PT1466594E - Formulações de uma solução farmacêutica estável para inaladores doseadores pressurizados - Google Patents

Description

ΕΡ 1 466 594/ΡΤ DESCRIÇÃO "Formulações de uma solução farmacêutica estável para inaladores doseadores pressurizados" 0 corrente invento refere-se a soluções farmacêuticas estáveis para se usarem em inaladores doseadores pressurizados (MDIs), apropriados para a administração de um aerossol. Em particular, o invento refere-se a uma solução a se usar em inaladores doseadores pressurizados (MDIs) , apropriados para a administração de um aerossol contendo 8-hidroxi-5-[(lR)-l-hidroxi-2-[[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2-(1H)-quinolinona ou um seu sal (um agonista β2) e estável à temperatura ambiente para um tempo de armazenagem farmaceuticamente aceitável.

Os inaladores doseadores pressurizados são dispositivos bem conhecidos para a administração de produtos farmacêuticos às vias respiratórias através de inalação.

As drogas vulgarmente ministradas por inalação incluem broncodilatadores tais como agonistas β2 e anticolinérgicos, corticosteróides, antileucotrienos, antialérgicos e outros materiais que podem ser administrados de um modo eficaz por inalação, aumentando por conseguinte o indice terapêutico e reduzindo os efeitos secundários do material activo.

Um MDI usa um propulsor para expelir gotas contendo o produto farmacêutico para as vias respiratórias como um aerossol. As formulações para a administração de um aerossol através dos MDIs podem ser soluções ou suspensões. As formulações em solução oferecem a vantagem de serem homogéneas com o ingrediente activo e os excipientes completamente dissolvidos no veículo propulsor ou a sua mistura com co-solventes apropriados tais como etanol. As formulações em solução também evitam os problemas de estabilidade física associados com as formulações em suspensão para assegurar uma administração com uma dosagem mais consistente e uniforme.

Durante muitos anos os propulsores preferidos usados em aerossóis para uso farmacêutico foram um grupo de 2

ΕΡ 1 466 594/PT clorofluorocarbonetos os quais chamados vulgarmente Freons ou CFCs, tais como CCI3F (Freon 11 ou CFC-11), CCI2F2 (Freon 12 ou CFC-12), e CCIF2-CCIF2 (Freon 114 ou CFC-114).

Recentemente, os propulsores de clorofluorocarboneto (CFC) tais como Freon 11 e Freon 12 foram implicados na destruição da camada de ozono e a sua produção está a ser descontinuada.

Os hidrofluoroalcanos [(HFAs) também conhecidos como hidrofluorocarbonetos (HFCs)] não contêm cloro e são considerados menos destrutivos para o ozono e são propostos como substitutos dos CFCs.

Os HFAs e em particular o 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) têm sido reconhecidos como os melhores candidatos como propulsores não-CFCs e revelaram-se um número de formulações de aerossóis medicinais usando tais sistemas propulsores de HFA.

Devido à elevada polaridade dos propulsores HFA, em particular do HFA 134a (constante dieléctrica D^9,5), em relação aos veículos de CFC (D<2,3), as formulações de solução de HFA podem sofrer de problemas de estabilidade química numa grande extensão em relação às correspondentes formulações de CFC. A preparação de formulações estáveis de solução de HFA é ainda mais crítica quando se relacionam broncodilatadores agonistas β2 pertencentes à classe dos derivados de fenilalquilamina; as ditas drogas, tal como formoterol, 8-hidroxi-5-[(IR)-l-hidroxi-2-[[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2-(1H)-quinolinona (daqui em diante referida como TA 2005), e salbutamol (albuterol) e outros, podem sofrer de problemas de estabilidade química inerentes devido à sua susceptibilidade às condições oxidativas; além disso, do ponto de vista da presença de alguns grupos funcionais tais como formamida, uma polaridade elevada do veículo pode acelerar a velocidade das reacções de solvólise.

No que respeita ao formoterol, a formulação de solução de CFC presentemente comercializada (Foradil®) exibe um tempo 3 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ de armazenagem limitado, isto é, 12 meses a uma temperatura de frigorifico, 4±2°C, e só 3 meses à temperatura ambiente.

No que respeita ao salbutamol, não há nenhuma formulação de solução de HFA para administração de um aerossol presentemente no mercado.

No caso da TA 2005, não há mesmo nenhuma formulação presentemente disponível para administração de um aerossol.

Considerando os problemas realçados, seria altamente vantajoso proporcionar uma formulação na forma de solução de HFA para se administrar através de MDIs com vista a proporcionar doses farmacêuticas de agonistas β2, em particular de 8-hidroxi-5-[(IR)-l-hidroxi-2-[[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2-(1H)-quinolinona ou um seu sal caracterizado por um tempo de armazenagem adequado.

