JP2005350449A - 安定化された固形製剤 - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】 塩酸ブロムヘキシンは去痰薬として広く使われている成分である。しかし、塩酸ブロムヘキシンはある種の化合物（ポリエチレングリコール、ノスカピンまたはその塩など）と共存させると保存中に分解するため、効力の低下、商品価値の低下などにつながっていた。
従来知られた塩酸ブロムヘキシンを安定化する技術は、製品とする際の処方が限定されるなどの欠点があることから、より簡便な方法が求められていた。
本発明は、塩酸ブロムヘキシンとポリエチレングリコールまたはノスカピンを同時配合しても塩酸ブロムヘキシンを安定に配合した固形製剤を得ることを目的とする。
【解決手段】 （１）塩酸ブロムヘキシン、（２）ポリエチレングリコールおよびノスカピンから選ばれる１種または２種、ならびに（３）アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種、を配合したことを特徴とする固形製剤。
【選択図】 なし
従来知られた塩酸ブロムヘキシンを安定化する技術は、製品とする際の処方が限定されるなどの欠点があることから、より簡便な方法が求められていた。
本発明は、塩酸ブロムヘキシンとポリエチレングリコールまたはノスカピンを同時配合しても塩酸ブロムヘキシンを安定に配合した固形製剤を得ることを目的とする。
【解決手段】 （１）塩酸ブロムヘキシン、（２）ポリエチレングリコールおよびノスカピンから選ばれる１種または２種、ならびに（３）アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種、を配合したことを特徴とする固形製剤。
【選択図】 なし
Description
本発明は固形製剤に関し、さらに詳しくは塩酸ブロムヘキシンの安定性が向上した固形製剤に関する。
塩酸ブロムヘキシンは去痰薬として広く使われている成分である。しかし、塩酸ブロムヘキシンはある種の化合物（ポリエチレングリコール、ノスカピンまたはその塩など）と共存させると保存中に分解するため、効力の低下、商品価値の低下などにつながっていた。
従来、塩酸ブロムヘキシンを安定化させる技術としては、還元剤、キレート剤などを配合する技術（特許文献１）、アセトアミノフェンを配合する技術（特許文献２）などが知られている。
しかし、従来知られた塩酸ブロムヘキシンを安定化する技術は、製品とする際の処方が限定されるなどの欠点があることから、より簡便な方法が求められていた。
本発明は、塩酸ブロムヘキシンとポリエチレングリコールまたはノスカピンを同時配合しても塩酸ブロムヘキシンを安定に配合した固形製剤を得ることを目的とする。
本発明者らは種々検討した結果、塩酸ブロムヘキシンを配合した製剤中に、塩酸ブロムヘキシンを不安定化させる成分であるポリエチレングリコールまたはノスカピンを共存させた系であっても、さらにアミノ酸またはペプチドを配合することにより塩酸ブロムヘキシンの安定性が向上することを見出した。
また、不安定化物質としてノスカピンが共存する場合には、アミノ酸またはペプチドを配合することによりノスカピン自身の安定性も向上することを見出した。
さらに塩酸ブロムヘキシンおよび、ポリエチレングリコールまたはノスカピンを含む系にさらにイブプロフェンを配合すると、より塩酸ブロムヘキシンの安定性の低下を招くが、アミノ酸またはペプチドを配合することにより塩酸ブロムヘキシンの安定性が向上されることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は
１．（１）塩酸ブロムヘキシン、（２）ポリエチレングリコールおよびノスカピンから選ばれる１種または２種、ならびに（３）アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種、を含む固形製剤。
２．アミノ酸がグリシン、アスパラギン酸およびグルタミンからなる群から選ばれる１種または２種以上である１記載の固形製剤。
３．ペプチドがアスパルテームである１記載の固形製剤。
４．塩酸ブロムヘキシンに対し、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種の量が、アミノ基の数で１〜５００モル当量になる量である１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
５．さらにイブプロフェンを配合したことを特徴とする１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
６．ポリエチレングリコールおよびノスカピンから選ばれる１種または２種ならびに塩酸ブロムヘキシンを含む固形製剤に、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種を配合することを特徴とする塩酸ブロムヘキシンの安定化方法。
である。
１．（１）塩酸ブロムヘキシン、（２）ポリエチレングリコールおよびノスカピンから選ばれる１種または２種、ならびに（３）アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種、を含む固形製剤。
２．アミノ酸がグリシン、アスパラギン酸およびグルタミンからなる群から選ばれる１種または２種以上である１記載の固形製剤。
