CN1622802A - 用于吸入的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型药物组合物,可用于治疗呼吸疾病如哮喘、鼻炎以及慢性阻塞性肺病(COPD)。所述组合物包括福莫特罗、HFA 227、HFA 134a、PVP和PEG。
Description
发明领域
本发明涉及在抛射剂混合物中的福莫特罗的pMDI制剂,可用于治疗炎性疾病/失调,特别是呼吸疾病如哮喘、COPD和鼻炎。
发明背景
稳定性是决定一种化合物和化合物混合物是否能够开发成治疗有用的药物产品最重要的因素之一。
福莫特罗在本技术领域中是公知的,并且以OxisTM在干粉型吸入器中销售。有多种可以进行呼吸产品给药的其他吸入器,如压力计量剂量吸入器(pressurized metered dose inhalers,pMDI′s)。pMDI′s的制剂需要一些如WO93/05765中公开的赋形剂。已知药物沉积可通过使用内包被容器的pMDI′s而减少。
已经发现一些包括福莫特罗以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)的HFA制剂显示良好的产品稳定性,特别是当包含在具有内包被容器pMDI′s中并且其中pMDI′s被包封以排湿的时候。本发明制剂在环境温度下稳定至少12个月并且显示良好的剂量匀一性水平。这与另一种市售的CFC产品形成了鲜明的对比,在分发给病人之前必须将其储存在冷却条件下。
制剂的赋形剂在抛射剂混合物中可溶,从而克服了PVP在一些抛射剂如134a中的溶解性问题。本发明的一个重要的方面是使用抛射剂227作为PVP的溶剂化试剂。
本发明的一个主要方面是利用混合以达到这种具体的制剂需要的PVPK25水平。其结果为得到一种具有良好质量的物理和化学上稳定的悬浮制剂。
发明概述
根据本发明,提供了一种适合用于pMDI的药物组合物,该pMDI具有包被的容器且装配有存留阀(retention valve),所述组合物包括福莫特罗、HFA 227、HFA 134a、PVP和PEG。
优选地PVP的存在量为约0.0001~约0.01%w/w并且PEG的存在量为约0.001~约0.15%w/w。
优选地PVP的存在量为0.001%w/w。优选地PVP为PVP K25。
优选地PEG的存在量为0.1%w/w。优选地PEG为PEG 1000。
HFA 134a和HFA 227可以任何合适的比率存在,取决于需要的PVP水平。优选地HFA 227的存在少于20%抛射剂混合物。更优选地HFA 134a和HFA 227的存在比率为75%~25%。
优选地容器被包被并且装配有存留阀。合适的包被剂包括本技术领域公知的PFA、PTFE和FEP聚合物,其可利用公知的技术进行应用。或者,容器可用等离子体技术进行包被。
合适的存留阀包括存留阀如Valois RCS阀。
优选地pMDI包装在防湿包装中如箔袋(foil pouch)中任选包含干燥剂。
本发明组合物可从任何适当的MDI装置中吸入。剂量将取决于疾病的严重程度以及病人的类型,但是优选地低于或在2-12微克每剂量每次操作,更优选地4.5mcg每次操作(actuation)。
优选地福莫特罗的浓度为该制剂每次操作从致动装置中输送出福莫特罗以4.5mcg。
福莫特罗可为对映体混合物的形式,或为单一对映体,例如R,R,S,S,R,S或S,R对映体。福莫特罗可为游离碱、盐或溶剂合物,或盐的溶剂合物的形式,优选地福莫特罗为其富马酸二水合物盐的形式。其他可用的合适的生理盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、tricaballate、羟基萘甲酸盐或油酸盐。
根据本发明的药物组合物可用于治疗或预防呼吸疾病,特别是用于治疗或预防哮喘、鼻炎或COPD。
在本发明的另一方面,提供了一种治疗哺乳动物中呼吸疾病,特别是哮喘、鼻炎或COPD的方法,所述方法包括对病人施用这里定义的药物组合物。
