KR20090012168A - 이브프로펜 및 트라넥사믹산 함유 고형제제 - Google Patents
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Abstract
이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제로서, 고온보존 조건 하에 있어서의 팽창이 억제된 고형제제를 제공하는 것. 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제로서, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유하는 고형제제.
이브프로펜, 트라넥사믹산, 고온보존, 팽창억제, 고형제제
Description
본 발명은 고온보존 조건 하에서의 팽창이 억제된 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제에 관한 것이다.
이브프로펜(ibuprofen)은 만성관절류머티즘, 관절통 및 관절염, 신경통 및 신경염, 척요통(脊腰痛) 등의 질환, 증상의 소염, 진통에 유효한 외에, 감기증후군, 급성기관지염, 만성기관지염의 급성 증악기의 소염, 해열 등에도 유효한 비스테로이드계 항염증약(NSAID)로서 널리 사용되고 있는 약물이다. 그렇지만, 이브프로펜에는 위장장해 등의 부작용이 있는 점이나, 진통효과가 비교적 약하다는 점에서, 여러 가지의 약물과의 배합제제가 검토되어 오고 있다.
예를 들면, 이브프로펜과 부세틴 등의 아닐린 유도체계 해열 진통제를 배합한 해열 진통제(특허문헌 1 참조), 이브프로펜과 카페인을 배합한 제제(특허문헌 2 참조), 이브프로펜과 코데인을 배합한 진통 조성물(특허문헌 3 및 4 참조), 이브프로펜과 아세트아미노펜을 배합한 해열 진통제(특허문헌 5 및 6 참조), 이브프로펜과 아세트아미노펜과 알릴이소프로필아세틸요소 또는 브롬발레릴요소를 배합하는 해열 진통제(특허문헌 7 참조), 이브프로펜과 염화리소자임을 배합한 감기약(특허문헌 8 참조), 이브프로펜과 트라넥사믹산을 포함하는 해열 진통제(특허문헌 9 참조) 등이 보고되어 있다. 특히 트라넥사믹산은 항프라스민 작용, 항알러지 작용, 항염증 작용 등을 가지는 약물로서 널리 사용되고 있는 것으로, 이브프로펜과 트라넥사믹산을 조합시킨 배합이 다수 개발되고 있다. 예를 들면, 이브프로펜과 트라넥사믹산에 추가로 카페인을 배합한 해열 진통제(특허문헌 10 참조), 아스코르브산을 배합한 해열 진통 조성물(특허문헌 11 참조), 아세트아미노펜 등의 비피린계 해열진통약과 조합시킨 의약제제(특허문헌 12 참조), 슈도에페드린 및/또는 페닐에프린을 배합한 비염용 의약 조성물(특허문헌 13 참조), 페닐프로판올아민이나 슈도에페드린 등의 α수용체 자극제 및 플라보노이드를 추가로 배합해서 이루어지는 감기용 의약 조성물(특허문헌 14 참조), 클레마스틴 및/또는 브롬헥신을 배합한 의약 조성물(특허문헌 15 참조)등이 보고되고 있다.
[특허문헌 1] 일본국 특허공보 소64-8602호
[특허문헌 2] 일본국 특허공보 평01-24131호
[특허문헌 3] 일본국 공개특허공보 평03-7218호
[특허문헌 4] 일본국 공개특허공보 평05-194227호
[특허문헌 5] 일본국 공개특허공보 평05-148139호
[특허문헌 6] 일본국 공개특허공보 평11-158066호
[특허문헌 7] 일본국 공개특허공보 평05-246845호
[특허문헌 8] 일본국 공개특허공보 평7-188004호
[특허문헌 9] 일본국 공개특허공보 평09-48728호
[특허문헌 10] 일본국 특허 제3667381호
[특허문헌 11] 일본국 공개특허공보 2006-1920호
[특허문헌 12] 일본국 공개특허공보 2005-187328호
[특허문헌 13] 일본국 공개특허공보 2005-232128호
[특허문헌 14] 일본국 공개특허공보 2005-194269호
[특허문헌 15] 일본국 공개특허공보 2006-124380호
본 발명자들은 이브프로펜과 트라넥사믹산을 포함하는 고형제제의 연구 개발을 예의 수행해 왔다. 그리고 이것들의 보존성과 안정성에 대해서 검토해 온 바, 이것들의 고형제제는 1∼25℃에서 보존하면 장기간에 걸쳐 안정적으로 보존하는 것이 충분히 가능하지만, 고온보존 조건 하에서는 팽창이 발생하여, 제제에 크랙 등이 발생하는 것을 독자적으로 발견하였다.
그리고, 본 발명자들은 이브프로펜과 트라넥사믹산을 포함하는 고형제제에 있어서의 고온보존 조건 하에서의 팽창문제를 해결하기 위해서, 이 원인(팽창메커니즘)을 탐구하였다. 이브프로펜과 트라넥사믹산을 포함하는 고형제제는 고온보존 조건 하에서 팽창하지만, 이러한 팽창은 성분의 분해 등에 의한 것이 아니라, 흡습에 의한 것도 아니고, 종래의 지식으로부터 상정되는 어떠한 팽창메커니즘에도 적용시켜서 이해할 수 없어, 그 원인(팽창메커니즘)을 충분하게 해명하는 것은 매우 곤란하여, 지금도 해명되지 않고 있다.
