CN104225739A - 一种医用定量吸入气雾剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种医用定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，所述气溶胶制剂包括用于治疗哮喘或COPD的活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述加压计量吸入器包括容置罐、计量阀和驱动器，所述计量阀包括计量阀阀体，所述计量阀阀体的材质为高密度聚乙烯，所述液化抛射剂为氢氟烷。本发明有利于保证气雾剂产品的有效药物成分在使用和储存过程中质量的稳定性，其被排放至大气环境中后对臭氧层的破坏小，有利于环境保护。

Description

一种医用定量吸入气雾剂

技术领域

    本发明涉及医用气雾剂产品领域，特别是涉及一种医用定量吸入气雾剂。

背景技术

目前，加压计量吸入器（MDIs）是对人类呼吸道小剂量精确给药的最有效和最能被接受的方式。一般通过该方式递送的治疗剂包括β2肾上腺素激动剂的支气管扩张剂，特别是β2激动剂和皮质甾醇及其组合物。典型的MDIs包括一个装有治疗剂的抗耐压罐，其中治疗剂多为溶解于液化抛射剂的药物或混悬于液化抛射剂中微粉化颗粒，MDIs上还设置有计量阀，通过触动计量阀以释放一定量的治疗剂。

现有技术中MDIs的阀体和计量腔大多使用聚对苯二甲酸丁二醇酯聚合物（简称PBT），在其制备过程中会加大量的抗氧剂如抗氧剂为245、抗氧剂1010。在使用过程中，液化抛射剂由于其极性和含水量均较大，特别是在液化抛射剂加入乙醇为共溶剂时发生在阀体和计量腔上的聚合反应更容易发生，这样抗氧剂会溶解到药液中，从而污染药液；同时混悬型气雾剂中药物颗粒一般在5um以下，颗粒较细，外壳和计量腔对细颗粒有较强的吸附作用，这样当药液在喷出的过程中会造成较大的气雾剂有效成分残留；再次，现有液化抛射剂不利于臭氧层的保护。

发明内容

针对上述现有技术中医用气雾剂在存放过程中，气雾剂中的药用有效成分会受到MDIs释放成分的污染，和使用时，气雾剂中的药用有效成分存在在MDIs上残留、液化抛射剂不利于臭氧层的保护的问题，本发明提供了一种医用定量吸入气雾剂。

为解决上述问题，本发明提供的一种医用定量吸入气雾剂通过以下技术要点来解决问题：一种医用定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，所述气溶胶制剂包括用于治疗哮喘或COPD的活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述加压计量吸入器包括容置罐、计量阀和驱动器，所述计量阀包括计量阀阀体，所述计量阀阀体的材质为高密度聚乙烯，所述液化抛射剂为氢氟烷。

具体的，所述容置罐多采用铝罐，用于气溶胶制剂的储存，计量阀的吸入端位于容置罐内部，通过驱动器作用于计量阀实现本发明对患者精确递送预定量的气溶胶制剂。计量阀阀体形成计量阀的主体部分，如计量阀的吸入端、排出端和计量腔均为设置在计量阀阀体内的腔隙，采用计量阀阀体为高密度聚乙烯的材质设置，在气溶胶制剂与计量阀的接触过程中，相较于现有技术，由计量阀阀体进入到气溶胶制剂中的浸出物含量少，同时计量阀阀体对气溶胶制剂中成分的吸附作用弱，以上设置有利于保证气雾剂产品的有效药物成分在使用和储存过程中质量的稳定性。

更进一步的技术方案为：

所述活性成分为丙酸氟替卡松、丙酸氟替卡松与β2受体激动剂组成的复方制剂、丙酸倍氯米松、丙酸倍氯米松与β2受体激动剂组成的复方制剂中的一种，所述β2受体激动剂为富马酸福莫特罗、羟萘酸沙美特罗、维兰特罗三苯乙酸盐、马来酸茚达特罗中的一种。丙酸氟替卡松和丙酸倍氯米松为吸入糖皮质激素（ICS），富马酸福莫特罗、羟萘酸沙美特罗、维兰特罗三苯乙酸盐、马来酸茚达特罗为长效β2受体（LABA），两类药物有较好的互补作用，两类药物的作用机制和作用靶位不同，作用于不同的治疗环节。LABA主要作用于平滑肌细胞，具有较高的亲脂性，细胞膜吸收较完全，药物分子移动至膜上与β2受体紧密结合，兴奋β2受体，使气道平滑肌松弛，ICS则通过与细胞内糖皮质激素的受体结合形成有活性的受体类固醇复合物，抑制炎性细胞渗出、上皮细胞增生和损伤、基底膜的增厚，减轻气道炎症，此外LABA具有协助ICS抗炎、减少糖皮质激素用量的作用。