Objecto do invento É um objecto do invento proporcionar uma formulação na forma de solução de HFA para ser administrada através de MDIs para proporcionar doses farmacêuticas de 8-hidroxi-5-[(IR)-1-hidroxi-2-[[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2-(1H)-quinolinona ou de um seu sal nas vias respiratórias inferiores de pacientes que sofram de doenças pulmonares tais como asma, caracterizado por um tempo de vida em prateleira adequado.

De acordo com o invento proporciona-se uma composição farmacêutica a qual compreende 8-hidroxi-5-[(IR)-l-hidroxi-2-[[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2-(lH)-quinolinona ou um seu sal, um agonista β2 pertencente à classe dos derivados de fenilalquilamina numa solução de um propulsor liquefeito de HFA, um co-solvente seleccionado a partir de álcoois farmaceuticamente aceitáveis, onde se ajustou o pH aparente da solução a valores entre 2,5 e 5,0 através da adição de pequenas quantidades de um ácido inorgânico. A composição do invento estará contida num MDI pressurizado possuindo uma parte ou a totalidade da sua superfície metálica interna feita de aço inoxidável, alumínio anodizado ou forrado com um revestimento orgânico inerte. 4 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ

De facto, verificou-se que, no caso de certos ingredientes activos tais como os agonistas β2, pode melhorar-se dramaticamente a sua estabilidade química em formulações de solução de HF A através de uma selecção própria e combinada do tipo de latas assim como da gama aparente de pH. Usa-se a atribuição "aparente" porque o pH é na verdade característico de líquidos aquosos onde a água é o componente dominante (fracção molar >0,95). Em solventes relativamente apróticos tais como os veículos de HFA-etanol usados nestes estudos, os protões não estão hidratados; os seus coeficientes de actividade diferem significativamente daqueles em solução aquosa. Apesar de se aplicar equação de Nernst em relação à força electromotriz (EMF) e o sistema de eléctrodo de vidro medidor de pH ir gerar uma resposta variável em milivolts de acordo com a concentração de protões e a polaridade do veículo, a leitura do medidor de "pH" não é o valor de pH verdadeiro. A leitura do medidor representa um pH aparente ou função de acidez (pH').

Quando se titulou o fumarato de formoterol com um ácido forte num sistema de veículo modelo comercialmente disponível (HF A 43-10MEE, Vertrel XF, Dupont), de acordo com um método desenvolvido pelo requerente, o perfil de pH' exibe uma depressão pouco acentuada negativa a cerca de pH'=5,5; depois a função de acidez diminui abruptamente. Surpreendentemente as formulações correspondentes de HFA tornam-se muito mais estáveis abaixo de pH' 5,5. No que respeita a TA 2005, o perfil de pH' exibe uma depressão pouco acentuada negativa a cerca de pH'=5,0; a seguir a função de acidez diminui muito abruptamente.

Por outro lado, o uso de recipientes inertes permite evitar a lixiviação dos iões metálicos ou alcalinos como uma consequência da acção do ácido contido na formulação dentro das paredes interiores das latas. Os iões metálicos tais como Al3+ ou os iões alcalinos derivados respectivamente do alumínio convencional ou das latas de vidro podem por seu lado catalisar as reacções oxidativas radicalares ou outras reacções químicas do ingrediente activo o qual dá origem à formação de produtos de degradação.

De acordo com uma concretização do invento é também proporcionada uma composição farmacêutica ainda contendo um 5 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ componente de baixa volatilidade de tal forma que, além de aumentar o diâmetro aerodinâmico médio mássico (MMAD) das partículas do aerossol na actuação do inalador como explicado em seguida, ainda melhora a estabilidade da formulação. De facto, a adição de um componente de baixa volatilidade com uma polaridade reduzida em relação ao co-solvente tal como um éster pode permitir ou reduzir a quantidade de ácido adicionado para ajustar o pH e diminuir a polaridade do meio e assim limitar a possível retenção da água ambiental. No caso dos ingredientes activos tais como formoterol, é bem sabido que o último (por exemplo, a humidade) pode ser prejudicial à estabilidade do ingrediente activo durante o armazenamento.

De acordo com uma concretização particular do invento, proporciona-se um MDI pressurizado consistindo num recipiente revestido cheio com uma composição farmacêutica consistindo numa solução de TA 2005 em HFA 134a como um propulsor por sua vez contendo 12% em peso de etanol como um co-solvente com ou sem miristato de isopropilo como um componente de baixa volatilidade, tendo-se ajustado o pH aparente da dita solução a um valor entre 3,0 e 5,0 através da adição de pequenas quantidades de ácido clorídrico. A expressão "% em peso" significa a percentagem em peso do componente em relação ao peso total da composição.