본 발명자들은 팽창 현상의 재현 조건으로, 고온보존 조건 하에서의 팽창은 이브프로펜과 트라넥사믹산을 동시에 배합하였을 때에만 일어나고, 각각을 단일성분으로 하였을 때에는 일어나지 않는 것을 이미 발견하고 있다. 그 때문에 예를 들면 양쪽의 성분을 별도로 한 다층정이나 유핵정으로 하여 이브프로펜과 트라넥사믹산의 접촉을 적게 한다는 해결 수단도 일단은 생각할 수 있다. 그러나, 다층정이나 유핵정은 제조가 번잡하게 되고, 그것에 의한 코스트 증가, 생산효율의 저하가 발 생할 뿐만 아니라, 각층의 계면에서의 팽창문제가 남기 때문에 반드시 바람직한 해결수단이라고 할 수는 없었다.
한편, 본 발명자들은 메커니즘의 해명에서 벗어난 직접적인 해결 수단으로서, 당의나 필름코팅 등의 피복에 의해 제제의 팽창을 억제하는 것을 시도하였다. 그러나, 고형제제의 팽창의 정도가 커서, 당의나 필름코팅 등의 피복만으로 방지하는 것은 곤란하였다.
또, 종래부터 이루어지고 있는 바와 같이, 이브프로펜과 트라넥사믹산을 포함하는 고형제제를 1∼25℃에서 보존하는 것에 의해 팽창을 충분하게 억제한다고 하는 수단도 있을 수 있지만, 유통상, 보관상, 또한 사용상의 불편이 매우 크다.
따라서 본 발명은 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제를 1∼25℃에서 보존하는 경우가 아니라, 고온 조건 하에서 보존하였을 경우에서도, 팽창이 억제된 고형제제의 제공을 과제로 한다.
본 발명자들은 이브프로펜 및 트라넥사믹산에 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 첨가해서 고형제제로 하면, 고온보존 조건하에서도 팽창하는 문제가 발생하지 않는 안정된 고형제제를 얻을 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기의 (1) 및 (2)에 관한 것이다.
(1) 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제로소, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유하는 고형제제.
(2) 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유해서 이루어지는 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제를 위한 팽창 억제제.
또, 본 발명은 하기의 (3) 내지 (9)에 관한 것이다.
(3) 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제로서, 팽창 억제성분으로 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유하는 고형제제.
(4) 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제를 제조하는 방법으로서, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 첨가하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
(5) 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제를 제조하는 방법으로서, 팽창 억제성분으로 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 첨가하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
(6) 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제를 제조하기 위한 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염의 사용.
(7) 팽창 억제된 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제를 제조하기 위한, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염의 사용.
(8) 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제의 팽창을 억제하기 위한, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염의 사용.
(9) 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 첨가 하는 것에 의해서, 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제의 팽창을 억제하는 방법.
본 발명의 호적한 실시의 1형태에 있어서, 유기산으로서는 예를 들면 카르복 시산을 들 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼5개의 카르복실기, 바람직하게는 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 3개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼15개의 탄소원자, 바람직하게는 1∼12개의 탄소원자, 더 바람직하게는 1∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼7의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 6개의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 또, 바람직한 카르복시산으로서는 수산기(하이드록실기)을 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 들 수 있다. 하이드록시카르복시산으로서는 1∼4개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 1개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는 바람직한 카르복시산으로서 4∼10개의 탄소원자 및 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 특히 바람직한 카르복시산으로서 4∼7개의 탄소원자, 1∼4개의 카르복실기 및 1∼4개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 6개의 탄소원자, 3개의 카르복실기 및 1개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 사용할 수 있다.
본 발명의 호적한 실시의 1형태에 있어서, 유기산으로서는 호적하게는 시트르산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 시트르산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염으로서 시트르산, 시트르산칼슘, 시트르산트리에틸, 시트르산나트륨, 시트르산2나트륨, 무수시트르산, 무수시트르산나트륨으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
본 발명의 호적한 실시의 다른 1형태에 있어서, 유기산으로서는 예를 들면 카르복시산을 들 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼5개의 카르복실기, 바람직하게는 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 2개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼15개의 탄소원자, 바람직하게는 1∼12개의 탄소원자, 더 바람직하게는 1∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼7의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 4개의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 또 바람직한 카르복시산으로서는 수산기(하이드록실기)을 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 들 수 있다. 하이드록시카르복시산으로서는 1∼4개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 1개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는 바람직한 카르복시산으로서 4∼10개의 탄소원자 및 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 특히 바람직한 카르복시산으로서 4∼7개의 탄소원자, 1∼4개의 카르복실기 및 1∼4개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 4개의 탄소원자, 2개의 카르복실기 및 1개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 사용할 수 있다.