３．ペプチドがアスパルテームである１記載の固形製剤。
４．塩酸ブロムヘキシンに対し、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種の量が、アミノ基の数で１〜５００モル当量になる量である１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
５．さらにイブプロフェンを配合したことを特徴とする１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
６．ポリエチレングリコールおよびノスカピンから選ばれる１種または２種ならびに塩酸ブロムヘキシンを含む固形製剤に、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種を配合することを特徴とする塩酸ブロムヘキシンの安定化方法。
である。
本発明では安定性向上効果の点から、塩酸ブロムヘキシンの配合量は製剤全体の0.2〜5.0質量％が好ましい。
本発明では、塩酸ブロムヘキシン１質量部に対するポリエチレングリコールの配合量は0.3〜50質量部、ノスカピンの配合量は1〜5質量部である。配合量が少なければ塩酸ブロムヘキシンの安定化に対する影響も小さく、配合量が多いと本発明による安定性向上効果も不十分になるからである。
本発明で用いるアミノ酸は一般的なアミノ酸を用いることができるが、特にグリシン、アスパラギン酸およびグルタミンからなる群から選ばれる１種または２種以上が好ましい。
本発明でペプチドとはアスパルテーム、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸などがあげられ、特にアスパルテームが好ましい。
本発明では塩酸ブロムヘキシンに対し、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種の量が、アミノ基の数で１〜５００モル当量になる量が好ましく、１０〜４００モル当量になる量がさらに好ましい。
ここで、アミノ基の数で１〜５００モル当量になる量とは、配合するアミノ酸またはペプチドの構造中にあるアミノ基の数で決定される量である。具体的には、塩酸ブロムヘキシン１molに対し、配合するアミノ酸またはペプチドの構造中にあるアミノ基の数が１個の場合は１〜５００mol、アミノ基の数が２個の場合は０．５〜２５０molという様に、配合する成分とその分子量によって配合量が変化するものである。
ここで、塩酸ブロムヘキシンと、ポリエチレングリコールおよびノスカピンから選ばれる１種または２種を配合した系にさらにイブプロフェンを配合すると、塩酸ブロムヘキシンの安定性がさらに低下することがわかった。しかし、その場合においても本発明により有効に安定性の向上がはかれることも同時に見出した。
本発明の固形製剤は本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の薬効成分、賦形剤などを配合し、常法により、錠剤、散剤、顆粒剤などの固形製剤にすることができる。
本発明により、塩酸ブロムヘキシンと、ポリエチレングリコールまたはノスカピンを共存させても塩酸ブロムヘキシンおよびノスカピンが安定になることがわかった。
以下、本発明を実施例および試験例によりさらに詳細に説明する。
（処方） 配合量（ｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２
イブプロフェン ４５０
ノスカピン ４８
リン酸ジヒドロコデイン １３
dl−塩酸メチルエフェドリン ６０
マレイン酸カルビノキサミン ７．５
硝酸チアミン ２４
リボフラビン １２
無水カフェイン ７５
グリチルリチン酸二カリウム ３９
結晶セルロース ３００
ヒドロキシプロピルセルロース １１５
馬鈴薯デンプン ７８０
マンニトール １２９０
ポリエチレングリコール６０００ ３２０
軽質無水ケイ酸 ２５
グリシン ８００（３６６．４モル当量）
上記処方で、エタノールを適量添加して練合後、押し出し造粒法により顆粒剤を得た。
塩酸ブロムヘキシン １２
イブプロフェン ４５０
ノスカピン ４８
リン酸ジヒドロコデイン １３
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マンニトール １２９０
ポリエチレングリコール６０００ ３２０
軽質無水ケイ酸 ２５
グリシン ８００（３６６．４モル当量）
上記処方で、エタノールを適量添加して練合後、押し出し造粒法により顆粒剤を得た。
実施例1の処方のグリシンをＬ-アスパラギン酸３００ｇ（７７．５モル当量）に変えた処方で、実施例１と同様にして顆粒剤を得た。
実施例1の処方のグリシンをＬ-(+)-グルタミン６００ｇ（１４１．２モル当量）に変えた処方で、実施例１と同様にして顆粒剤を得た。
比較例１
実施例１からグリシンを除いた処方で実施例１と同様にして顆粒剤を得た。
実施例１からグリシンを除いた処方で実施例１と同様にして顆粒剤を得た。
試験例１[安定性試験]
実施例1〜3及び比較例1で製造した製剤を無色ガラスビンに充填、密栓した。
実施例1〜3及び比較例1で製造した製剤を無色ガラスビンに充填、密栓した。
６５℃で２週間保存した際の塩酸ブロムヘキシンおよびノスカピンの残存率をＨＰＬＣ法により測定した。直後からの残存率（％）を表に示した。
表から明らかなように本発明により塩酸ブロムヘキシンおよびノスカピンの安定性が確保できることがわかった。
処方1
(処方) 配合量（ｇ）
塩酸ブロムヘキシン ４５
軽質無水ケイ酸 ４５
上記処方で配合し、ビンに充填し固形製剤を得た。
(処方) 配合量（ｇ）
塩酸ブロムヘキシン ４５
軽質無水ケイ酸 ４５
上記処方で配合し、ビンに充填し固形製剤を得た。
処方２
処方１にさらにイブプロフェン ４５ｇを配合した処方でビンに充填し固形製剤を得た。
処方１にさらにイブプロフェン ４５ｇを配合した処方でビンに充填し固形製剤を得た。
処方３
処方１にポリエチレングリコール6000 ４５ｇを配合した処方でビンに充填し固形製剤を得た。
処方１にポリエチレングリコール6000 ４５ｇを配合した処方でビンに充填し固形製剤を得た。
処方４
処方１の処方にイブプロフェン４５ｇとポリエチレングリコール6000 ４５ｇを添加し，ビンに充填した。
処方１の処方にイブプロフェン４５ｇとポリエチレングリコール6000 ４５ｇを添加し，ビンに充填した。
処方１〜４について65℃１週間保存したときの塩酸ブロムヘキシンの残存量をＨＰＣＬ法により測定した。結果を表に示した。
表から明らかなように塩酸ブロムヘキシンはイブプロフェンを配合しただけでは安定性に影響を及ぼさないものの、ポリエチレングリコールと同時配合することにより安定性が悪化し、ポリエチレングリコール存在下にイブプロフェンを配合することによりさらに安定性が悪くなることがわかった。
比較例２
(処方) 配合量（ｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２
ポリエチレングリコール６０００ ３００
上記処方で配合し、ビンに充填し固形製剤を得た。
(処方) 配合量（ｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２
ポリエチレングリコール６０００ ３００
上記処方で配合し、ビンに充填し固形製剤を得た。
比較例２の処方にＬ-アスパラギン酸３００g（７７．５モル当量）を配合した処方で配合し、ビンに充填し固形製剤を得た。
試験例２
比較例２および実施例４の固形製剤を６５℃２週間で保存し、塩酸ブロムヘキシンの残存量をＨＰＣＬ法により測定して対直後の残存率（％）を求めた。結果を表に示した。
比較例２および実施例４の固形製剤を６５℃２週間で保存し、塩酸ブロムヘキシンの残存量をＨＰＣＬ法により測定して対直後の残存率（％）を求めた。結果を表に示した。
表から明らかなようにポリエチレングリコールの配合により低下した塩酸ブロムヘキシンの残存率が、Ｌ-アスパラギン酸を配合することにより改善することがわかった。
比較例３
（処方） 配合量（ｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２
ノスカピン ４８
上記処方で配合し、ビンに充填し固形製剤を得た。
（処方） 配合量（ｇ）
塩酸ブロムヘキシン １２
ノスカピン ４８
上記処方で配合し、ビンに充填し固形製剤を得た。
比較例３の処方にアスパルテーム９０ｇ（１０．５モル当量）を添加し、ビンに充填し固形製剤を得た。
試験例３
比較例１および実施例１の６５℃２週間での塩酸ブロムヘキシンの残存量をＨＰＬＣ法により測定し、対直後の残存率（％）を求めた。結果を表に示した。
比較例１および実施例１の６５℃２週間での塩酸ブロムヘキシンの残存量をＨＰＬＣ法により測定し、対直後の残存率（％）を求めた。結果を表に示した。
表から明らかなように、ノスカピンを配合することにより低下した塩酸ブロムヘキシンの残存率が、アスパルテームを配合することにより改善することがわかった。
本発明により、塩酸ブロムヘキシンと、ポリエチレングリコールまたはノスカピンを同時配合しても簡便な方法で安定に配合することが可能になったので、去痰薬、感冒薬などの医薬品に利用可能である。
Claims (6)
- （１）塩酸ブロムヘキシン、（２）ポリエチレングリコールおよびノスカピンから選ばれる１種または２種、ならびに（３）アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種、を配合したことを特徴とする固形製剤。
- アミノ酸がグリシン、アスパラギン酸およびグルタミンからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１記載の固形製剤。
- ペプチドがアスパルテームである請求項1記載の固形製剤。
- 塩酸ブロムヘキシンに対し、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種の量が、アミノ基の数で１〜５００モル当量になる量である請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
- さらにイブプロフェンを配合したことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
- ポリエチレングリコールおよびノスカピンから選ばれる１種または２種ならびに塩酸ブロムヘキシンを含む固形製剤に、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種を配合することを特徴とする塩酸ブロムヘキシンの安定化方法。
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