Todavia, um perita na especialidade pode facilmente aplicar os ensinamentos do presente invento na preparação de formulações de solução de HFA contendo outros ingredientes activos trazendo grupos funcionais sensíveis a reacções de hidrólise e/ou reacções oxidativas, tais como formamida e catecol, respectivamente.

As Patentes WO 97/47286, EP 513127, EP 504112, WO 93/11747, WO 94/21228, WO 94/21229, WO 96/18384, WO 96/19198, WO 96/19968, WO 98/05302, WO 98/34595 e WO 00/07567 revelam formulações de HFA na forma de suspensões nas quais os agonistas β2 tais como formoterol e salbutamol são exemplificados e/ou reivindicados. A Patente WO 99/65464 refere-se a formulações de HFA contendo dois ou mais ingredientes activos nas quais pelo 6 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ menos um está em suspensão. As formulações preferidas compreendem sulfato de salbutamol em suspensão.

Na Patente WO 98/34596, o requerente descreve composições de solução para o uso em inaladores de aerossol, compreendendo um material activo, um propulsor contendo um hidrofluoroalcano (HFA), um co-solvente e ainda compreendendo um componente de baixa volatilidade para aumentar o diâmetro aerodinâmico médio mássico (MMAD) das partículas do aerossol na actuação do inalador. 0 dito pedido não refere o problema técnico da estabilidade química do ingrediente activo mas antes diz respeito à administração da droga nos pulmões.

No pedido internacional n° PCT/EP99/09002 apresentado a 23 de Novembro de 1999 e publicado a 2 de Junho de 2000 como WO 00/30608, o requerente revela MDIs pressurizados para administrar uma solução de um ingrediente activo num propulsor de hidrofluorocarboneto, um co-solvente e opcionalmente um componente de baixa volatilidade, caracterizado por uma parte ou todas as superfícies internas dos ditos inaladores consistirem em aço inoxidável, alumínio anodizado ou serem forradas com um revestimento orgânico inerte. Os exemplos referem-se só a esteróides e a agentes anticolinérgicos. Como demonstrado no Exemplo de referência 1 do presente pedido, o uso de recipientes revestidos, mesmo na presença de um ácido orgânico, não é suficiente para se proporcionar formulações estáveis de solução de um derivado de fenilalquilamina tal como o salbutamol. A Patente EP 673240 propõe o uso de ácidos como estabilizadores evitando a degradação química do ingrediente activo nas formulações de solução do aerossol compreendendo HFAs. A maior parte dos exemplos referem-se a brometo de ipratrópio, uma droga anticolinérgica e só se apresenta um exemplo para um agonista β2, isto é, fenoterol. Apesar de se reivindicar o salbutamol, não se proporcionam nenhumas formulações como exemplo. Além disso, descrevem-se os valores de estabilidade só para o ipratrópio e a patente nem estabelece diferença entre o uso de ácidos orgânicos e ácidos inorgânicos. É verdadeiramente evidente a partir dos valores descritos no Exemplo de referência 1 da presente aplicação, que não se consegue mesmo estabilizar o salbutamol através da 7 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ adição de ácidos orgânicos mesmo quando armazenados em latas revestidas. Além disso, além do brometo de ipratrópio, na Patente EP 673240 não se dá nenhuma orientação no que respeita à quantidade de ácido que se tem de adicionar de modo a estabilizar os medicamentos sem comprometer a estabilidade de toda a composição na lata. A única pista que se pode encontrar está na página 5, linhas 15 a 16 nas quais se diz que se deve adicionar uma quantidade de ácido inorgânico para se obter um valor de pH de 1 a 7, ou seja, uma gama muito larga e genérica. A Patente WO 98/34596 refere-se a formulações de solução contendo um propulsor e um polimero fisiologicamente aceitável que pode ajudar a solubilizar e do mesmo modo a estabilizar os ingredientes activos. A Patente WO 00/06121 refere-se a misturas de propulsores para aerossóis de óxido nitroso e um hidrofluoroalcano na preparação de aerossóis de suspensão e de solução. 0 uso de óxido nitroso pode melhorar a estabilidade de armazenamento de ingredientes activos sensíveis à oxidação. No que respeita ao agonista β2 tais como sulfato de levosalbutamol, fumarato de formoterol e xinafoato de salmeterol, só se descrevem exemplos referidos a suspensões. A Patente WO 99/65460 reivindica MDIs pressurizados contendo formulações estáveis de uma droga agonista β em suspensão ou em solução. Os exemplos referem-se a soluções de fumarato de formoterol contendo um propulsor de HFA e etanol como co-solvente, cheio em latas convencionais de alumínio ou latas de vidro revestidas a plástico.