본 발명의 호적한 실시의 다른 1형태에 있어서, 유기산으로서는 호적하게는 말릭산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 말릭산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염으로서 말릭산 및/또는 말릭산나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 호적한 실시의 다른 1형태에 있어서, 유기산으로서는 예를 들면 카르복시산을 들 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼5개의 카르복실기, 바람직하게는 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 2개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼15개의 탄소원자, 바람직하게는 1∼12개의 탄소원자, 더 바람직하게는 1∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼7의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 7개의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 또한 바람직한 카르복시산으로서는 수산기(하이드록실기)을 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 들 수 있다. 하이드록시카르복시산으로서는 1∼4개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 3개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는 바람직한 카르복시산으로서 4∼10개의 탄소원자 및 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 특히 바람직한 카르복시산으로서 4∼7개의 탄소원자, 1∼4개의 카르복실기 및 1∼4개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 7개의 탄소원자, 1개의 카르복실기 및 3개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산), 바람직하게는 7개의 탄소원자, 1개의 카르복실기 및 3개의 수산기를 가지는 방향족 카르복시산(방향족 하이드록시카르복시산)을 사용할 수 있다.
본 발명의 호적한 실시의 다른 1형태에 있어서, 유기산으로서는 호적하게는 갈릭산(3,4,5-트리하이드록시벤조산)을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 갈릭산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염으로서 갈릭산, 갈릭산나트륨, 갈릭산에틸, 갈릭산프로필, 갈릭산이소아밀, 에피카테킨갈레이트(갈릭산에피카테킨) 및/또는 에피갈로카테킨갈레이트(갈릭산에피갈로카테킨), 바람직하게는, 갈릭산, 갈릭산에틸, 갈릭산프로필 및/또는 갈릭산이소아밀을 들 수 있다.
본 발명의 호적한 실시의 다른 1형태에 있어서, 유기산으로서는 예를 들면 카르복시산을 들 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼5개의 카르복실기, 바람직하게는 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 2개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼15개의 탄소원자, 바람직하게는 1∼12개의 탄소원자, 더 바람직하게는 1∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼7의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 4개의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 또 바람직한 카르복시산으로서는 수산기(하이드록실기)을 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 들 수 있다. 하이드록시카르복시산으로서는 1∼4개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 2개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 바람직한 카르복시산으로서 4∼10개의 탄소원자 및 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 특히 바람직한 카르복시산으로서 4∼7개의 탄소원자, 1∼4개의 카르복실기 및 1∼4개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 4개의 탄소원자, 2개의 카르복실기 및 2개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 사용할 수 있다.
본 발명의 호적한 실시의 다른 1형태에 있어서, 유기산으로서는 호적하게는 주석산(2,3-디하이드록시부탄2산)을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 주석산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염으로서 주석산, 주석산수소칼륨, 주석산나트륨, 주석산나트륨칼륨, 주석산모노메틸에스테르, 주석산디에틸에스테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는, L-주석산, D-주석산, 주석산수소칼륨, DL-주석산나트륨, L-주석산나트륨, 주석산나트륨칼륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 호적한 실시의 다른 1형태에 있어서, 유기산으로서는 예를 들면 카르복시산을 들 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼5개의 카르복실기, 바람직하게는 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼15개의 탄소원자, 바람직하게는 1∼12개의 탄소원자, 더 바람직하게는 1∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼10개의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 10개의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 또 바람직한 카르복시산으로서는 제3아민 구조를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 2개의 제3아민 구조를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는 바람직한 카르복시산으로서 4∼10개의 탄소원자 및 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시 산을 들 수 있다. 특히 바람직한 카르복시산으로서 4∼10개의 탄소원자, 1∼4개의 카르복실기 및 2개의 제3아민 구조를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 10개의 탄소원자, 4개의 카르복실기 및 2개의 제3아민 구조를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다.
본 발명의 호적한 실시의 다른 1형태에 있어서, 유기산으로서는 호적하게는 에틸렌디아민4아세트산('에데트산' 이라고도 한다)을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 에틸렌디아민4아세트산(에데트산) 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염으로서 에틸렌디아민4아세트산, 에틸렌디아민4아세트산칼슘2나트륨('에데트산칼슘2나트륨' 이라고도 한다), 에틸렌디아민4아세트산2나트륨('에데트산나트륨' 이라고도 한다), 에틸렌디아민4아세트산4나트륨2수염('에데트산4나트륨' 이라고도 한다), 에틸렌디아민4아세트산4나트륨4수염('에데트산4나트륨4수염' 이라고도 한다), 에틸렌디아민4아세트산1나트륨철(III)3수화물, 에틸렌디아민4아세트산2칼륨, 에틸렌디아민4아세트산3나트륨2수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨아연n-수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨칼슘n-수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨코발트n-수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨구리(II)4수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨납n-수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨니켈n-수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨마그네슘4수화물 및/또는 에틸렌디아민4아세트산2나트륨망간3수화물, 바람직하게는 에틸렌디아민4아세트산칼슘2나트륨 및/또는 에틸렌디아민4아세트산2나트륨을 들 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기의 (10) 내지 (25)에도 관한 것이다.
(10) 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제로서, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유하는 고형제제.
(11) 상기 (10)에서, 유기산이 아세트산, 부티르산, 소르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 말론산, 숙신산, 아디핀산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 에틸렌디아민4아세트산, 락트산, 말릭산, 주석산, 아스코르브산, 에리소르빈산, 갈릭산 및 아미노산으로 이루어지는 그룹에서 선택된 1종 이상인 고형제제.