所述丙酸氟替卡松在气溶胶制剂中的含量为0.05-0.43wt%，所述丙酸倍氯米松在气溶胶制剂中的含量为0.07-0.2wt%，所述丙酸氟替卡松与β2受体激动剂的质量比为10:1-2:1，所述丙酸倍氯米松与β2受体激动剂的质量比为24:1-48:1。目前的丙酸氟替卡松气雾剂的标示含量为0.065-0.33 wt %，丙酸倍氯米松气雾剂的标示含量为0.083-0.17 wt %，为使得本发明在较宽的丙酸氟替卡松或丙酸倍氯米松含量范围内均具有良好的医用效果，综合在使用过程中每揿药物含量允许的30%波动，优选以上质量配比。

所述气溶胶制剂为溶液型气雾剂或医用混悬液型气雾剂。

所述液化抛射剂为氢氟碳，所述氢氟碳为HFA 134a、 HFA 227或HFA 134a与 HFA 227的混合物。

所述液化抛射剂中还含有助溶剂和/或表面活性剂，所述助溶剂为乙醇，表面活性剂为油酸、司盘80、磷脂中的一种或几种的混合物。在溶液型气雾剂如丙酸倍氯米松中，乙醇可以增加药物在抛射剂中的溶解度起到助溶作用，在混悬液型气雾剂中乙醇可以帮助药物分散起到助悬的作用。表面活性剂可降低混悬型气雾剂药物微粒的表面张力，增加制剂的物理稳定性。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明提供的用于盛装气溶胶制剂的加压计量吸入器中，计量阀阀体形成计量阀的主体部分，如计量阀的吸入端、排出端和计量腔均为设置在计量阀阀体内的腔隙，采用计量阀阀体为高密度聚乙烯的材质设置，在气溶胶制剂与计量阀的接触过程中，相较于现有技术，由计量阀阀体进入到气溶胶制剂中的浸出物含量少，同时计量阀阀体对气溶胶制剂中成分的吸附作用弱，以上设置使得本发明有利于保证气雾剂产品的有效药物成分在使用和储存过程中质量的稳定性。

2、本发明中采用氢氟烷为液化抛射剂，相较于传统的在气雾剂配方中使用的氯氟碳化合物，其被排放至大气环境中后对臭氧层的破坏小，有利于环境保护。

附图说明

图1为本发明所述的一种医用定量吸入气雾剂加压计量吸入器一个具体实施例的结构示意图；

图2为本发明所述的加压计量吸入器中计量阀一个具体实施例的结构示意图。

图中标记分别为：1、容置罐，2、计量阀，21、计量阀阀体，22、弹簧，23、计量垫圈，24、驱动杆，3、驱动器。

具体实施方式

本发明提供了一种医用定量吸入气雾剂，用于解决：现有技术中医用气雾剂在存放过程中，气雾剂中的药用有效成分会受到MDIs释放成分的污染，和使用时，气雾剂中的药用有效成分存在在MDIs上残留、液化抛射剂不利于臭氧层保护的问题。本发明提供的方案为采用特定的材料替换现有技术中用于构成计量阀阀体的塑料，采用特定的液化抛射剂来解决上述问题。以上技术效果的实现依赖于采用高密度聚乙烯作为计量阀阀体材料，采用氢氟烷作为液化抛射剂来达到发明目的。下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但是本发明的测量方法及装置不仅限于以下实施例：

实施例1：

如图1和图2所示，一种医用定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，所述气溶胶制剂包括用于治疗哮喘或COPD（慢性阻塞性肺病）的活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述加压计量吸入器包括容置罐1、计量阀2和驱动器3，所述计量阀2包括计量阀阀体21，所述计量阀阀体21的材质为高密度聚乙烯，所述液化抛射剂为氢氟烷。

本实施例中，所述容置罐1采用铝罐，加压计量吸入器包括铝管、驱动器3和计量阀2，计量阀2包括计量阀阀体21和设置在计量阀阀体21内部的弹簧22和计量垫圈23，计量垫圈23上连接有用于制动计量垫圈23运用的驱动杆24，所述驱动杆24与驱动器3相连，以通过驱动器3制动计量阀2实现定量给药。这样，计量阀阀体21形成计量阀2的主体部分，如计量阀2的吸入端、排出端和计量腔均为设置在计量阀阀体21内的腔隙，采用计量阀阀体21为高密度聚乙烯的材质设置，在气溶胶制剂与计量阀2的接触过程中，通过多组对照试验表明，以上改进相较于现有技术，由计量阀阀体21进入到气溶胶制剂中的浸出物含量少，同时计量阀阀体21对气溶胶制剂中成分的吸附作用弱。