As amostras armazenadas em condições aceleradas (40°C, 75% de humidade relativa) durante um muito curto período de tempo, um mês, exibiam cerca de 10% de perda de droga. De acordo com as orientações farmacêuticas em estabilidade, uma perda de 10% de ingrediente activo não vai de encontro aos critérios de aceitação. Além disso, como é evidente a partir dos valores descritos no Exemplo de referência 2 da presente aplicação, seguindo os ensinamentos da Patente WO 99/65460 não se consegue proporcionar formulações estáveis de solução 8 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ de formoterol. 0 requerente demonstrou na verdade que a presença de componentes de baixa volatilidade não afectam substancialmente a estabilidade química das composições. Em alguns casos, eles podem mesmo melhorá-las. 0 método de enchimento de um inalador de aerossol com uma composição do invento compreende: a) Preparação de uma solução de um ou mais ingredientes activos num ou mais co-solventes contendo opcionalmente uma quantidade apropriada de um componente de baixa volatilidade b) Enchimento do dispositivo com a dita solução c) Adição de uma quantidade pré-determinada de um ácido inorgânico forte d) Adição de um propulsor contendo um hidrofluoroalcano (HFA) e) Engaste das válvulas e gaseificação

Os ingredientes activos que se podem usar nas composições de aerossol do invento são TA 2005 e um seu sal e suas combinações com esteróides tais como dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida e o seu epímero 22R ou com derivados anticolinérgicos do tipo atropina tais como brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio ou brometo de tiotrópio.

De preferência, o ingrediente activo é um agonista β2 de longa acção pertencente à fórmula mostrada abaixo

OH

onde R é 8-hidroxi-2(1H)-quinolino-5-ilo (TA 2005) ou um dos seus estereoisómeros correspondentes.

Apesar das formulações preferidas do invento estarem na forma de soluções, no caso das combinações, um dos dois ingredientes activos pode estar presente em suspensão. 9 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ

Prefere-se que a formulação seja apropriada para libertar uma quantidade terapêutica do ingrediente activo numa ou em duas actuações.

No caso da TA 2005, a formulação será apropriada de um modo vantajoso para ministrar 2-10 pg/dose, de preferência 3-5 pg/dose. Por "dose" pretende referir-se a quantidade de ingrediente activo ministrado através de uma única actuação do inalador.

As formulações do invento estarão contidas em latas possuindo uma parte ou a totalidade das suas superfícies internas feitas de alumínio anodizado, aço inoxidável, ou forradas com um revestimento orgânico inerte. Os exemplos de revestimentos preferidos são resinas de epoxifenol, perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno, perfluoroalquilenos tais como politetrafluoroetileno, etilenopropileno fluorado, poliétersulfona e um copolímero de etilenopropileno fluorado e poliétersulfona. Outros revestimentos apropriados podem ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfureto de polifenileno ou suas combinações.

Para ainda melhorar mais a estabilidade, usam-se as latas possuindo um rebordo redondo e de preferência um rebordo parcialmente ou totalmente enrolado. A formulação é actuada através de uma válvula de doseamento capaz de libertar um volume entre 50 pL e 100 pL.

Podem-se usar de preferência as válvulas de doseamento ajustadas com uma vedação feita de borrachas à base de cloropreno para reduzir a admissão de humidade a qual, como mencionado previamente, pode afectar de um modo adverso a estabilidade da droga durante o armazenamento. Opcionalmente, pode-se conseguir uma maior protecção através do empacotamento do produto numa bolsa de alumínio selada.

Selecciona-se de preferência o propulsor de hidrofluoro-carboneto a partir do grupo de HF A 134a, HF A 227 e suas misturas. 10 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ Ο co-solvente é usualmente um álcool, de preferência etanol. 0 componente de baixa volatilidade, quando presente, possui uma pressão de vapor a 25°C menor que 0,1 kPa, de preferência menor que 0,05 kPa. De um modo vantajoso, pode-se seleccionar a partir do grupo de glicóis, particularmente propilenoglicol, polietilenoglicol e glicerol ou ésteres, por exemplo palmitato de ascorbilo, miristato de isopropilo e ésteres de tocoferol.

As composições do invento podem conter desde 0,1 a 10% em peso do dito componente de baixa volatilidade, de preferência entre 0,3 a 5% em peso, em maior preferência entre 0,4 e 2,0% em peso.

Os componentes preferidos de baixa volatilidade são propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol com água residual menor do que 0,1% em peso e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa. Ainda mais preferidos são aqueles com um momento dipolar menor do que 2,0 ou com uma constante dieléctrica estática menor do que 20, de preferência menor do que 10. O miristato de isopropilo é particularmente preferido. A função do componente de baixa volatilidade é modular o MMAD das partículas de aerossol e opcionalmente ainda melhorar mais a estabilidade da formulação. No que respeita ao último aspecto, o uso do miristato de isopropilo é particularmente preferido. A gama de pH aparente está compreendida de um modo vantajoso entre 2,5 e 5,0, de preferência entre 3,0 e 4,5, ainda em maior preferência entre 3,0 e 3,5. Usam-se de preferência os ácidos inorgânicos fortes tais como clorídrico, nítrico, fosfórico para ajustar o pH aparente. A quantidade de ácido a adicionar para se alcançar o pH aparente desejado será pré-determinada no modelo de veículo descrito antes e será dependente do tipo e da concentração do ingrediente activo. 11 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ

Os seguintes exemplos ilustram mais o invento.