(12) 상기 (10)에서, 유기산이 시트르산, 말릭산, 갈릭산, 주석산 및 에틸렌디아민4아세트산으로 이루어지는 그룹에서 선택된 1종 이상인 고형제제.
(13) 상기 (10)에서, 유기산이 시트르산인 고형제제.
(14) 상기 (10)에서, 유기산이 말릭산인 고형제제.
(15) 상기 (10)에서, 유기산이 갈릭산인 고형제제.
(16) 상기 (10)에서, 유기산이 에틸렌디아민4아세트산인 고형제제.
(17) 상기 (10)에서, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염으로서, 시트르산, 시트르산칼슘, 시트르산트리에틸, 시트르산나트륨, 시트르산2나트륨, 무수시트르산, 무수시트르산나트륨, 말릭산, 말릭산나트륨, 주석산, 주석산수소칼륨, 주석산나트륨, 주석산나트륨칼륨, 갈릭산, 갈릭산에틸, 갈릭산프로필, 갈릭산이소아밀, 에틸렌디아민4아세트산칼슘2나트륨 및 에틸렌디아민4아세트산2나트륨으로 이루어지는 그룹에서 선택된 1종 이상을 함유하는 고형제제.
(18) 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유해서 이루어지는, 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제를 위한 팽창 억제제.
(19) 상기 (18)에서, 유기산이 아세트산, 부티르산, 소르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 말론산, 숙신산, 아디핀산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 에틸렌디아민4아세트산, 락트산, 말릭산, 주석산, 아스코르브산, 에리소르빈산, 갈릭산 및 아미노산으로 이루어지는 그룹에서 선택된 1종 이상인 팽창 억제제.
(20) 상기 (18)에서, 유기산이 시트르산, 말릭산, 갈릭산, 주석산 및 에틸렌디아민4아세트산으로 이루어지는 그룹에서 선택된 1종 이상인 팽창 억제제.
(21) 상기 (18)에서, 유기산이 시트르산인 팽창 억제제.
(22) 상기 (18)에서, 유기산이 말릭산인 팽창 억제제.
(23) 상기 (18)에서, 유기산이 갈릭산인 팽창 억제제.
(24) 상기 (18)에서, 유기산이 에틸렌디아민4아세트산인 팽창 억제제.
(25) 상기 (18)에서, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염으로서, 시트르산, 시트르산칼슘, 시트르산트리에틸, 시트르산나트륨, 시트르산2나트륨, 무수시트르산, 무수시트르산나트륨, 말릭산, 말릭산나트륨, 주석산, 주석산수소칼륨, 주석산나트륨, 주석산나트륨칼륨, 갈릭산, 갈릭산에틸, 갈릭산프로필, 갈릭산이소아밀, 에틸렌디아민4아세트산칼슘2나트륨 및 에틸렌디아민4아세트산2나트륨으로 이루어지는 그룹에서 선택된 1종 이상을 함유하는 팽창 억제제.
본 발명에 의하면, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 첨가하는 것에 의해, 고온보존 조건 하에서도 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 포함하는 고형제제의 팽창이 억제되고, 만일에 수송 및 보관 시에 고온 보존 조건하를 거쳐버렸 다고 하여도, 팽창이 발생하지 않아 제제에 크랙 등이 발생되는 경우도 없다. 따라서 고형제제의 제품으로서의 가치는 여러 가지 유통이나 보관의 조건하에서도 유지되며, 또한 사용상도 편리한 것이 되어 있다.
본 발명은 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제로서 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유하는 고형제제, 및 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유해서 이루어지는, 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제를 위한 팽창 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 고형제제에 포함되는 이브프로펜은 이브프로펜 뿐만 아니라, 이브프로펜의 제약상 허용되는 염도 사용할 수 있으며, 이것들은 시판되는 것을 사용할 수 있다. 본 발명의 고형제제 중에 포함되는 이브프로펜의 비율은 고형제제 전체에 대해서 이브프로펜으로서 1∼70 질량％가 바람직하고, 5∼60 질량％가 더 바람직하고, 7∼50 질량％가 특히 바람직하다.
본 발명의 고형제제에 포함되는 트라넥사믹산은 트라넥사믹산 뿐만 아니라, 트라넥사믹산의 제약상 허용되는 염도 사용할 수 있으며, 이것들은 시판되는 것을 사용할 수 있다. 본 발명의 고형제제 중에 포함되는 트라넥사믹산의 비율은 고형제제 전체에 대해서 트라넥사믹산으로서 1∼70 질량％가 바람직하고, 5∼60 질량％가 더 바람직하고, 7∼50 질량％가 특히 바람직하다.