另一方面,本发明提供了一种包含如上定义的组合物的pMDI。优选地pMDI包装在防湿包装中,如箔包装中,任选地带有干燥剂如硅胶。
实验部分
本发明组合物可通过冷填充或压力填充技术进行制备,两种技术和方法都是本技术领域中公知的。在冷填充中,将各种成分放置在冷却的混合容器中、加入冷却的液化的抛射剂并通过剧烈搅拌制备分散体。然后将分散的组合物等分装填到冷却的气雾剂容器中并用合适的阀例如计量阀进行密封。
在压力填充中,将各种成分放置在压力容器中,在压力下通过阀加入液化的抛射剂,并且然后将液化分散的组合物中的各成分分散体在压力下通过阀填充到装配有适合阀例如计量阀的适当容器中。
下述实例举例说明本发明:
物质 | 浓度%w/w |
PVP K25 | 0.001 |
PEG 1000 | 0.1 |
福莫特罗 | x |
HFA 227ea | 25 |
HFA 134a | 75 |
其中x从致动装置中给出2-12微克剂量。
其中PVP=聚乙烯吡咯烷酮
其中PEG=聚乙二醇
为了达到需要的0.001%水平,必须确定PVP在HFA 227ea和HFA 134a中的溶解度。
溶解在HFA 227/HFA 134A混合物中需要的%w/w前述指明的赋形剂所需要的HFA 227水平,用下述方法进行测定:
测量溶解度的方法
0.005%PVP K25溶液
在气雾剂容器中制备0.1%W/W PEG 1000在HFA 134a以及PEG 1000在HFA 227中的储存溶液。利用上述的储存溶液,在室温下(20℃)制备出一系列包含PVP K25 0.005%w/w的混合物,得到0.005%W/W PVP K25在多种227和134a混合液中的混合物。PVP预先称量到PET小瓶中,后者用阀变封闭(crimped)。
将样品放置6小时进行平衡。
记录得到的溶液/悬浮液的澄清度(结果1、2、4和5)。
0.002%PVP K25
按照上述方法也制备出0.002%PVP K25在HFA 227/134a(60∶40)中的混合物。(结果3)
更稀释的溶液
a)配制0.02%PVP K25、0.1%PEG 1000在HFA 227中的混合物。
(前述工作表明该水平的PVP在HFA 227溶解)
b)配制装有0.1%w/w PEG 1000的HFA 134a混合物以及0.1%w/w PEG1000的HFA 227混合物)的容器。温度为环境温度(约22℃)。
c)利用上述溶液,PVP在多种HFA 134A和HFA 227混合物中的混合物通过压力填充到预先封闭的PET小瓶中进行制备。混合物包含5-20%HFA227w/w。在观察混合物的澄清度后(结果6~10和12),将得到的混合物在滚筒上过夜以平衡。
在PET预封闭的小瓶中的称量量的PVP K25的最终″测试″混合物与100%HFA 134a进行混合,放置数小时并记录澄清度(结果11)。
另一种对照溶液0.1%PEG 1000在HFA 134A和HFA 227中的溶液始终保持澄清。
数据
数据总结在表1-3中。
表1
0.025%PVP在HFA 227ea中的混合物保持澄清,即可溶解。
对照溶液为0.1%w/w PEG 1000的HFA 134a溶液保持澄清,即可溶解。
PVP(%w/w)在多种抛射剂比率中的溶解性
结果 | HFA 134aw/w% | 227w/w% | PVP用量(%w/w) | 可溶解? |
100 | 0.0250 | 是 | ||
50 | 50 | 0.0055 | 是 | |
60 | 40 | 0.0055 | 是 | |
60 | 40 | 0.0022 | 是 | |
65 | 35 | 0.0058 | 是 | |
70 | 30 | 0.0047 | 否 | |
80 | 20 | 0.0010 | 是 | |
83 | 17 | 0.0008 | 绝大多数 | |
88 | 12 | 0.0012 | 是 | |
91 | 8 | 0.0016 | 否 | |