Exemplo de referência 1

Estabilidade da solução de salbutamol (100 pg/dose) e HFA 134a na ausência e na presença de diferentes ácidos orgânicos

Introduziram-se as composições contendo 24 mg de salbutamol (100 pg/dose), 10-20% em peso de etanol em HFA 134a em latas de 12 mL laçadas com resina de epoxifenol, com ou sem a adição de diferentes ácidos orgânicos, e armazenaram-se a 40-50°C.

Descrevem-se na Tabela 1 os resultados em termos de estabilidade expressos como percentagem da droga restante determinada por HPLC. Tabela 1 % SALBUTAMOL Ácido t = 42 dias t = 1,5 meses a 4°C Nenhum 69% - Oleico 69-70% - Xinafóico 70% - Cítrico (0,41 em peso) - 40, 0 Cítrico (0,02 em peso) - 55, 1 Ácido Acético a 30% (0,4% em peso) - 49,6 Ácido Acético a 30% (0,14% em peso) 73, 8

Os resultados mostram que a adição de ácidos orgânicos não melhora a estabilidade do salbutamol mesmo quando se usam latas revestidas.

Exemplo de referência 2

Estabilidade de composições de formoterol (12 pg/100 pL) e HFA 134a em latas laçadas com resina de epoxifenol

Prepararam-se as formulações de solução dissolvendo 1,44 mg de fumarato de formoterol em HFA 134a por sua vez contendo 15% em peso de etanol e 1,3% em peso de glicerol. Armazenaram-se os pMDIs na vertical numa gama de 4-50°C até 28 dias. Determinou-se o conteúdo em formoterol através de HPLC e calcularam-se as percentagens das concentrações 12 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ residuais relativas à dose nominal de 12 pg/descarga. Descrevem-se na Tabela 2 as percentagens das concentrações residuais de formoterol. Usaram-se os parâmetros derivados de Arrhenius para se estimar as constantes de velocidade à temperatura ambiente (18-25°C) e nas soluções armazenadas num frigorifico doméstico (4-10°C); usaram-se estas constantes de velocidade para se calcular o tempo de vida em prateleira prognosticado para 5% e 10% de degradação do formoterol (Tabela 3).

Os valores de tempo de vida em prateleira calculados na Tabela 3 indicam que o formoterol não é estável neste veículo de HFA 134a e etanol-glicerol.

Tabela 2: Valores de Velocidade de Degradação para Soluções de pMDI de Formoterol-HFA 134a (12 pg/100 pL)

Veículo: HFA 134a com 1,3% em peso de glicerol, 15,0% em peso de etanol Latas laçadas com resina de epoxifenol armazenadas na vertical

Tempo (dias) Percentagens das Concentrações Residuais de

Formoterol 50 °C 43 °C O o O 25°C o O Inicial 99,7 99,7 99,7 99, 7 99,7 2 92,5 - - - - 4 87, 2 89,4 - - - 6 80,6 - - - - 7 - - 89, 0 - - 10 74, 9 - - - - 12 72,1 79, 4 - - - 14 67, 0 - 81, 7 92,0 - 16 64, 4 75, 7 - - - 18 59,5 - - - - 20 59,5 74, 5 - - - 24 54, 6 68,6 - - - 28 47, 2 63,3 71,3 86,6 96, 7 r (coef. correlação) 0,995 0,989 0,993 0,997 - Constante de velocidade (dia-1 x 102) 2,53 1, 49 1, 17 0,51 0,11 Parâmetros da representação de Arrhenius : K = AeE/RT A = 2,28 x 106 dia-1 E = 49,4 kJ mol-1 ; r = 0,9985 13

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Tabela 3: Valores de Tempo de Armazenagem Prognosticados para Soluções de pMDI de Formoterol-HFA 134a (12 pg/100 pL)

Veículo: HFA 134a com 1,3% em peso de glicerol, 15,0% em peso de etanol Latas laçadas com resina de epoxifenol armazenadas na vertical

Temperatura Constante de Velocidade (dia-1 x 103) Tempo de Armazenagem (dias) tio* 15% O O 1,10 95 47 10°C 1,74 60 29 20°C 3,51 30 15 25°C 4, 93 21 10

Exemplo de referência 3

Efeito do ácido clorídrico no pH' da solução (função de acidez) a) Adicionou-se o ácido clorídrico 1,0M por incrementos a 50 mL de HFA 43-10MEE (Vertrel XF) contendo 20% em peso de etanol e mediu-se o pH' após cada alíquota de ácido. A Figura 1 mostra a curva de titulação resultante normalizada para o volume usual de enchimento de uma lata pMDI (12 mL). O perfil de pH' exibe uma inclinação pouco acentuada negativa a cerca de pH'=5,5; a seguir a função de acidez diminui abruptamente. b) Repetiu-se a experiência a) com formulações de formoterol contendo uma concentração baixa de etanol (12% em peso) e com adição de miristato de isopropilo a 1,0%. O perfil de pH resultante, para soluções-mãe replicadas, mostrado na Figura 2, é semelhante na forma com uma queda abrupta no pH ’ por unidade de incremento de ácido novamente com início a cerca de pH'=5,5. Todavia, só é necessário cerca de metade do ácido para se alcançar a mesma redução no pH' . Isto é devido em maior grau à redução do conteúdo em etanol; a Figura 2 também mostra as semelhanças nos perfis obtidos com e sem o miristato de isopropilo.

Exemplo de referência 4

Efeito do pH' na Estabilidade de Soluções de Formoterol em HFA 43-10MEE contendo 20% em peso de etanol

Adicionaram-se alíquotas de ácido clorídrico 1,0M a 12 mL de solução de formoterol em frascos de vidro. Depois das 14 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ medições de ρΗ, encastraram-se as válvulas e armazenaram-se os frascos virados para cima a 50°C. Analisaram-se as amostras dos frascos contendo concentrações diferentes de ácido segundo o conteúdo de formoterol residual após 10 e 20 dias de armazenamento. Determinou-se o pH' de um terceiro frasco após 40 dias de armazenamento. Mostram-se os resultados na Tabela 4. A Tabela 4 mostra as variações no pH durante o armazenamento; isto está provavelmente mais associado à lixiviação dos metais alcalinos do vidro macio dos frascos. Todavia, a consideração final do pH' e o valor do conteúdo em formoterol implica que se pode melhorar a estabilidade de uma formulação de solução da droga em HFA através da adição de um ácido inorgânico para proporcionar uma formulação com um pH' entre 2,5-5,0.

Tabela 4: pH' e Conteúdo em Formoterol de Soluções de Formoterol-Vertrel XF/HFA (12 pg/100 pL)

Veículo: Vertrel XF/HFA com 20% de etanol e ácido clorídrico Frascos de Vidro St Gobain armazenados na vertical

Função de Acidez (pH') Percentagem da Concentração Residual de Formoterol Inicial 40 dias Inicial 10 dias 20 dias 1,8 2,8 100 4,8 Nulo 2,1 4,4 100 75,1 70, 7 2,6 4,2 100 97, 2 86, 7 3,3 4,2 100 97, 1 89,9 ÚO LO 6,6 100 95, 8 92, 1 7,4 6,7 100 85, 4 67, 2

Exemplo de referência 5

Estabilidade de Soluções Acidificadas de Formoterol-HFA 134a em latas anodizadas

Prepararam-se as formulações de formoterol (12 pg/100 pL) dissolvendo-se 1,44 mg de fumarato de formoterol em HFA 134a contendo 12% em peso de etanol com e sem 1,0% em peso de miristato de isopropilo. Incluiu-se o último como um excipiente não volátil com o potencial de aumentar o MMAD se desejado. Também melhorou a solubilidade do formoterol no veículo e reduziu a polaridade do veículo comparado com a adição de glicerol. 15

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Deixaram-se em repouso as latas pMDI contendo 3,1-3,4 pL de ácido clorídrico 1,0 M armazenadas na vertical e invertidas, de 4°C até 50°C e retiraram-se amostras para a análise do conteúdo em formoterol a intervalos adequados.

Fornecem-se na Tabela 5 os valores de estabilidade obtidos após 70 dias de armazenamento.

Preparou-se uma matriz de formulações contendo 1,44 mg (12 pg/100 pL)de fumarato de formoterol em HFA 134a contendo 12,0% em peso de etanol com ou sem 1,0% em peso de miristato de isopropilo como um excipiente não volátil. Transferiram-se as aliquotas de concentrado de droga para as latas anodizadas e adicionou-se 3,15-3,35 pL de ácido clorídrico 1,0M antes de se encastrar com válvulas de 50 pL e prepararam-se enchimentos entre 22 a 28 réplicas de cada concentração de ácido.

Para se determinar o formoterol residual, descarregaram-se 30 descargas de 50 pL cada em tubos DUSA. Antecipou-se a gama de ácido seleccionada para dar valores de pH' de 3,0-3,5 e para determinar a sensibilidade da formulação a pequenas alterações da concentração de ácido. Deixaram-se as latas armazenadas na vertical e invertidas (válvula para cima e para baixo, respectivamente) a 25-50°C. A Tabela 5 mostra os resultados obtidos a 40°C e a 50°C após 11-40 dias de armazenamento. Obtém-se cada valor (expresso como uma percentagem nominal da concentração de droga) a partir de uma lata diferente.

