JP4815867B2 - 安定化された固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は固形製剤に関し、さらに詳しくはアンブロキソールの安定性が向上した固形製剤に関する。

アンブロキソールは去痰薬として広く使われている成分である。しかし、アンブロキソールはある種の化合物（ノスカピンまたはその塩など）と共存させると保存中に分解するため、効力の低下、商品価値の低下などにつながっていた。

従来、アンブロキソールを安定化させる技術としては、還元剤、キレート剤などを配合する技術（特許文献１）、アセトアミノフェンを配合する技術（特許文献２）などが知られている。

しかし、従来知られたアンブロキソールを安定化する技術は、製品とする際の処方が限定されるなどの欠点があることから、より簡便な方法が求められていた。

特開平１０−１０１５８１ 特開平１０−２５９１３０

本発明は、アンブロキソールとノスカピンを同時配合してもアンブロキソールを安定に配合することを目的とする。

本発明者らは種々検討した結果、アンブロキソールを配合した製剤中に、アンブロキソールを不安定化させる成分であるノスカピンを共存させても、さらにアミノ酸またはペプチドを配合することによりアンブロキソールの安定性が向上することを見出した。

さらにアンブロキソールを配合した製剤中にイブプロフェンを配合する場合には、アンブロキソールの安定性が一層悪くなることも見出したが、本発明ではその場合においてもアミノ酸またはペプチドを配合することにより安定性の低下を防ぐことができることを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は
１．アンブロキソール、ノスカピン、ならびに、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種、を配合したことを特徴とする固形製剤。
２．アミノ酸がアスパラギン酸、グルタミンおよびタウリンからなる群から選ばれる１種または２種以上である１記載の固形製剤。
３．ペプチドがアスパルテームである１記載の固形製剤。
４．アンブロキソールに対し、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種の量が、アミノ基の数で１〜５００モル当量になる量である１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
５．さらにイブプロフェンを配合したことを特徴とする１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
６．アンブロキソールおよびノスカピンを含む固形製剤に、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種を配合することを特徴とするアンブロキソールの安定化方法。
である。

本発明では安定性向上効果の点から、アンブロキソールの配合量は製剤全体の０．２〜１０質量％が好ましい。

本発明では、アンブロキソール１質量部に対するノスカピンの配合量は１〜５質量部である。配合量が少なければアンブロキソールの安定化に対する影響も小さく、配合量が多いと本発明による安定性向上効果も不十分になるからである。

本発明で用いるアミノ酸は一般的なアミノ酸を用いることができるが、特にアスパラギン酸、グルタミンおよびタウリンからなる群から選ばれる１種または２種以上が好ましい。

本発明でペプチドとはアスパルテーム、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸などがあげられ、特にアスパルテームが好ましい。

本発明ではアンブロキソールに対し、アミノ酸およびペプチドから選ばれる少なくとも１種の量が、アミノ基の数で１〜５００モル当量になる量が好ましく、２〜５０モル当量になる量がさらに好ましい。

ここで、アミノ基の数で１〜５００モル当量になる量とは、配合するアミノ酸またはペプチドの構造中にあるアミノ基の数で決定される量である。具体的には、アンブロキソール１molに対し、配合するアミノ酸またはペプチドの構造中にあるアミノ基の数が１個の場合は１〜５００mol、アミノ基の数が２個の場合は０．５〜２５０molという様に、配合する成分とその分子量によって配合量が変化するものである。

ここで、アンブロキソールおよびノスカピンを配合した系にさらにイブプロフェンを配合すると、アンブロキソールの安定性がさらに低下することがわかった。しかし、その場合においても本発明により有効に安定性の向上がはかれることも同時に見出した。

本発明の固形製剤は本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の薬効成分、賦形剤などを配合し、常法により、錠剤、散剤、顆粒剤などの固形製剤にすることができる。

本発明により、アンブロキソールとノスカピンを共存させてもアンブロキソールが安定になることがわかった。

以下、本発明を実施例および試験例によりさらに詳細に説明する。

（処方） 配合量（ｇ）
塩酸アンブロキソール ４５
イブプロフェン ４５０
ノスカピン ４８
リン酸ジヒドロコデイン ２４
dl−塩酸メチルエフェドリン ６０
マレイン酸クロルフェニラミン ７．５
硝酸チアミン ２４
リボフラビン １２
無水カフェイン ７５
アスコルビン酸 ５００
結晶セルロース ２２０
ヒドロキシプロピルセルロース ４２０
馬鈴薯デンプン ５００
マンニトール １３００
軽質無水ケイ酸 ３０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７５
Ｌ-アスパラギン酸 ３００（２０．８モル当量）
上記処方で、エタノールを適量添加して、攪拌造粒法により散剤を得た。

実施例1の処方のＬ-アスパラギン酸をＬ-(+)-グルタミン６００ｇ（３７．８モル当量）に変えた処方で、実施例１と同様にして散剤を得た。

実施例1の処方のＬ-アスパラギン酸をタウリン２１０ｇ（１５．５モル当量）に変えた処方で、実施例１と同様にして散剤を得た。

実施例1の処方のＬ-アスパラギン酸をアスパルテーム９０ｇ（２．８モル当量）に変えた処方で、実施例１と同様にして散剤を得た。

比較例１
実施例１からＬ-アスパラギン酸を除いた処方で実施例１と同様にして散剤を得た。

試験例[安定性試験]
実施例1〜４及び比較例1の散剤をガラスビンに封入し、６５℃で１週間保存したときの塩酸アンブロキソールの残存量をHPLC法により測定し、残存率（％）を求めた。結果を表に示した。

表から明らかなように、本発明によりアンブロキソールの安定性が向上することが明らかになった。

本発明により、アンブロキソールとノスカピンを簡便な方法で安定に同時配合することが可能になったので、去痰薬、感冒薬などの医薬品に利用可能である。

Claims (4)

1. アンブロキソール、ノスカピン、ならびに、アスパラギン酸、グルタミンおよびタウリンからなる群から選ばれる１種または２種以上のアミノ酸を配合したことを特徴とする固形製剤。
2. アンブロキソールに対し、アスパラギン酸、グルタミンおよびタウリンからなる群から選ばれる１種または２種以上のアミノ酸の量が、アミノ基の数で１〜５００モル当量になる量である請求項１に記載の固形製剤。
3. さらにイブプロフェンを配合したことを特徴とする請求項１〜２のいずれかに記載の固形製剤。
4. アンブロキソールおよびノスカピンを含む固形製剤に、アスパラギン酸、グルタミンおよびタウリンからなる群から選ばれる１種または２種以上のアミノ酸を配合することを特徴とするアンブロキソールの分解抑制方法。