CN114502146A - 用于加压定量吸入器的不锈钢罐 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及用于用在定量吸入器装置中的不锈钢罐，其含有具有高稳定性的气雾剂制剂，所述制剂包含任选地与一种或多种另外的活性成分组合的格隆溴铵和福莫特罗或其盐或溶剂化物。

Description

用于加压定量吸入器的不锈钢罐
发明领域
本发明涉及意图与加压定量吸入器(pMDI)一起使用的气雾剂溶液制剂，其包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂化物，任选地与吸入皮质类固醇(ICS)组合，被选定量的无机酸稳定化，所述制剂被包含在不锈钢制成的罐中。
本发明进一步涉及在不锈钢罐中包含所述制剂的这样的加压定量吸入器在预防和治疗气道疾病中的用途。
背景技术
格隆溴铵(也被称作甘罗溴铵(glycopyrrolate))是一种毒蕈碱样M3抗胆碱能剂，其用于减少与某些麻醉剂的施用相关的唾液分泌，并作为消化性溃疡的辅助治疗。还已经报道，它对治疗哮喘症状有效(Hansel等人,Chest 2005；128:1974-1979)。
WO 2005/107873涉及甘罗溴铵用于治疗儿童哮喘的用途。
WO 01/76575公开了用于甘罗溴铵的肺部递送的控释制剂，其意图用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。WO 01/76575主要聚焦于适合通过干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。
WO 2005/074918公开了甘罗溴铵与糖皮质激素药物的组合及其用于治疗呼吸道疾病的用途。
WO 2005/110402涉及甘罗溴铵与茚满类的β-2激动剂或苯并噻唑-2-酮衍生物的组合，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。
WO 2006/105401涉及抗胆碱能剂、皮质类固醇和长效β-2激动剂的组合，其用于预防和治疗呼吸、炎性或阻塞性气道疾病；甘罗溴铵属于任选的抗胆碱能剂。
根据WO 2007/057223和WO 2007/057222，据报道格隆溴铵与抗炎类固醇、特别是糠酸莫米松的组合在炎性和阻塞性气道疾病的治疗中提供治疗益处。
WO 2007/057221和WO 2007/057219分别涉及格隆铵盐与茚满基衍生物β-2激动剂(或类似物)或与抗炎类固醇、特别是糠酸莫米松的组合。
WO 00/07567在实施例4中公开了一种悬浮气雾剂制剂，其中向微粉化的活性物质即富马酸福莫特罗、格隆溴铵和色甘酸二钠的混合物中，加入HFA和一氧化二氮的推进剂混合物以及2重量％的乙醇。
“Martindale.The complete drug reference”,2002年1月,关于格隆溴铵的专著(第467页)表明，在研究该物质与注射用输液水溶液和添加剂的相容性时，因为酯水解，格隆溴铵的稳定性在pH 6以上是有问题的。
US 2002/025299公开了不同活性成分的加压气雾剂溶液制剂，其中包括福莫特罗或其与类固醇(诸如二丙酸倍氯米松)或与抗胆碱能阿托品样衍生物(诸如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵)的组合，进一步用HCl酸化并储存在给定的罐(诸如不锈钢或阳极氧化铝(anodised aluminium))中，或甚至内衬惰性有机涂层。
WO 2005/074900公开了抗胆碱能剂与β-2模拟剂的可吸入组合，其用于治疗炎性或阻塞性呼吸系统疾病，实施例显示了与福莫特罗组合的格隆溴铵的(R,R)-对映异构体的制剂，作为DPI制剂或pMDI悬浮液。
US 2006/0257324公开了在HFA推进剂-共溶剂系统中递送两种或更多种溶解药物的组合，基本上具有相同的粒度分布并因此允许它们在相同的肺区域中共沉积。其中描述的制剂包含β-2激动剂(以福莫特罗或卡莫特罗为例)和皮质类固醇(以二丙酸倍氯米松为例)，或抗胆碱能剂诸如异丙托铵、氧托品、噻托溴铵或格隆溴铵，后面这些仅在本说明书中按类别引用。
福莫特罗是一种β-2肾上腺素能激动剂药物，其能够松弛支气管中的平滑肌并打开气道以减少哮鸣状况。它通常作为富马酸福莫特罗用于管控哮喘和其它呼吸病症。已知的是，富马酸福莫特罗的气雾剂溶液当在次优条件下储存时是相对不稳定的并且具有短储存期限。
在WO 2011/076843中，申请人进一步公开了pMDI气雾剂溶液制剂，其包含与福莫特罗或其盐组合的格隆溴铵，任选地包括吸入皮质类固醇诸如BDP或布地奈德，其中加入合适量的无机酸，以实现最终制剂的适当稳定化。此外，上述制剂能够将其中被称为DP3的降解产物的量保持在低水平。
已经注意到，当使用相对大量的酸作为福莫特罗和格隆铵组分的稳定佐剂(adjuvant)时，DP3的量可能增加到更高的水平，例如在25℃、60％的相对湿度储存3个月后可测量。
因此，如例如在WO 2011/076843中公开的，另一个步骤包括从气雾剂罐顶部空间除去氧气，例如通过在填充气雾剂罐的过程中通过真空卷边压接(crimping)并入氧气净化步骤可能有助于控制DP3含量。
在制剂开发过程中，降解产物DP3被鉴定为N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺(参见实验部分的分析细节)。
随着这种DP3降解产物的形成，当其量化显著高于鉴定/合格阈值时(相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量，≥1.0％w/w[如在ICH指南Q3B(R2)中所定义])可能代表这些pMDI组合制剂的潜在问题，将DP3含量降低到可接受阈值以下的方法(除了那些已知的方法之外，包括氧气除去和在制造过程中在气雾剂罐的填充过程中需要专门的净化步骤)可以是特别有利的。
这样，因此需要提供一种临床上有用的气雾剂组合产品，该产品组合了福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂化物和格隆溴铵的治疗益处，任选地与另外的活性成分(诸如吸入皮质类固醇、特别是二丙酸倍氯米松或布地奈德)结合，以便在延长的产品寿命期间以有效和一致的剂量将每种单独的药学活性组分适当地递送至肺部，且理想地不需要特定的温度或湿度储存条件，否则可能需要所述条件来维持低水平的降解产物诸如DP3。
在申请人的WO 2015/101576和WO 2015/101575中，当在加速条件下在25℃和60％相对湿度(RH)在铝罐(其在内部涂有包含氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物的树脂)中或在装有阀门(其至少包括一个丁基橡胶垫圈)的罐中分别储存至少3个月时，包含福莫特罗和格隆溴铵的HFA 134a-乙醇溶液制剂中的DP3的量被保持在检测限(即相对于理论富马酸福莫特罗含量，0.10％w/w)以下。
我们现已出人意料地发现，将包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂化物以及任选的ICS的组合的上述制剂适当地储存在不锈钢气雾剂罐中，除了使在其储存期限中降解产物、尤其是DP3的量最小化(甚至低于检测阈值，例如，如在严格的温度和湿度条件下储存后所确定的)以外，还可以改善产品的环境可持续性，从而避免无用的能量消耗、资源浪费并提供更环境“清洁的”产品。
通常用于涂布罐内表面(以消除颗粒粘附或沉积在罐壁上(对于悬浮液制剂)或改善溶液制剂的化学稳定性)的碳氟聚合物优选地选自纯的全氟烷氧基亚烷基(perfluoroalkoxyalkylene)(PFA)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)聚合物和掺合物，例如与聚醚砜(PES)的那些。
通常使用的涂布技术包括喷涂预成型罐的内部、浸渍或静电干粉涂布，都然后固化。这些工艺中的许多需要使用溶剂，然后应当将其除去，并使用高温(当需要固化时高达400℃)，并且在任何情况下都需要高能量消耗。
因此，不锈钢罐的使用避免了向金属气雾剂罐施加聚合物涂层的额外步骤，包括将货物从罐生产商运输到专门从事涂布工艺的公司(通常是合同制造组织(CMO))，并然后运输到成品加压气雾剂产品的制造商。此外，与涂有聚合物的铝罐相比，由不锈钢制成的罐更容易再循环，所述铝罐在通过熔融进行再循环和回收过程中，由于涂层材料的燃烧会产生可能对空气和环境有害的烟雾和蒸汽。
发明内容
因此，本发明提供了意图用于用在加压定量吸入器中的药物气雾剂溶液制剂，其包含：
(a)格隆溴铵，其剂量范围为每次启动从约5μg至约26μg；
(b)福莫特罗或其盐或溶剂化物，其剂量范围为每次启动从约1μg至约25μg；
(c)HFA推进剂；
(d)共溶剂；
(e)稳定量的无机酸；和任选的
(f)吸入皮质类固醇
所述制剂被包含在由不锈钢制成的气雾剂罐中。