Obtiveram-se os valores iniciais para duas latas de cada concentração de ácido. Uma inspecção dos valores mostra todos os valores dos ensaios dentro da reprodutibilidade do ensaio de HPLC e independente da concentração do ácido. Tirou-se uma conclusão semelhante para os pontos replicados do tempo de armazenagem, isto é, independente da concentração do ácido (3,2-3,3 pL) ou se as latas estavam armazenadas na vertical ou invertidas. Consequentemente, para o cálculo da cinética usou-se o valor médio para o ponto inicial (n=10) e para o para o ponto de tempo subsequente (n=6). 16 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ

Na Tabela 6 descrevem-se os parâmetros de Arrhenius em conjunto com os tempos de armazenagem estimados a 4, 10 e 25°C. Prevê-se que o t5% seja maior que 3 meses à temperatura ambiente e aproximadamente 2 anos a 4°C.

Tabela 5: Valores de Estabilidade para Soluções de Fumarato de Formoterol (12 pg/100 pL) em HFA 134a contendo 12,0% de etanol ±1,0% de Miristato de Isopropilo (expressam-se os valores como percentagem nominal)

Latas anodizadas com válvulas encaixadas de 50 μί por cada 30 doses recolhidas por lata

Latas diferentes avaliadas para cada condição Latas armazenadas na vertical (* invertidas) HC1 1,OM μΐ por lata Condição de armazenamento/Nenhum miristato de isopropilo Inicial 40°C; 40 dias 50°C; 11 dias 50°C; 33 dias Ia lata 2a lata Ia lata 2a lata Ia lata 2a lata 1a lata 2a lata 3,15 99,8 99,6 - - - - - - 3,20 100, 8 99, 7 96,0 93, 2* 96, 7 96,5 88, 5 89, 9* 3,25 97, 9 98, 8 93,9 94, 3* 96,4 96,5 92,2 91, 5* 3,30 97, 3 98, 9 93, 7 93, 7* 97, 0 89,1 90, 9 92, 8* 3,35 100, 0 98,3 - - - - - - Média 99, 1 94,1 95,4 91,0 C .V. 1, 1% 1, 0% 3, 2% 1, 8% HC1 1,0M μΐ por lata Condição de armazenamento/1, )% de miristato de isopropilo Inicial 40°C; 33 dias 50°C; 11 dias 50°C; 31 dias Ia lata 2a lata 1a lata 2a lata Ia lata 2a lata Ia lata 2a lata 3,15 101,1 99,3 - - - - - - 3,20 97, 0 100,2 94, 4 93, 2* 93,8 93,6 90,6 92, 7* 3,25 101,4 100,2 98,6 95, 0* 96,1 95, 9 91,6 89, 7* 3,30 99, 9 100,8 92,8 95, 3* 95,6 95, 7 90, 0 89, 6* 3,35 99,2 97,2 - - - - - - Média 99 , 6 94 , 9 95 , 1 90 , 7 C.V. 1, 5% 2, 2% 1, 2% 1, 4% 17 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ

Tabela 6: Previsão do Tempo de Armazenagem para Soluções de Fumarato de Formoterol Acidificadas (12 pg/100 pL) em HFA 134a contendo 12% em peso de etanol ±1,0% em peso de Miristato de Isopropilo (IPM)

Latas de alumínio anodizadas

Fumarato de Formoterol (percentagem nominal) Tempo (dias) 40 °C Nenhum IPM 1% de IPM Nenhum IPM 1% de IPM 0 99,1 99,6 99, 1 99,6 11 95, 4 95, 1 - - 31 - 90, 7 - - 33 91,0 - - 94,9 40 - - 94, 1 - Constante de 2,52 2,94 1,29 1,46 velocidade (dia-1 x 103) Parâmetros de Arrhenius Factor de Energia de Activação Frequência (kJ mol 1) (dia"1) Nenhum IPM 3,19 x 106 56 ,3 1% em peso de IPM 9,63 x 106 58 ,9

Temperatura Nenhum IPM 1,0% em peso de IPM Constante de velocidade (dia-1) tio% t5% Constante de velocidade (dia-1) tl0% tõ% (dias) (dias) 4 °C 7,8 x 10-5 1344 657 7,8 x IO"5 1360 664 10°C 1,3 x 10-4 802 392 1,3 x 10-4 789 386 25°C 4,4 x IO-4 240 117 4,4 x IO-4 225 110

Exemplo de referência 6

Estabilidade de Soluções Acidificadas de Formoterol/BDP-HFA 134a em latas revestidas com um polímero de fluorocarboneto (DuPont 3200-200)

