CN106581010B - 一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂，所述制剂包括活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述活性成分包括布地奈德和富马酸福模特罗，所述液化抛射剂为氢氟碳，还包括添加于液化抛射剂中的PVPk25及PEG1000，所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.00005‑0003wt％，所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.001‑0.01wt％；所述气雾剂包括所述制剂。本案提供的气溶胶制剂及气雾剂，该气雾剂喷出时，可有效避免或缓解药物颗粒的聚集，提高细微粒子的剂量。
Description
技术领域
本发明涉及医用气雾剂产品领域，特别是涉及一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂。
背景技术
目前，加压计量吸入器（MDIs）是对人类呼吸道小剂量精确给药的最有效和最能被接受的方式。一般通过该方式递送的治疗剂包括β2肾上腺素激动剂的支气管扩张剂，特别是β2激动剂和皮质甾醇及其组合物。典型的MDIs包括一个装有治疗剂的抗耐压罐，其中治疗剂多为溶解于液化抛射剂的药物或混悬于液化抛射剂中微粉化颗粒，MDIs上还设置有计量阀，通过触动计量阀以释放一定量的治疗剂。
根据支气管细支气管以及肺部的解剖和生理构造,为使药物有效地分布或沉积在上述部位,要求药物或含药雾滴的粒度在5微米左右。过大（＞10微米）或过小（＜1微米）的粒度均不能使药物沉积在上述部位,而降低疗效。所以吸人气雾剂对于药物或含药雾滴的粒度一般要求控制在10微米，其中大多数应为5微米以下。药物微粒在5微米均具有较大的表面能，容易吸附在容器表面，从而使药液中药物浓度降低，影响药品疗效。
现有技术中，针对特定的气雾剂类型，往往需要在气雾剂中添加多种成分，如润滑剂、助悬剂等。然而现有技术中针对润滑剂、助悬剂添加量的研究较少，这就导致了现有技术中的气雾剂产品往往会因为润滑剂、助悬剂，对气雾剂的有效成分产生不利影响，如不合适的润滑剂、助悬剂添加量可能将药物粒粘合在一起形成药物颗粒，致使药物无法进入肺部，表现出细微粒子剂量下降的情况。
发明内容
针对上述现有技术中针对润滑剂、助悬剂添加量的研究较少，这就导致了现有技术中的气雾剂产品往往会因为润滑剂、助悬剂，对气雾剂的有效成分产生不利影响，如不合适的润滑剂、助悬剂添加量可能将药物粒粘合在一起形成药物颗粒，致使药物无法进入肺部，表现出细微粒子剂量下降情况的问题。本发明提供了一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂，该气雾剂喷出时，可有效避免或缓解药物颗粒的聚集，提高细微粒子的剂量。
为解决上述问题，本发明提供的一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂通过以下技术要点来解决问题：一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂，包括活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述活性成分包括布地奈德和富马酸福模特罗，所述液化抛射剂为氢氟碳，还包括添加于液化抛射剂中的PVPk25及PEG1000，所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.00005-0.003wt%，所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.001-0.01wt%。
具体的，以上布地奈德和富马酸福莫特罗的组合可作为治疗呼吸道疾病用途，即为本气溶胶制剂中的活性成分，以上PVPk25为气溶胶制剂中的助悬剂，以上PEG1000为气溶胶制剂中的润滑剂。以上组份中，通过限定PVPk25及PEG1000分别在气溶胶制剂中的含量，可有效提高气溶胶制剂喷出时微细粒子的剂量，同时，由于PVPK25和PEG1000均具有较强的吸湿性，以上PVPk25及PEG1000含量的气溶胶制剂，在储存过程中水分增加较少，综合以上因素，本案提供的其溶剂制剂可以避免或缓解药物颗粒的聚集，以保证气溶胶制剂的疗效。