본 발명의 고형제제에 포함되는 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염은 공지의 방법에 의해 제조할 수도 있고, 또 시판되는 것도 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 유기산으로서는 예를 들면 카르복시산을 들 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼5개의 카르복실기, 바람직하게는 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 3개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 2개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 1개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 바람직한 카르복시산으로서 1∼15개의 탄소원자, 바람직하게는 1∼12개의 탄소원자, 더 바람직하게는 1∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼10개의 탄소원자, 더 바람직하게는 4∼7개의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 6개의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 4개의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 7개의 탄소원자를 가지는 카르복시산, 바람직하게는 7개의 탄소원자를 가지는 방향족 카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 10개의 탄소원자를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 또한 바람직한 카르복시산으로서는 수산기(하이드록실기)을 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 들 수 있다. 하이드록시카르복시산으로서는 1∼4개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 1개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 3개의 수 산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 2개의 수산기를 가지는 하이드록시카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는 바람직한 카르복시산으로서 4∼10개의 탄소원자 및 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 특히 바람직한 카르복시산으로서 4∼7개의 탄소원자, 1∼4개의 카르복실기 및 1∼4개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 6개의 탄소원자, 3개의 카르복실기 및 1개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 4개의 탄소원자, 2개의 카르복실기 및 1개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 7개의 탄소원자, 1개의 카르복실기 및 3개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산), 바람직하게는 7개의 탄소원자, 1개의 카르복실기 및 3개의 수산기를 가지는 방향족 카르복시산(방향족 하이드록시카르복시산)을 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 형태에 있어서, 4개의 탄소원자, 2개의 카르복실기 및 2개의 수산기를 가지는 카르복시산(하이드록시카르복시산)을 사용할 수 있다. 또 바람직한 카르복시산으로서는 제3아민 구조를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 2개의 제3아민 구조를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는 바람직한 카르복시산으로서 4∼10개의 탄소원자 및 1∼4개의 카르복실기를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 특히 바람직한 카르복시산으로서 4∼10개의 탄소원자, 1∼4개의 카르복실기 및 2개의 제3아민 구조를 가지는 카르복시산을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 형태에 있어서, 10개의 탄소원자, 4개의 카르복실기 및 2개의 제3아민 구조를 가지는 카르복시산을 사용할 수 있다.
이러한 유기산으로서는 예를 들면 포름산; 아세트산; 프로피온산; 부티르산; 소르브산; 벤조산; 프탈산; 살리실산; 옥살산; 말론산; 숙신산; 글루타르산; 아디핀산; 말레산; 푸마르산; 시트르산; 에데트산(에틸렌디아민4아세트산); 락트산; 말릭산; 주석산; 아스코르브산; 에리소르빈산; 갈릭산; 글리신, 알라닌, 아르기닌, 시스타티온, 시스테인, 란티오닌, 히스티딘, 호모세린, 로이신, 이소로이신, 노르류신, 리신, 메티오닌, 발린, 노르발린, 오르니틴, 프롤린, 사르코신, 세린, 트레오닌, 타이로닌, 타이로신 등의 아미노산 등을 들 수 있다. 또, 본 발명에서 사용되는 유기산에는 분자 내 탈수 축합에 의해 산무수물이 될 수 있는 유기산에 대해서는 그 유기산의 산무수물(예를 들면 무수프탈산 등)도 포함된다.
유기산의 에스테르로서는 예를 들면 유기산과 1가 또는 다가의 알코올에 의한 에스테르를 들 수 있다. 1가의 알코올로서는 일반적으로 1∼6개의 탄소원자, 바람직하게는 1∼5개의 탄소원자, 더 바람직하게는 1∼4개의 탄소원자, 더 바람직하게는 1∼3개의 탄소원자를 가지는 1가의 알코올을 들 수 있다. 본 발명의 호적한 실시의 형태에 있어서, 3개의 탄소원자를 가지는 1가의 알코올의 유기산 에스테르가 사용된다. 본 발명에 있어서, 유기산의 에스테르를 형성하기 위해서 호적하게 사용되는 1가의 알코올로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올(프로판-1-올), 이소프로판올(프로판-2-올), 부틸알코올(부탄-1-올), s-부틸알코올(부탄-2-올), 이소부틸알코올(2-메틸프로판-1-올), t-부틸알코올(2-메틸프로판-2-올), 아민알코올 (펜탄-1-올, 펜틸알코올), 3-메틸부탄-1-올(이소펜틸알코올, 이소아밀알코올), 2-메틸부탄-1-올, 펜탄-3-올, 펜탄-2-올, 3-메틸부탄-2-올, 2-메틸부탄-2-올(t-펜틸알코올), 2,2-디메틸프로판-1-올(네오펜틸알코올)등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올(프로판-1-올), 이소프로판올(프로판-2-올), 부틸알코올(부탄-1-올), s-부틸알코올(부탄-2-올), 이소부틸알코올(2-메틸프로판-1-올), t-부틸알코올(2-메틸프로판-2-올), 3-메틸부탄-1-올(이소펜틸알코올, 이소아밀알코올) 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올(프로판-1-올), 이소프로판올(프로판-2-올), 3-메틸부탄-1-올(이소펜틸알코올, 이소아밀알코올) 등을 들 수 있다. 다가의 알코올로서는 예를 들면 5가 또는 6가의 알코올을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 유기산의 에스테르를 형성하기 위해서 호적하게 사용되는 다가의 알코올로서는, 예를 들면 카테킨 및 그 유도체를 들 수 있고, 바람직하게는 에피카테킨, 에피갈로카테킨 등을 들 수 있다. 유기산과 알코올에 의한 에스테르는 유기산의 모노에스테르일 수도 있고, 유기산이 가지는 카르복실기의 수를 상한으로, 2개 이상의 에스테르 결합을 가지는 유기산 에스테르로 할 수도 있고, 예를 들면 유기산의 디에스테르, 유기산의 트리에스테르 등으로 할 수 있다. 바람직한 유기산의 모노에스테르로서, 상기 알코올과의 유기산의 모노에스테르를 들 수 있다. 특히 바람직한 유기산의 모노에스테르로서, 예를 들면 유기산의 모노메틸에스테르, 유기산의 모노에틸에스테르 등을 들 수 있다. 바람직한 유기산의 디에스테르로서 상기 알코올과의 유기산의 디에스테르를 들 수 있다. 특히 바람직한 유기산의 디에스테르로서 예를 들면 유기산의 디메틸에스테르, 유기산의 디에틸에스테르, 유기산 의 에틸메틸에스테르 등을 들 수 있다. 2개 이상의 에스테르 결합을 가지는 유기산 에스테르에 있어서, 각 에스테르 결합을 형성하는 알코올은 동일한 알코올일 수도, 다른 알코올일 수도 있다. 바람직한 실시의 1형태에 있어서, 2개 이상의 에스테르 결합을 가지는 유기산 에스테르는 각 에스테르 결합이, 동일한 알코올에 의해 형성되어 이루어지는 것이다.