根据本发明，当在加速条件下在25℃和60％相对湿度(RH)储存至少3个月时，降解产物N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺(在下文中简称为DP3)的量低于0.10％w/w(相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量)，这是定量限。
任选地，所述制剂进一步包含选自二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、布地奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、环索奈德、曲安西龙、曲安奈德、甲泼尼龙和泼尼松的吸入皮质类固醇，其中二丙酸倍氯米松是特别优选的。
在另一个方面，本发明提供了含有药物溶液制剂的由不锈钢制成的气雾剂罐，所述气雾剂罐意图用于用在加压定量吸入器中，其中所述溶液包含：
(a)格隆溴铵，优选地，剂量范围为每次启动从约5μg至约26μg；
(b)福莫特罗或其盐或溶剂化物，优选地，剂量范围为每次启动从约1μg至约25μg；
(c)HFA推进剂；
(d)共溶剂；
(e)稳定量的无机酸；和，任选的，
(f)如上指出的吸入皮质类固醇，优选二丙酸倍氯米松。
在另一个方面，本发明提供了在意图用于用在加压定量吸入器中的药物气雾剂溶液制剂的储存期限中降低降解产物N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺(本文中称作DP3)的量的方法，所述制剂包含：
(a)格隆溴铵，优选地，剂量范围为每次启动从约5μg至约26μg；
(b)福莫特罗或其盐或溶剂化物，优选地，剂量范围为每次启动从约1μg至约25μg；
(c)HFA推进剂；
(d)共溶剂；
(e)稳定量的无机酸；和，任选的，
(f)如上指出的吸入皮质类固醇，优选二丙酸倍氯米松，所述方法包括将上述制剂包含在由不锈钢制成的金属气雾剂罐中。
在另一个方面，本发明提供了一种加压定量吸入器，其包括由不锈钢制成的气雾剂罐作为药物溶液制剂的容器，所述制剂包含：
(a)格隆溴铵，优选地，剂量范围为每次启动从约5μg至约26μg；
(b)福莫特罗或其盐或溶剂化物，优选地，剂量范围为每次启动从约1μg至约25μg；
(c)HFA推进剂；
(d)共溶剂；
(e)稳定量的无机酸；和，任选的，
(f)如上指出的吸入皮质类固醇，优选二丙酸倍氯米松。
在另一个方面，本发明提供了一种由不锈钢制成的气雾剂罐，其作为意图用于用在加压定量吸入器中的药物溶液制剂的容器，所述溶液包含：
(a)格隆溴铵，优选地，剂量范围为每次启动从约5μg至约26μg；
(b)福莫特罗或其盐或溶剂化物，优选地，剂量范围为每次启动从约1μg至约25μg；
(c)HFA推进剂；
(d)共溶剂；
(e)稳定量的无机酸；和，任选的，
(f)如上指出的吸入皮质类固醇，优选二丙酸倍氯米松。
在另一个方面本发明提供了被包含在不锈钢罐中的上述气雾剂制剂用于预防和/或治疗阻塞性呼吸障碍(包括哮喘和COPD)的用途。
发明详述
如上所述，本发明在一个方面涉及包含富马酸福莫特罗、格隆溴铵和任选的皮质类固醇的pMDI制剂，其当储存在不锈钢罐中时显示出改进的稳定性，如例如通过评价降解产物、特别是N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺(本文中称作DP3)的量所测量的。在这方面，意外地发现，当将本文详述的包含富马酸福莫特罗、格隆溴铵和任选的皮质类固醇的溶液制剂储存在由不锈钢制成的罐中时，DP3降解产物的量远低于定量限。换而言之，这意味着，当所述溶液制剂储存在根据本发明的不锈钢罐中时，相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量，检测到的DP3的量低于0.10％w/w，如下文所详述。
实际上，已经意外地发现，通过使用由不锈钢制成的气雾剂罐，如本文所详述的药物气雾剂溶液制剂显示出降解特性，其不仅可用于在呼吸领域中的适当应用，而且它还显示出随时间推移的便利稳定性，即使在严格条件下，例如在25℃和60％相对湿度(RH)储存至少3个月。实际上，在根据本发明的不锈钢罐中容纳和储存在所有优选实施方案中如本文所述的溶液制剂，允许维持DP3降解产物N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的水平远低于0.10％w/w阈值限(相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量)。应当认识到，所述DP3降解产物通常由福莫特罗和格隆溴铵的相互作用形成，如例如当将制剂储存延长的时间段或在25℃和60％相对湿度(RH)的加速条件下储存至少3个月可检测的，而与所使用的计量阀门类型无关。