同时，通过将液化抛射剂限定为氢氟碳，相较于传统的在气雾剂配方中使用的氯氟碳化合物，其被排放至大气环境中后对臭氧层的破坏小，有利于环境保护。
更进一步的技术方案为:
所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.0002-0.001wt%。本方案中，参照《中国药典》2015版制剂通则（吸入气雾剂）0111的方法测定各处方的微细粒子剂量和递送剂量均一性，所用装置如下: 递送剂量均一性测定装置、微细粒子剂量测定装置进行测量，所得结果：可使得布地奈德成分的微细粒子剂量在60%左右，可使得富马酸福莫特罗成分的微细粒子剂量在68%左右，布地奈德成分递送剂量均一性相对标准偏差值在4%左右，富马酸福莫特罗成分递送剂量均一性相对标准偏差值在3.5%左右。
所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.0025-0.01wt%。本方案中，参照《中国药典》2015版制剂通则（吸入气雾剂）0111的方法测定各处方的微细粒子剂量和递送剂量均一性，所用装置如下: 递送剂量均一性测定装置、微细粒子剂量测定装置进行测量，所得结果：可使得布地奈德成分的微细粒子剂量在60%左右，可使得富马酸福莫特罗成分的微细粒子剂量在68%左右，布地奈德成分递送剂量均一性相对标准偏差值在5%左右，富马酸福莫特罗成分递送剂量均一性相对标准偏差值在4%左右。
所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.0002-0.001wt%，所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.0025-0.005wt%。本方案中，参照《中国药典》2015版制剂通则（吸入气雾剂）0111的方法测定各处方的微细粒子剂量和递送剂量均一性，所用装置如下: 递送剂量均一性测定装置、微细粒子剂量测定装置进行测量，所得结果：可使得布地奈德成分的微细粒子剂量在60%左右，可使得富马酸福莫特罗成分的微细粒子剂量在68%左右，布地奈德成分递送剂量均一性相对标准偏差值在4%左右，富马酸福莫特罗成分递送剂量均一性相对标准偏差值在3.7%左右。
所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.0002wt%，所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.0025wt%。本方案中，参照《中国药典》2015版制剂通则（吸入气雾剂）0111的方法测定各处方的微细粒子剂量和递送剂量均一性，所用装置如下: 递送剂量均一性测定装置、微细粒子剂量测定装置进行测量，所得结果：可使得布地奈德成分的微细粒子剂量在60%左右，可使得富马酸福莫特罗成分的微细粒子剂量在67%左右，布地奈德成分递送剂量均一性相对标准偏差值在4.8%左右，富马酸福莫特罗成分递送剂量均一性相对标准偏差值在3.5%左右。
作为氢氟碳的具体实现方式，所述氢氟碳为以下两种物质中的一种或两种物质的混合物：HFA134a、HFA227。
同时，本发明还提供了一种定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，所述加压计量吸入器包括容置罐、计量阀和驱动器，所述容置罐中的气溶胶制剂为以上任意一个方案中提供的气溶胶制剂。该气雾剂方案可以避免或缓解药物颗粒的聚集，可有效保证气雾剂的疗效。
同时，通过将液化抛射剂限定为氢氟碳，相较于传统的在气雾剂配方中使用的氯氟碳化合物，其被排放至大气环境中后对臭氧层的破坏小，有利于环境保护。
本发明具有以下有益效果：
1、本方案提供的气溶胶制剂组份中，通过限定PVPk25及PEG1000分别在气溶胶制剂中的含量，可有效提高气溶胶制剂喷出时微细粒子的剂量，同时，由于PVPK25和PEG1000均具有较强的吸湿性，以上PVPk25及PEG1000含量的气溶胶制剂，在储存过程中水分增加较少，综合以上因素，本案提供的其溶剂制剂可以避免或缓解药物颗粒的聚集，以保证气溶胶制剂的疗效。
2、同时，通过将液化抛射剂限定为氢氟碳，相较于传统的在气雾剂配方中使用的氯氟碳化合物，其被排放至大气环境中后对臭氧层的破坏小，有利于环境保护。
附图说明
图1为现有技术中的气溶胶制剂喷射形成的颗粒图，该现有气溶胶制剂与本案提供的气溶胶制剂具有相同活性成分及活性成分量、具有相同助悬剂种类和润滑剂种类，区别在于助悬剂的含量和润滑剂的含量；
图2是本案提供的气溶胶制剂一个具体实施例喷射形成的颗粒图；
图3是本发明提供的一种定量吸入气雾剂一个具体实施例的结构示意图。
图3中的附图标记分别为：1、容置罐，2、计量阀，3、驱动器。
具体实施方式
本发明提供了一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂，用于解决：不合适的润滑剂、助悬剂添加量可能将药物粒粘合在一起形成药物颗粒，致使药物无法进入肺部，表现出细微粒子剂量下降情况的问题。
本发明提供的方案为通过限定润滑剂、助悬剂、抛射剂的类型及相应添加量来达到目的。通过以上改进，使得本气雾剂具有以下特点：可以避免或缓解药物颗粒的聚集，以保证气溶胶制剂的疗效；有利于环境保护。下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但是本发明的装置不仅限于以下实施例：
实施例1：
一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂，包括活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述活性成分包括布地奈德和富马酸福模特罗，所述液化抛射剂为氢氟碳，还包括添加于液化抛射剂中的PVPk25及PEG1000，所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.00005-0.003wt%，所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.001-0.01wt%。
本实施例中，以上布地奈德和富马酸福莫特罗的组合可作为治疗呼吸道疾病用途，即为本气溶胶制剂中的活性成分，以上PVPk25为气溶胶制剂中的助悬剂，以上PEG1000为气溶胶制剂中的润滑剂。以上组份中，通过限定PVPk25及PEG1000分别在气溶胶制剂中的含量，可有效提高气溶胶制剂喷出时微细粒子的剂量，同时，由于PVPK25和PEG1000均具有较强的吸湿性，以上PVPk25及PEG1000含量的气溶胶制剂，在储存过程中水分增加较少，综合以上因素，本案提供的其溶剂制剂可以避免或缓解药物颗粒的聚集，以保证气溶胶制剂的疗效。
同时，通过将液化抛射剂限定为氢氟碳，相较于传统的在气雾剂配方中使用的氯氟碳化合物，其被排放至大气环境中后对臭氧层的破坏小，有利于环境保护。
使用不同浓度的PVPk25及PEG1000配置一系列处方，具体处方如下：
参照《中国药典》2015版制剂通则（吸入气雾剂）0111的方法测定各处方的微细粒子剂量和递送剂量均一性，所用装置如下: 递送剂量均一性测定装置、微细粒子剂量测定装置，测定结果如下：
所用处方于40℃，RH=75%的条件下进行加速实验6月，使用库伦法测定水分含量，及递送剂量均一性，得到如下数据：
同时，如图1所示，图1中公开了现有技术中的气溶胶制剂（SYMBICORT）喷射形成的颗粒图，该现有气溶胶制剂与本案提供的气溶胶制剂具有相同活性成分及活性成分量、具有相同助悬剂种类和润滑剂种类，区别在于助悬剂的含量和润滑剂的含量；如图2所示，图2是本案提供的气溶胶制剂一个具体实施例喷射形成的颗粒图。对比图2和图1可知，本案提供的气溶胶制剂具有明显更多的微细粒子剂量。
通过以上库伦法测定水分含量所得结果可以看出，本案选定的助悬剂和润滑剂类型及含量，可有效气溶胶制剂存放过程中的含水增加量。
实施例2：
本实施例在实施例1的基础上作进一步限定，所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.0002wt%，所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.0025wt%。本方案中，参照《中国药典》2015版制剂通则（吸入气雾剂）0111的方法测定各处方的微细粒子剂量和递送剂量均一性，所用装置如下: 递送剂量均一性测定装置、微细粒子剂量测定装置进行测量，所得结果：可使得布地奈德成分的微细粒子剂量在60%左右，可使得富马酸福莫特罗成分的微细粒子剂量在67%左右，布地奈德成分递送剂量均一性相对标准偏差值在4.8%左右，富马酸福莫特罗成分递送剂量均一性相对标准偏差值在3.5%左右。通过库伦法测定水分含量，所得值为175。
实施例3：