以下为采用高密度聚乙烯（HDPE）作为计量阀阀体21的加压计量吸入器（以下简称为HDPE阀门）与现有为市场主流的Valois、Bespak加压计量吸入器（以下分别简称Valois阀门、Bespak阀门）的浸出物试验对比。

以下对比试验采用高效液相色谱法（HPLC），浸出物检测HPLC条件为：

色谱柱：Phenomennex Gemini 5μ C18 110A 150*4.60mm

进样体积：50μl

检测波长：280nm UV

流速：1.0ml/min

柱温：30℃

运行时间：15min

洗脱方式：等度洗脱

流动相：乙腈:水=30：70

第一组：只含乙醇和抛射剂HFA134a(氢氟碳)的处方，于40℃，RH=75%的条件下进行加速实验2月，其配方如下：

使用HPLC检测浸出物，结果如下（其中，W/W为重量比）：

配制丙酸倍氯米松气雾剂，乙醇含量为8.0%，于40℃，RH=75%的条件下进行加速实验2月，使用HPLC检测浸出物，结果如下：

配制丙酸氟替卡松气雾剂，只含抛射剂不含乙醇，于40℃，RH=75%的条件下进行加速实验2月，使用HPLC检测浸出物，结果如下：

以下为使用配方四的气雾剂测定阀门残留量，测定方法为将气雾剂连续喷射直至没有药液喷出，将铝罐于干冰浴中冷冻，再切开铝罐，取下计量阀并拆开，用乙腈清洗计量阀阀体，定容后用HPLC测定丙酸氟替卡松的残留量得到如下数据：

实施例2：

本实施例在实施例1的基础上作进一步限定，所述活性成分为丙酸氟替卡松、丙酸氟替卡松与β2受体激动剂组成的复方制剂、丙酸倍氯米松、丙酸倍氯米松与β2受体激动剂组成的复方制剂中的一种，所述β2受体激动剂为富马酸福莫特罗、羟萘酸沙美特罗、维兰特罗三苯乙酸盐、马来酸茚达特罗中的一种。

所述丙酸氟替卡松在气溶胶制剂中的含量为0.05-0.43wt%，所述丙酸倍氯米松在气溶胶制剂中的含量为0.07-0.2wt%，所述丙酸氟替卡松与β2受体激动剂的质量比为10:1-2:1，所述丙酸倍氯米松与β2受体激动剂的质量比为24:1-48:1。

所述气溶胶制剂为溶液型气雾剂或医用混悬液型气雾剂。

所述液化抛射剂为氢氟碳，所述氢氟碳为HFA 134a、 HFA 227或HFA 134a与 HFA 227的混合物。

所述液化抛射剂中还含有助溶剂和/或表面活性剂，所述助溶剂为乙醇，表面活性剂为油酸、司盘80、磷脂中的一种或几种的混合物。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的技术方案下得出的其他实施方式，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种医用定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，所述气溶胶制剂包括用于治疗哮喘或COPD的活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述加压计量吸入器包括容置罐（1）、计量阀（2）和驱动器（3），所述计量阀（2）包括计量阀阀体（21），其特征在于：所述计量阀阀体（21）的材质为高密度聚乙烯，所述液化抛射剂为氢氟烷。

2.根据权利要求1所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述活性成分为丙酸氟替卡松、丙酸氟替卡松与β2受体激动剂组成的复方制剂、丙酸倍氯米松、丙酸倍氯米松与β2受体激动剂组成的复方制剂中的一种，所述β2受体激动剂为富马酸福莫特罗、羟萘酸沙美特罗、维兰特罗三苯乙酸盐、马来酸茚达特罗中的一种。

3.根据权利要求2所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述丙酸氟替卡松在气溶胶制剂中的含量为0.05-0.43wt%，所述丙酸倍氯米松在气溶胶制剂中的含量为0.07-0.2wt%，所述丙酸氟替卡松与β2受体激动剂的质量比为10:1-2:1，所述丙酸倍氯米松与β2受体激动剂的质量比为24:1-48:1。

4.根据权利要求1所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述气溶胶制剂为溶液型气雾剂或医用混悬液型气雾剂。

5.根据权利要求1所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述液化抛射剂为氢氟碳，所述氢氟碳为HFA 134a、 HFA 227或HFA 134a与 HFA 227的混合物。

6.根据权利要求1至6中任意一个所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述液化抛射剂中还含有助溶剂和/或表面活性剂，所述助溶剂为乙醇，表面活性剂为油酸、司盘80、磷脂中的一种或几种的混合物。