유기산의 염, 구체적으로는 제약상 허용되는 염으로서는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속염, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리 등의 천이금속염 등을 들 수 있다. 에스테르로서는 알코올로부터 유도되는 것이나 페놀로부터 유도되는 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는 바람직한 유기산으로서 예를 들면 아세트산, 부티르산, 소르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 말론산, 숙신산, 아디핀산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 에데트산(에틸렌디아민4아세트산), 락트산, 말릭산, 주석산, 아스코르브산, 에리소르빈산, 갈릭산, 아미노산을 들 수 있고, 특히, 시트르산, 에데트산, 말릭산, 주석산, 갈릭산이 바람직하다.
유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염으로서는 예를 들면 아세트산, 아세트산칼슘, 아세트산셀룰로오스, 아세트산토코페롤, 부티르산에틸, 부티르산리보플라빈, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산, 벤조산나트륨, 벤조산벤질, 프탈산디에틸, 프탈산디부틸, 부틸프타릴부틸글리코레이트, 무수프탈산, 살리실산, 살리실산나트륨, 살리실산페닐, 말론산, 숙신산, 숙신산1나트륨, 숙신산2나트륨6수화물, 아디핀산, 말레산, 푸마르산, 푸마르산1나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 시트르산, 시트르산칼슘, 시트르산트리에틸, 시트르산나트륨, 시트르산2나트륨, 무수시트르 산, 무수시트르산나트륨, 에틸렌디아민4아세트산, 에틸렌디아민4아세트산 칼슘2나트륨('에데트산칼슘2나트륨' 이라고도 한다), 에틸렌디아민4아세트산2나트륨('에데트산나트륨' 이라고도 한다), 에틸렌디아민4아세트산4나트륨2수염('에데트산4나트륨' 이라고도 한다), 에틸렌디아민4아세트산4나트륨4수염('에데트산4나트륨4수염' 이라고도 한다), 에틸렌디아민4아세트산1나트륨철(III)3수화물, 에틸렌디아민4아세트산2칼륨, 에틸렌디아민4아세트산3나트륨2수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨아연n-수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨칼슘n-수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨코발트n-수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨구리(II)4수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨납n-수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨니켈n-수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨마그네슘4수화물, 에틸렌디아민4아세트산2나트륨망간3수화물, 락트산, 락트산칼슘, 말릭산, 말릭산나트륨, 말릭산칼륨, 말릭산마그네슘, 말릭산칼슘, 말릭산바륨, 말릭산디메틸에스테르, 말릭산디에틸에스테르, 주석산, 주석산수소칼륨, 주석산나트륨, 주석산나트륨칼륨, 주석산모노메틸에스테르, 주석산디에틸에스테르, 아스코르브산, 에리소르빈산, 에리소르빈산나트륨, 갈릭산, 갈릭산나트륨, 갈릭산에틸, 갈릭산프로필, 갈릭산이소아밀, 에피카테킨갈레이트(갈릭산에피카테킨), 에피갈로카테킨갈레이트(갈릭산에피갈로카테킨), 아미노산 및 아미노산의 염 등을 들 수 있다. 특히, 시트르산, 시트르산칼슘, 시트르산트리에틸, 시트르산나트륨, 시트르산2나트륨, 무수시트르산, 무수시트르산나트륨, 에데트산칼슘2나트륨, 에데트산나트륨, 말릭산, 말릭산나트륨, 주석산, 주석산수소칼륨, 주석산나트륨, 주석산나트륨칼륨, 갈릭산, 갈릭산에틸, 갈릭산프로필, 갈릭산이소아밀이 바람직한 것으로서 들 수 있다. 그 중에서도 특히, 시트르산, 무수시트르산, 에데트산나트륨, 말릭산, 주석산, 갈릭산프로필이 바람직한 것으로서 들 수 있다.