Prepararam-se formulações de combinações de formoterol e BDP equivalentes a doses de 6 pg/50 pL e 100 pg/50 pL respectivamente, dissolvendo-se 1,44 mg de fumarato de formoterol e 24 mg de BDP em HFA 134a contendo 12% em peso de etanol e 0,4% em peso de miristato de isopropilo. Deixaram-se em repouso as latas pMDI revestidas contendo 3,25 pL de ácido clorídrico 1,0M armazenadas em posição invertida, a 4°C e retiraram-se amostras para a análise dos conteúdos em formoterol e BDP a intervalos adequados. 18 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ

Os valores de estabilidade obtidos sao dados na Tabela 7.

Expressa-se cada valor como uma percentagem nominal da concentração de droga.

Os resultados indicam que a formulação é estável durante pelo menos 4 meses a 4°C.

Exemplo 7

Estabilidade de Soluções Acidificadas de TA 2005-HFA 134a em latas revestidas com um polímero de fluorocarboneto (DuPont 3200-200)

Preparou-se a TA 2005 (3,5 pg/50 pL) dissolvendo-se 0,84 mg do ingrediente activo em HFA 134a contendo 12% em peso de etanol e 1,0% em peso de miristato de isopropilo. Deixaram-se em repouso as latas pMDI revestidas contendo 1,0, 1,4 e 1,8 pL de ácido clorídrico 0,08M (correspondendo respectivamente a um pH aparente de cerca de 4,8, 3,2 e 2,9) armazenadas viradas para cima a 50 °C e retiraram-se amostras para a análise do conteúdo em TA 2005 a intervalos adequados.

Os valores de estabilidade obtidos são dados na Tabela 8.

Expressa-se cada valor como uma percentagem nominal da concentração de droga.

Os resultados indicam que as formulações nas quais o pH aparente está compreendido entre 3,0 e 5,0 são estáveis (isto é, dão origem a muito menos que 10% de perda de droga) durante quase três meses a 50°C, enquanto os correspondentes a um pH aparente menor que 3, não são.

Tabela 7: Formulações de combinação de formoterol e BDP do Exemplo 6 - Valores de estabilidade a 4°C

Condição de Armazenamento Inicial 4°C; 64 dias, posição invertida 4°C; 123 dias, posição invertida Formoterol 104, 7 95,10 99,9 BDP 99, 4 100,10 102,6 19 ΕΡ 1 466 594/ΡΤ

Tabela 8: Formulações de ΤΑ 2005 do Exemplo 7 - Valores de

estabilidade a 50°C μΐ por lata de HC1 0,0 8M Condição de Armazenamento Inicial 50°C; 22 dias, viradas para cima 50°C; 83 dias, viradas para cima 1,0 100,0 98,3 99,4 1,4 100,0 98,2 98,8 1,8 100,0 90,2 88,1

Lisboa, 2009-02-03

Claims (11)

1. ΕΡ 1 466 594/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição de aerossol, a qual compreende 8-hidroxi-5-[(lR)-l-hidroxi-2-[[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-amino]etil]-2-(1H)-quinolinona ou um seu sal numa solução de um propulsor liquefeito de HFA, um co-solvente seleccionado a partir de álcoois farmaceuticamente aceitáveis, onde o pH aparente da solução está compreendido entre 2,5 e 5,0 pela adição de uma pequena quantidade de um ácido inorgânico.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde se selecciona o ácido inorgânico a partir de ácido clorídrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, onde o ácido inorgânico é o ácido fosfórico.
4. 4. Composição de acordo com as reivindicações 1-3, onde o ingrediente activo é uma combinação de 8-hidroxi-5-[(IR)-1-hidroxi-2-[[(IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2-(1H)-quinolinona ou um seu sal com um esteróide ou um derivado anticolinérgico do tipo atropina.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 4, onde se selecciona o esteróide a partir de dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida e o seu epímero 22R.
6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 4, onde se selecciona o derivado anticolinérgico do tipo atropina a partir de brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio ou brometo de tiotrópio.
7. 7. Composição de acordo com as reivindicações 1-6, onde a solução inclui um componente de baixa volatilidade com uma pressão de vapor a 25°C menor que 0,1 kPa, preferivelmente menor que 0,05 kPa.
8. 8. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, onde a solução inclui pelo menos 0,2% em peso do componente de baixa volatilidade e não mais de 10% em peso. ΕΡ 1 466 594/ΡΤ 2/2
9. 9. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, onde o propulsor inclui um ou mais HF As seleccionados a partir do grupo que compreende HFA 134a e HFA 227.
10. 10. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, onde o co-solvente é um álcool, preferivelmente etanol.
11. 11. Inalador doseador, o qual contém a composição de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10. Lisboa, 2009-02-03