更进一步，现已令人惊讶地发现，当用特定的罐制造时，在根据本发明的不锈钢罐中所含的加压气雾剂溶液制剂，在25℃和60％RH储存至少3个月后，除了低于0.10％w/w(相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量)的定量限的降解产物DP3水平以外，还显示出在可接受的限度内的福莫特罗降解产物总体水平，其低于10％w/w(相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量)，优选地低于3％w/w和最优选地低于2％w/w。
有利地，还已经发现，当将溶液包含在根据本发明的不锈钢罐中时，相对于其初始含量，富马酸福莫特罗的残余水平的维持高于90％w/w，优选地高于92％w/w和最优选地高于95％w/w。除了上述优点之外，不锈钢罐的使用允许将格隆溴铵和任选的吸入皮质类固醇水平维持在与各自初始水平基本相同的水平。
在化学上定义为3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷
Figure BDA0003571830130000081
溴化物的格隆溴铵具有两个手性中心，对应于四种潜在的不同立体异构体，构型为(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-和(3S,2'S)-。呈这些纯的对映异构体或非对映异构体中的任一种或它们的任意组合的形式的格隆溴铵可以用于实施本发明。在本发明的一个优选实施方案中，使用在治疗中常用的由(3S,2'R)-和(3R,2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷
Figure BDA0003571830130000082
溴化物构成的外消旋(苏式)混合物，其也被称作甘罗溴铵且在下文中定义为格隆溴铵。格隆溴铵的剂量被包含在每次启动5-26μg的范围内，优选每次启动6-25μg，最优选每次启动12.5或25μg。当所述罐具有每次启动递送在50-100μl范围内的制剂体积的阀门时，在被包含在本发明不锈钢罐中的制剂中，格隆溴铵的存在量优选在0.004-0.12％w/w的范围内，优选0.005-0.090％w/w，更优选0.06-0.045％w/w，其中％w/w是指按重量计的组分量，以相对于组合物的总重量的百分比表示。当与每次启动递送63μl的制剂体积的阀一起使用时，格隆溴铵的最优选量是0.007-0.035％w/w。
格隆溴铵是商购可得的，或者它可以根据本领域已知的方法合成(参见例如US 2,956,062或Franko BV和Lunsford CD,J Med Pharm Chem 2(5),523-540,1960)。
通常在治疗中用作外消旋混合物(R,R)、(S,S)的福莫特罗在化学上定义为(±),(R*,R*)-N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺。福莫特罗可以呈游离碱的形式，或作为其盐或溶剂化物。在本发明的一个优选实施方案中，福莫特罗以其富马酸盐的形式提供，且更优选地福莫特罗盐的溶剂化物形式是富马酸福莫特罗二水合物。富马酸福莫特罗二水合物的剂量被包含在每次启动1-24μg的范围内，更优选每次启动6-12μg，其中6μg或12μg是特别优选的。当所述罐具有递送在50-100μl范围内的制剂体积的阀时，富马酸福莫特罗二水合物以在0.001-0.11％w/w且优选0.001-0.053％w/w范围内的量存在于被包含在本发明的不锈钢罐中的制剂中，当与每次启动递送63μl的制剂体积的阀一起使用时，富马酸福莫特罗二水合物的最优选量为0.001-0.032％w/w。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制剂，其包含福莫特罗、格隆溴铵、HFA推进剂、共溶剂优选乙醇、无机酸优选1M HCl和吸入皮质类固醇。
在这方面，优选的吸入皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松、布地奈德或它的22R-差向异构体、环索奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布替可特、曲安奈德、曲安西龙、甲泼尼龙、泼尼松、氯替泼诺和罗氟奈德。优选地所述吸入皮质类固醇是二丙酸倍氯米松(BDP)或布地奈德。在一个更优选的实施方案中，所述吸入皮质类固醇是二丙酸倍氯米松(BDP)。