95 | 5 | 0.001 | 浑浊 | |
100 | 0 | 0.001 | 否 | |
100 | 0 | 0.0008 | 否 |
单独227或与HFA 134a混合的产品性能(基于容器寿命中剂量的变化)可用下述数据进行证明。
测定剂量变化的方法为:%=终点剂量平均值/起始剂量平均值×100
表2
单独HFA 227和HFA 227/134a混合的福莫特罗制剂的容器寿命中剂量的变化
时间点 | 单独HFA 227 | 混合227∶134a=75∶25 | ||||||||
批A | 批B | 批C | 批D | |||||||
最初 | 12.3 | 6.7 | 7.1/4.6(dup) | 6.5/4.2(du) | ||||||
UW | W | UW | W | UW | W | WD | UW | W | WD | |
6W | 22.7 | 19.7 | 24.4 | 13.9 | -0.7 | -1 | 9.4 | -3.5 | 0.6 | 8.4 |
3M | 33.5 | 26.9 | 30.5 | 27.0 | 8.9 | nd | 3.4 | 9.8 | nd | 10.4 |
9M | 未测定 | 15.3 | nd | nd | 26.6 | |||||
12M | 未测定 | 8.2 | nd | nd | 6 |
nd=未进行
UW/W=来包装/包装
WD=带干燥剂的包装
为了进行比较,提供了在30/60的数据,尽管对混合的产品使用了更多的储存点。只有227的批产品由于填充问题以及容器寿命过程中的不断恶化,在3M后没有进行测定。
表2中的数据显示甚至当容器储存在未包装的状态的时候,抛射剂混合提供了优良的剂量均一性。
表3
利用RCS存留阀例如Valois DF31的优点,可以清楚地在下述数据中显现,该表显示了利用RCS(存留)或ACT(快速填充、快速排干)阀类型的产品的剂量变化。
阀ACT vs RCS
剂量变化,即容器寿命(喷射1-120次)过程中的剂量上升或下降 | |||||
最初 | 6W-UW | 6W-W | 3M-UW | 3M-W | |
ACT | 13.4 | 23.1 | 18.9 | nd | 10.9 |
RCS | -2.8 | -7.24 | 0.49 | -1.17 | -0.21 |
Claims (15)
1.一种用于具有包被的容器并装配有存留阀的pMDI中的药物组合物,该药物组合物包含福莫特罗、HFA 227、HFA 134a、PVP和PEG。
2.根据权利要求1的药物组合物,其中PVP的存在量为约0.0001~约0.01%w/w并且PEG的存在量为约约0.001~约0.15%w/w。
3.根据权利要求1或2的药物组合物,其中HFA 134a与HFA 227之比为75%~25%。
4.根据权利要求1~3中任一项的药物组合物,其中PVP为PVP K25。
5.根据权利要求1~4中任一项的药物组合物,其中PVP的存在量为0.001%w/w。
6.根据权利要求1~5中任一项的药物组合物,其中PEG为PEG 1000。
7.根据权利要求1~6中任一项的药物组合物,其中PEG的存在量为0.1%w/w。
8.根据权利要求1~7中任一项的药物组合物,其中福莫特罗为其富马酸二水合物盐的形式。
9.根据权利要求1~8中任一项药物组合物用于治疗或预防呼吸性疾病。
10.根据权利要求1~8中任一项药物组合物用于治疗或预防哮喘、鼻炎或COPD。
11.包含根据权利要求1~10中任一项定义的组合物的pMDI。
12.根据权利要求11的pMDI,其装配有存留阀。
13.根据权利要求11或12的pMDI,其包装在防湿包装中。
14.根据权利要求13的pMDI,其中防湿包装为任选带有干燥剂的箔袋。
15.一种治疗哺乳动物中呼吸性疾病的方法,所述方法包括向病人施用根据权利要求1~9中任一项的药物组合物。
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |