulta ventajoso, ya que los flóculos son agregados sueltos unidos por fuerzas electrostáticas relativamente débiles. Esta es la mejor manera de evitar el apelmazamiento (caking), que consiste en la formación de sedimento muy compactado y muy difícil de redispersar. En las fotografías tomadas, es evidente que las formulaciones sin etanol no producen flóculos y tienden a formar sedimento con mucha rapidez en el fondo de los tubos de ensayo. En las fotografías de las formulaciones A, B, C y D tomadas a la hora cero y al cabo de 10 segundos se observa la presencia o ausencia de floculación y la formación de un sedimento compacto en las formulaciones sin alcohol.

Figura 1 EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra formulaciones con ingredientes activos disueltos.

EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra formulaciones con ingredientes activos suspendidos y disueltos.

En ambas formulaciones, el sulfato de salbutamol está suspendido y el otro ingrediente farmacéutico activo está disuelto.

Las imágenes revelan una excelente sedimentación sin formación de sedimento compacto en el fondo del tubo de ensayo (véase la figura 2).

Figura 2 EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra la posibilidad de agregar hidrofluoroalcano como propulsor adicional en una formulación.

La siguiente imagen ilustra la lenta sedimentación de esta formulación: (véase la figura 3).

Figura 3 EJEMPLO 5 Este ejemplo ilustra las características de rendimiento de una formulación de sulfato de salbutamol envasada en bidones provistos de una válvula.

El concentrado etanólico se introdujo en los bidones, luego se selló la válvula en ellos y por último se introdujo el isobutano bajo presión a través de la válvula.

Los inhaladores presurizados de dosis medida se sometieron a ensayo a fin de detectar la uniformidad de la dosis liberada, utilizando el dispositivo de muestreo de las farmacopeas estadounidense y europea, y el valor medio osciló entre un mínimo de 87,8% y un máximo de 104,6%. [La farmacopea requiere que 9 de 10 descargas estén dentro del rango comprendido entre 75% y 125% y que 1 descarga se encuentre entre 65% y 135%.] La masa de partículas finas se determinó utilizando el impactador de cascada Andersen y resultó ser de 51 ,2 pg por descarga.

La literatura sobre la materia (Dellamary LA y colaboradores, Pharmaceutical Research, Vol. 17, N° 2, 200, páginas 168 a 174) indica que Proventil HFA, que se comercializa actualmente en los EE.UU., posee una masa de partículas finas por descarga de alrededor de 45, 1 pg.

Como se puede observar, esta formulación logra, de manera sorprendente, una masa mayor de partículas finas con la misma cantidad de sulfato de salbutamol por descarga (en ambos casos, 0,120 mg por descarga), si bien la presión del vapor de isobutano (3,2 bar a 21°C según la monografía de la USP) es mucho menor que aquella de norflurano (propulsor utilizado en la formulación de Proventil HFA cuya presión de vapor es de 5,7 bar a 20°C según el Manual de Excipientes Farmacéuticos, 2da edición, editado por la American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Press, impreso en Gran Bretaña en 1994).

EJEMPLO 6 Este ejemplo ¡lustra las características de rendimiento de otra formulación de sulfato de salbutamol que contiene propano e isobutano como propulsores, envasada en bidones provistos de una válvula.

El concentrado etanólíco se introdujo en los bidones, luego se selló la válvula en ellos y por último se introdujo el isobutano bajo presión a través de la válvula.

Los inhaladores presurizados de dosis medida se sometieron a ensayo a fin de detectar la uniformidad de la dosis liberada, utilizando el dispositivo de muestreo de las farmacopeas estadounidense y europea, y el valor medio osciló entre un mínimo de 83,9% y un máximo de 110,7%. [La farmacopea requiere que 9 de 10 descargas estén dentro del rango comprendido entre 75% y 125% y que 1 descarga se encuentre entre 65% y 135%.] La masa de partículas finas se determinó utilizando el impactador de cascada Andersen y resultó ser de 61 ,2 pg por descarga.

La literatura sobre la materia (Dellamary LA y colaboradores, Pharmaceutical Research, Vol. 17, N° 2, 200, páginas 168 a 174) indica que Proventil HFA, que se comercializa actualmente en los EE.UU., posee una masa de partículas finas por descarga de alrededor de 45,1 g.

Como se puede observar, esta formulación logra, de manera sorprendente, una masa mayor de partículas finas (alrededor de 36% más) con la misma cantidad de sulfato de salbutamol por descarga (en ambos casos, 0,120 mg por descarga), si bien la presión del vapor de la mezcla de propano más isobutano en una relación de 30:70% p/p utilizada en esta formulación (5,1 bar conforme a los valores medios del rango de presión de vapor aceptable para propano e isobutano a 21°C según la USP) es menor que aquella de norflurano (propulsor utilizado en la formulación de Proventil HFA, cuya presión de vapor es de 5,7 bar a 20°C según el Manual de Excipientes Farmacéuticos, 2da edición, editado por la American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Press, impreso en Gran Bretaña en 1994).

Claims (11)

REIVINDICACIONES SE DECLARA QUE LO QUE SE REIVINDICA COMO INVENCIÓN Y DE PROPIEDAD EXCLUSIVA ES:

1. Un inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida, que comprende: al menos un ingrediente farmacéutico activo; al menos un propulsor de hidrocarburo; al menos un alcohol alifático entre 0,1 y 30% p/p; al menos un surfactante entre 0,001 y 5% p/p; un medio de administración que comprende, además, un bidón provisto de una válvula dosificadora que libera entre 20 y 200 uL de formulación por descarga.

2. El inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida de la reivindicación 1 , en donde un propulsor de hidrofluorocarburo comprende hasta el 30% p/p del contenido de dicho inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida.

3. El inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida de la reivindicación 1 , en donde dicho ingrediente activo se encuentra en suspensión.

4. El inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida de la reivindicación 1 , en donde dicho ingrediente activo se encuentra en solución.

5. El inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida de la reivindicación 1 , en donde dicho surfactante es trioleato de sorbitán.

6. El inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida de la reivindicación 1 , en donde dicho alcohol alifático es etanol anhidro.

7. El inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida de la reivindicación 1 , en donde dicho inhalador incluye, además, un antioxidante seleccionado de un grupo de antioxidantes que comprende vitamina E y sus derivados, ácido ascórbico y sus derivados, EDTA y sus sales.

8. El inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida de la reivindicación 1 , en donde dicho inhalador incluye, además, un ácido orgánico o un ácido inorgánico en una concentración que oscila entre 0,00001 y 0, 1% p/p para mejorar la estabilidad química.

9. El inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida de la reivindicación 1 , en donde dicha válvula dosificadora libera entre 50 y 100 uL de formulación por descarga.

10. El inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida de la reivindicación 1 , en donde dicho ingrediente activo está seleccionado de un grupo de drogas administradas por inhalación que comprende salbutamol, sulfato de salbutamol, dipropionato de beclometasona, budesonida, fumarato de formoterol, propionato de fluticasona, fumarato de fluticasona, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, ciclesonida, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio.

11. El inhalador farmacéutico presurizado de dosis medida de la reivindicación 1 , en donde dicho propulsor está seleccionado de un grupo de propulsores derivado de los hidrocarburos isobutano, butano e isopropilo.