吸入皮质类固醇以在每次启动20-1000μg范围内的剂量存在，优选在每次启动50-250μg范围内。在优选的实施方案中二丙酸倍氯米松(BDP)以每次启动50、100、200或250μg的剂量存在，更优选每次启动100或200μg。当所述罐具有递送在50-100μl范围内的制剂体积的阀时，BDP优选地以0.04-1.1％w/w的量存在于被包含在本发明的不锈钢罐中的制剂中，更优选0.066-0.556％，当与每次启动递送63μl的制剂体积的阀一起使用时，BDP的最优选量是0.07-0.331％w/w。
优选的是，根据本发明的制剂的药学活性组分都以基本上完全且均匀的方式溶解在推进剂和共溶剂的混合物中。这意味着，本发明的制剂优选是溶液制剂。
如本文所意指，“以基本上完全且均匀的方式溶解”是指，最终制剂具有液体形式，基本上不含有沉淀物或不溶性残余物。
本发明优选涉及溶液制剂，其中活性成分完全溶解在制剂中，当说明书按类别引用富马酸福莫特罗时，指的是富马酸福莫特罗和富马酸福莫特罗二水合物(这是在市场上可获得的其溶剂化物形式)两种形式。
被包含在制剂(其被包含在根据本发明的不锈钢罐中)中的共溶剂优选特征在于具有比推进剂更高的极性，并且可以包括一种或多种物质诸如药学上可接受的醇和/或多元醇，主要意图将组合物的药学活性组分、优选富马酸福莫特罗、格隆溴铵和任选的吸入皮质类固醇溶解在选定的推进剂中。
优选地，共溶剂是低级支链或直链烷基(C1-C4)醇，更优选地选自异丙醇和乙醇，其中乙醇是甚至更优选的。在一个特别优选的实施方案中，共溶剂是无水乙醇。
当存在时，多元醇共溶剂优选地选自甘油、丙二醇和聚乙二醇。
共溶剂的浓度通常会根据例如制剂中活性成分的最终浓度或推进剂的类型而变化。在一个实施方案中，所述共溶剂是无水乙醇，优选地其浓度适合将活性成分完全溶解在制剂中并且占5-30％w/w，优选7-25％w/w，更优选10-15％w/w和最优选12％w/w。
在根据本发明的不锈钢罐中所含的制剂的推进剂组分是适当的压力液化推进剂，且优选为氢氟烷烃(HFA)或不同HFA的混合物。在一个实施方案中，所述推进剂选自HFA134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)、HFA 152a(1,1-二氟乙烷)及其混合物。在一个优选的实施方案中，所述推进剂是HFA 134a或HFA152a。HFA可以以在70-95％w/w、优选80-93％w/w范围内的量存在于制剂中。
无机酸可以是任何药学上可接受的一元酸(monoprotic)或多元酸(polyproticacid)，诸如，但不限于：卤化氢诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸和氢氟酸、磷酸、硝酸、硫酸和卤素含氧酸(halogen oxoacids)。酸通常以足以以基本上完全且均匀的方式稳定格隆溴铵和福莫特罗的量存在。在这方面，无机酸的优选量是与1M盐酸(HCl)相当的酸量，优选在0.1-0.3μg/μl制剂的范围内，更优选0.15-0.28μg/μl，甚至更优选0.18-0.26μg/μl。当所述罐具有递送在50-100μl范围内的制剂体积的阀时，在被包含在本发明的不锈钢罐中的制剂中存在的1M HCl的这些量对应于0.011-0.033％w/w、更优选0.016-0.031％w/w的量，当与每次启动递送63μl的制剂体积的阀一起使用时，1M HCl的最优选量是0.017-0.029％w/w。
优选地，无机酸是1M HCl，并且与1M不同的摩尔浓度或替代性无机酸可以代替本发明制剂中的1M HCl。任选地，在本发明中意指的气雾剂溶液制剂可以包含本领域已知的其它药物赋形剂或添加剂。具体地，根据本发明的制剂可以包含一种或多种低挥发度组分。低挥发度组分可能是有用的，例如，为了在吸入器启动后增加气溶胶颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)和/或提高活性成分在推进剂/共溶剂混合物中的溶解度。
当存在时，低挥发度组分优选地具有在25℃低于0.1kPa的蒸气压，甚至更优选地低于0.05kPa。合适的低挥发度组分的例子是：酯，优选地选自肉豆蔻酸异丙酯、抗坏血酸肉豆蔻酸酯和生育酚酯；二醇，优选地选自丙二醇、聚乙二醇和甘油；和表面活性剂，优选地选自饱和有机羧酸，优选月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸，和不饱和羧酸，优选油酸或抗坏血酸。