本实施例在实施例1的基础上作进一步限定，所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.0002-0.001wt%。本方案中，参照《中国药典》2015版制剂通则（吸入气雾剂）0111的方法测定各处方的微细粒子剂量和递送剂量均一性，所用装置如下: 递送剂量均一性测定装置、微细粒子剂量测定装置进行测量，所得结果：可使得布地奈德成分的微细粒子剂量在60%左右，可使得富马酸福莫特罗成分的微细粒子剂量在68%左右，布地奈德成分递送剂量均一性相对标准偏差值在4%左右，富马酸福莫特罗成分递送剂量均一性相对标准偏差值在3.5%左右。
实施例4：
本实施例在实施例1的基础上作进一步限定，所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.0025-0.01wt%。本方案中，参照《中国药典》2015版制剂通则（吸入气雾剂）0111的方法测定各处方的微细粒子剂量和递送剂量均一性，所用装置如下: 递送剂量均一性测定装置、微细粒子剂量测定装置进行测量，所得结果：可使得布地奈德成分的微细粒子剂量在60%左右，可使得富马酸福莫特罗成分的微细粒子剂量在68%左右，布地奈德成分递送剂量均一性相对标准偏差值在5%左右，富马酸福莫特罗成分递送剂量均一性相对标准偏差值在4%左右。
实施例5：
本实施例在实施例1的基础上作进一步限定，所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.0002-0.001wt%，所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.0025-0.005wt%。本方案中，参照《中国药典》2015版制剂通则（吸入气雾剂）0111的方法测定各处方的微细粒子剂量和递送剂量均一性，所用装置如下: 递送剂量均一性测定装置、微细粒子剂量测定装置进行测量，所得结果：可使得布地奈德成分的微细粒子剂量在60%左右，可使得富马酸福莫特罗成分的微细粒子剂量在68%左右，布地奈德成分递送剂量均一性相对标准偏差值在4%左右，富马酸福莫特罗成分递送剂量均一性相对标准偏差值在3.7%左右。
实施例6：
本实施例提供了一种定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，容置罐1、计量阀2和驱动器3，所述容置罐1中的气溶胶制剂为以上任意一个实施例提供的气溶胶制剂方案。该气雾剂方案可以避免或缓解药物颗粒的聚集，可有效保证气雾剂的疗效。
同时，通过将液化抛射剂限定为氢氟碳，相较于传统的在气雾剂配方中使用的氯氟碳化合物，其被排放至大气环境中后对臭氧层的破坏小，有利于环境保护。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的技术方案下得出的其他实施方式，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (5)
1.一种气溶胶制剂，包括活性成分和作为所述活性成分溶剂的液化抛射剂，所述活性成分包括布地奈德和富马酸福模特罗，其特征在于，所述液化抛射剂为氢氟碳，还包括添加于液化抛射剂中的PVPk25及PEG1000，
所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.0002-0.001wt%；
所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.0025-0.01wt%。
2.根据权利要求1所述的一种气溶胶制剂，其特征在于，所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.0002-0.001wt%，所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.0025-0.005wt%。
3.根据权利要求2所述的一种气溶胶制剂，其特征在于，所述PVPk25在气溶胶制剂中的含量为0.0002wt%，所述PEG1000在气溶胶制剂中的含量为0.0025wt%。
4.根据权利要求1至3中任意一个所述的一种气溶胶制剂，其特征在于，所述氢氟碳为以下两种物质中的一种或两种物质的混合物：HFA134a、HFA227。
5.一种定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，所述加压计量吸入器包括容置罐（1）、计量阀（2）和驱动器（3），其特征在于，所述容置罐（1）中的气溶胶制剂为权利要求1-4中任意一项所述的气溶胶制剂。
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