본 발명의 고형제제 중에 포함되는 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염의 비율은 고형제제 전체에 대해서 유기산으로서 0.01∼30 질량％가 바람직하고, 0.1∼20 질량％가 더 바람직하다. 또 유기산이 시트르산인 경우, 그 비율은 고형제제 전체에 대해서 시트르산으로서 0.1∼10 질량％가 바람직하고, 0.5∼5 질량％가 더 바람직하고, 1∼3 질량％가 특히 바람직하다. 유기산이 에데트산인 경우, 그 비율은 고형제제 전체에 대해서 에데트산으로서 0.1∼10 질량％가 바람직하고, 0.5∼5질량％가 더 바람직하고, 1∼3 질량％가 특히 바람직하다. 유기산이 말릭산인 경우, 그 비율은 고형제제 전체에 대해서 말릭산으로서 0.1∼10 질량％가 바람직하고, 0.5∼5 질량％가 더 바람직하고 1∼3질량％가 특히 바람직하다. 유기산이 주석산인 경우, 그 비율은 고형제제 전체에 대해서 주석산으로서 0.1∼10질량％가 바람직하고, 0.5∼5질량％가 더 바람직하고, 1∼3 질량％가 특히 바람직하다. 유기산이 갈릭산인 경우, 그 비율은 고형제제 전체에 대해서 갈릭산으로서 0.1∼10 질량％가 바람직하게, 0.5∼5 질량％가 더 바람직하고, 1∼3 질량％가 특히 바람직하다.
본 발명의 고형제제에 있어서의 이브프로펜과 트라넥사믹산의 배합비는 이브프로펜 1질량부에 대해서 트라넥사믹산 0.1∼10질량부가 바람직하고, 0.2∼2.5질량부가 더 바람직하다. 또, 본 발명의 고형제제의 투여량은 경구투여의 경우, 1일 투여량으로 이브프로펜으로서 300∼600㎎가 바람직하고, 트라넥사믹산으로서 1일당 400∼750㎎가 바람직하다.
본 발명의 고형제제에는 의약 성분으로서 이브프로펜과 트라넥사믹산 이외의 약물, 예를 들면 해열 진통제, 항히스타민제, 진해제, 노스카핀류, 기관지 확장제, 거담제, 최면진정제, 비타민류, 항염증제, 위점막 보호제, 생약류, 한방처방, 카페인류 등으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함할 수 있다.
해열 진통제로서는 예를 들면 아스피린, 아스피린 알루미늄, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 사사피린, 살리실아미드, 락틸페니티딘, 살리실산나트륨 등을 들 수 있다.
항히스타민제로서는 예를 들면 아젤라스틴염산염, 이소디펜딜염산염, 클레마스틴푸마레이트, 케토티펜푸마레이트, 디페닐피랄린염산염, 디펜하이드라민염산염, 디페테롤(difeterol)염산염, 트리프롤리딘염산염, 트리페레나민염산염, 톤질아민(thonzylamine)염산염, 페네타딘염산염, 메트딜라진염산염, 디펜하이드라민살리실산염, 카르비녹사민디페닐 디설폰산염, 알리메마진주석산염, 디펜하이드라민타닌산염, 디페닐피라린테오클산염, 메브하이드롤린나파디실산염, 프로메타딘메틸렌2살리실산염, 카르비녹사민말레산염, dl-클로르페니라민말레산염, d-클로르페니라민말레산염, 메퀴타진, 디페테롤(difeterol)인산염 등을 들 수 있다.
진해제로서는 예를 들면 알로클라미드염산염, 클로페라스틴염산염, 카르베타펜탄시트르산염, 티페피딘시트르산염, 디브나트나트륨, 덱스트로메토르판브롬화수소산염, 덱스트로메토르판ㆍ페놀프탈린염, 티페피딘히벤즈산염, 클로페라스틴펜디조산염, 코데인인산염, 디하이드로코데인인산염 등을 들 수 있다.
노스카핀류로서는 예를 들면 노스카핀염산염, 노스카핀 등을 들 수 있다.
기관지 확장제로서는 예를 들면 dl-메틸에페드린염산염이나, dl-메틸에페드린 사카린 염등을 들 수 있다.
거담제로서는 예를 들면 구아야콜설폰산칼륨, 구아이페네신, 브롬헥신염산염, 암브록솔염산염, 카르보시스테인 등을 들 수 있다.
최면 진정제로서는 브롬발레릴요소나 알릴이소프로필아세틸요소 등을 들 수 있다.
비타민류로서는 비타민B1, 비타민B2, 비타민C, 헤스페리딘 및 그 유도체 및 그것들의 염류 등을 들 수 있다.
항염증제로서는 염화리소자임, 세라펩타아제, 글리실리진산 및 그 유연물질 등을 들 수 있다.