低挥发度组分的量可以在0.1-10％w/w、优选0.5-5％w/w、更优选1-2％w/w之间变化。
制剂的各个药学活性组分的期望剂量取决于组分的特性以及疾病状况的类型和严重程度，但是优选地使得在一次或两次启动中递送治疗量的活性成分。通常，活性成分的剂量是在每次启动约0.5-1000μg、优选约1-300μg/启动或约5-150μg/启动的范围内。
本发明的药物制剂被包含在不锈钢罐中，所述不锈钢罐适用于本领域已知的pMDI装置。
根据本发明，气雾剂罐由不锈钢制成。适用于药物应用的优选等级不锈钢选自904L、316、316L、305、304、304L、6Mo和2205等级。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了意图用于用在加压定量吸入器中的药物气雾剂溶液制剂，所述制剂包含：
(a)格隆溴铵，其剂量范围为每次启动5-26μg，优选每次启动6-25μg，最优选地每次启动12.5或25μg；
(b)福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂化物，其剂量范围为每次启动1-24μg，更优选每次启动6-12μg，其中6μg或12μg是特别优选的；
(c)HFA推进剂，其量在70-95％w/w、优选80-93％w/w范围内的；
(d)由乙醇组成的共溶剂，其浓度为5-30％w/w，优选7-25％w/w，更优选10-15％w/w和最优选12％w/w；
(e)稳定量的无机酸；和，任选的
(f)选自二丙酸倍氯米松的吸入皮质类固醇，其剂量为每次启动50、100、200或250μg，优选100或200μg，
其中所述制剂被包含在由不锈钢制成的气雾剂罐中。
根据本领域已知的方法，该罐通常用计量阀门密封，所述计量阀门用于递送治疗有效剂量的活性成分。通常，计量阀门组件包含：具有形成于其中的孔的套圈(ferrule)，附接到套圈的容纳计量室的主体模制件，由芯和芯延伸部组成的杆，围绕计量室的内密封件和外密封件，围绕芯的弹簧，以及防止推进剂通过阀渗漏的垫圈。
垫圈密封件和在计量阀门周围的密封件可以包含选自EPDM(三元乙丙橡胶(ethylene propylene diene monomer))、氯丁橡胶和丁基橡胶的弹性体材料。在丁基橡胶中，优选选择氯丁基橡胶和溴丁基橡胶。EPDM橡胶是特别优选的。
使用合适的材料诸如不锈钢、聚酯(例如聚丁烯对苯二甲酸酯(PBT))或缩醛，制造计量室、芯和芯延伸部。用最终包括钛的不锈钢制造弹簧。套圈可以由金属制成，例如铝、铝合金、不锈钢或阳极氧化铝。合适的阀门可得自生产商，例如，Valois-Aptar,Bespak plc,V.A.R.I.,3M-Neotechnic Ltd,Rexam,Coster。
pMDI由能够递送在25-150μl范围内、优选在50-100μl范围内的体积的计量阀门启动。
每个填充的罐方便地配合进合适的多路传输装置中，然后用于形成将药物施用进患者肺的定量吸入器。合适的多路传输装置包括例如阀门启动器和圆柱形或锥形通道，药物可以通过该通道从填充的罐经由计量阀门递送到患者的口腔，例如接口管启动器。
在典型的布置中，将阀门杆坐置在喷嘴块中的阀门杆容器中，所述喷嘴块具有通向膨胀室的孔口。所述膨胀室具有延伸进接口管中的出口。具有在0.10-0.45mm范围内的直径和0.30-1.7mm的长度的启动器出口孔通常是合适的。
在本发明的一个优选的实施方案中，使用具有0.12-0.30mm范围内的直径的启动器孔口可能是有用的。所述精细孔口的应用也可以增加云状物(cloud)产生的持续时间，且由此可以促进云状物产生与患者的缓慢吸入的协调。
任选地，具有包含本发明制剂的不锈钢罐的pMDI装置可以与有利于吸入器的正确使用的合适辅助装置一起使用。所述辅助装置是商购可得的，并且根据其形状和大小被称作“隔离室”、“贮库”或“膨胀室”。此外，通过设有本领域已知的机械或电子剂量计数器或剂量指示器的启动器，可以施用本发明的制剂。这样的剂量计数器或剂量指示器可以分别显示所施用剂量的数目或范围和/或仍留在罐中的剂量的数目或范围。
根据本发明的另一个方面，提供了用本发明的制剂填充气雾剂吸入器的方法。在药物气雾剂制造领域中众所周知的常规批量制造方法和机械可以用于制备用于填充罐的商业生产的大规模批次。
当在正常的温度和湿度条件下储存时，本发明的包装制剂在延长的时间段内是稳定的。在一个优选的实施方案中，包装的制剂在25℃和60％RH稳定超过3个月，更优选至少6个月。通过测量残留活性成分的含量和杂质/降解产物的含量来评估稳定性。如本文中定义的“稳定的”制剂是指，残留活性成分的含量为至少约90％w/w(其为相对于在时间0时其初始含量的重量含量百分比)，优选为至少约95％w/w，并且在给定的时间点，降解产物的总含量相对于在时间0时活性成分的初始含量不超过约10重量％，优选地不超过约5重量％，如通过HPLC/UV-VIS测量的。
经优化的稳定制剂满足ICH指南Q1A(R2)要求的与用于药物注册目的的药物产品稳定性试验相关的规范。
实施例1
在25℃和60％相对湿度(RH)储存的三重组合气雾剂溶液制剂的稳定性
进行了一项研究以探究富马酸福莫特罗(FF)、格隆溴铵(GLY)和二丙酸倍氯米松(BDP)的三重组合在气雾剂溶液制剂(如在表1中所示)中的稳定性，并且将其在卷边压接不同种类阀的不同种类罐中在25℃和60％相对湿度(RH)储存3个月。
表1:富马酸福莫特罗(FF)二水合物、格隆溴铵(GLY)和二丙酸倍氯米松(BDP)的三重组合的气雾剂溶液制剂的组分。含量％w/w是指，相对于组合物的总重量，每种组分的重量含量百分比。
Figure BDA0003571830130000141
将样品批次以倒置方向储存，从而模拟药物产品稳定性的最坏情况条件。
在3个月检验点，关于活性成分的残留含量和总福莫特罗降解产物(其中DP3：对应于N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺)，分析每批3罐。
通过对气雾剂溶液制剂中富马酸福莫特罗、格隆溴铵和二丙酸倍氯米松的三重组合的降解样品进行的HPLC/MS/MS实验，鉴定DP3结构。
为了确定取代溴原子的位置，在普通铝罐中制造氘代富马酸福莫特罗(N-(3-氘)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺)、格隆溴铵和二丙酸倍氯米松的三重组合，卷边压接带有EPDM(三元乙丙橡胶)橡胶密封件(来自Bespak的RB700)的阀，并在40℃和75％RH储存1个月。降解产物的分析指出，氘代富马酸福莫特罗的氘原子被溴原子取代，得到降解产物DP3。此外，合成了N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺标准品，并通过1H-NMR和MS/MS分析表征。N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺标准品的MS/MS谱图显示与DP3的碎片谱相当的碎片谱。
使用经过验证的HPLC/UV-VIS方法测量每种活性成分的残留含量、DP3和福莫特罗降解产物的总量。使用质谱图检测器确认在每个罐中发现的检测到的降解产物的分子量。
在下表2中总结的结果表明，在25℃/60％相对湿度(RH)储存3个月后，在以下方面表现出最好结果的配置是其中将制剂储存在根据本发明的不锈钢制成的罐中的那些：较高的活性成分含量(特别是格隆溴铵和福莫特罗)，总福莫特罗降解产物的最低水平(相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量)，和意外地，降解产物DP3低于0.10％w/w(相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量)的定量限。
可以理解，被包装在不锈钢罐中的本发明制剂显示出甚至低于0.10％w/w(相对于初始富马酸福莫特罗含量)的定量限的降解产物DP3水平、低于2％w/w(相对于初始富马酸福莫特罗含量)的总福莫特罗降解产物水平，并且在所述条件下储存后维持富马酸福莫特罗(组合物的最不稳定的组分)的残留水平高于95％w/w。
Figure BDA0003571830130000161

Claims (22)

1.意图用于用在加压定量吸入器中的药物气雾剂溶液制剂，所述制剂包含：
(a)格隆溴铵，其剂量范围为每次启动5-26μg；
(b)福莫特罗或其盐或溶剂化物，其剂量范围为每次启动1-25μg；
(c)HFA推进剂；
(d)共溶剂；
(e)无机酸；和任选的
(f)吸入皮质类固醇
所述制剂被包含在由不锈钢制成的气雾剂罐中。
2.根据权利要求1所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述格隆溴铵以每次启动6-25μg的量存在。
3.根据权利要求1或2所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述福莫特罗或其盐或溶剂化物以每次启动6-12μg的量存在。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述HFA推进剂是HFA134a、HFA 227、HFA152a或其混合物。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述共溶剂是(C1-C4)烷基醇。
6.根据权利要求5所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述共溶剂是乙醇，其浓度适合将所述活性成分完全溶解在所述制剂中。
7.根据权利要求6所述的药物气雾剂溶液制剂，其中基于所述制剂的总重量，乙醇是浓度为5-30％w/w的无水乙醇。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述无机酸是药学上可接受的一元酸或多元酸。
9.根据权利要求8所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述无机酸是盐酸。
10.根据权利要求9所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述无机酸是在0.1-0.3μg/μl制剂范围内的量的1M盐酸。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的药物气雾剂溶液制剂，其特征在于，当在加速条件下在25℃和60％相对湿度(RH)储存至少3个月时，相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量，降解产物N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的量低于0.10％w/w。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述福莫特罗盐是富马酸福莫特罗。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述福莫特罗盐的溶剂化物形式是富马酸福莫特罗二水合物。
14.根据前述权利要求中的任一项所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述吸入皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松、布地奈德或它的22R-差向异构体、环索奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布替可特、曲安奈德、曲安西龙、甲泼尼龙、泼尼松、氯替泼诺和罗氟奈德。
15.根据权利要求14所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述吸入皮质类固醇是二丙酸倍氯米松。
16.根据权利要求15所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述二丙酸倍氯米松以在每次启动50-250μg范围内的量存在。
17.根据权利要求16所述的药物气雾剂溶液制剂，其中所述二丙酸倍氯米松以每次启动100或200μg的量存在。
18.根据前述权利要求中的任一项所述的药物气雾剂溶液制剂，其中相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量，所述福莫特罗降解产物总体水平低于10％w/w，且相对于其初始含量，富马酸福莫特罗的残余水平高于90％w/w。
19.根据前述权利要求中的任一项所述的药物气雾剂溶液制剂，其中相对于6μg/启动的理论富马酸福莫特罗含量，所述福莫特罗降解产物总体水平低于2％w/w，且相对于其初始含量，富马酸福莫特罗的残余水平高于95％w/w。
20.意图用于用在加压定量吸入器中的由不锈钢制成的气雾剂罐，所述罐含有在权利要求1中描述的药物气雾剂溶液制剂。
21.加压定量吸入器，其包含根据权利要求20所述的罐。
22.在权利要求1所描述的意图用于用在加压定量吸入器中的药物气雾剂溶液制剂的储存期限中降低降解产物N-(3-溴)-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺(DP3)的量的方法，所述方法的特征在于，将所述气雾剂溶液制剂包含在由不锈钢制成的气雾剂罐中。
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