위점막 보호제로서는 아미노아세트산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 합성히드로탈시드, 산화마그네슘, 디하이드록시알루미늄ㆍ아미노아세트산염(알루미늄글리시네이트), 수산화 알루미늄겔, 수산화알루미늄ㆍ탄산마그네슘 혼합 건조겔, 수산화알루미늄ㆍ탄산수소나트륨의 공침생성물, 수산화알루미늄ㆍ탄산칼슘ㆍ탄산마그네슘의 공침생성물, 수산화마그네슘ㆍ황산알루미늄칼륨의 공침생성물, 탄산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있다.
생약류로서는 마늘(대산), 마황, 남천실, 앵피, 원지, 감초, 도라지(길경), 차전자, 차전초, 석산, 세네가, 패모, 회향, 황백, 황련, 봉아술, 카밀레, 계피, 젠션(gentian), 우황, 짐승쓸개(웅담을 포함한다), 사삼, 생강, 창출, 정자, 진피, 백출, 지룡, 죽절인삼, 인삼 등의 생약 및 이것들의 추출물(엑스, 정기(팅크), 건 조엑스 등) 등을 들 수 있다.
한방처방으로서는 갈근탕, 계지탕, 향소산, 시호계지탕, 소시호탕, 소청룡탕, 맥문동탕, 반하후박탕, 마황탕 등을 들 수 있다.
카페인류로서는 예를 들면 무수 카페인이나, 카페인, 벤조산나트륨 카페인 등을 들 수 있다.
본 발명의 고형제제는 첨가물로서, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다.
부형제로서는 락토스, 전분류, 결정 셀룰로오스, 자당, 당알코올 등을 들 수 있다.
결합제로서는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 알파화전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 풀루란 등을 들 수 있다.
붕해제로서는 카멜로오스, 카멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트물 등을 들 수 있다.
활택제로서는 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 경화유, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.
본 발명의 고형제제의 제형으로서는 예를 들면 캡슐제, 환약, 과립제, 정제, 분말제 등을 들 수 있고, 특히 정제가 바람직하다. 또, 고형제제는 당의나 필름코팅 등에 의해 피복될 수도 있다.
본 발명의 고형제제는 통상의 방법을 따라서 제조 할 수 있다. 예를 들면 제형이 정제일 경우, 이브프로펜, 트라넥사믹산, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것 들의 염 및 각종 약물이나 통상 사용할 수 있는 각종 첨가물을 사용해서 일본약전 제제총칙 등의 통상의 방법에 의거하여, 혼합 또는 과립하고, 수득된 혼합물 또는 과립물과, 소망에 의해 활택제를 혼합한 후에 타정함으로써, 본 발명의 고형제제를 제조할 수 있다. 또한 이브프로펜, 트라넥사믹산, 유기산, 그 에스테르 또는 그것들의 염 및 각종 약물이나 통상 사용할 수 있는 각종 첨가물을 사용해서 일본약전 제제총칙 등의 통상의 방법에 의거하여, 이브프로펜과 트라넥사믹산을 나누어서 과립하고, 이것들 과립물과, 소망에 의해 활택제를 혼합한 후에 타정함으로써, 본발명에 따른 고형제제를 제조할 수 있다. 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염은 이브프로펜과 트라넥사믹산을 나누어서 과립하였을 경우, 어느 한쪽의 과립물 중에 포함될 수도 있고, 또 타정 시에 혼합하는 것도 가능하다.
이하, 실시예를 사용해서 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
(
실시예
1)
이브프로펜 900g(요네자와하마리사제: 상품명 일본약전 이브프로펜), 트라넥사믹산 1,499.4g(다이이치산쿄프로파마제: 상품명 일본약전 트라넥사믹산), 무수시트르산 106.2g(코마츠야 화학제: 상품명 일본약전 무수시트르산), 카멜로오스칼슘 360g(고토쿠야쿠힝제: 상품명 ECG505), 락토스수화물 1897.2g(DMV INTERNATIONA제: 상품명 락토스200M)을 고속교반과립기(후카에쿄교제: FS-10)에 투입해서 혼합 후, 정제수 466g을 첨가해서 반죽하였다. 이 과립물을 유동층 건조기(후로인토산업제: FLO-5형)에 투입해서 건조 후, 제립기(오카다세이코사제: ND-10형)을 사용해서 제립하였다. 이 제립물 4,762.8g 및 스테아린산마그네슘 97.2g을 혼합기(고토부키제: PM50형)에 투입해서 혼합한 후, 직경 8.5mm의 펀치를 장착한 타정기(하타케텟코쇼제: HT-AP18SS형)을 사용해서 타정하고, 1정의 질량이 270㎎인 정제 18,000정을 얻었다.
(
비교예
1)
이브프로펜 900g (요네자와하마리사제: 상품명 일본약전 이브프로펜), 트라넥사믹산 1,499.4g (다이이치산쿄프로파마제: 상품명 일본약전 트라넥사믹산), 히드록시프로필셀룰로오스 106.2g (니혼소다제: 상품명 HPC-L), 크로스카멜로오스나트물 360g(니치린화학공업제: 상품명 킥코레이트ND-2HS), 결정셀룰로오스 1897.2g(아사히화성 케미컬제: 상품명 세올러스PH-101)을 고속 교반과립기(후카에쿄교제: FS-10형)에 투입해서 혼합 후, 정제수 466g을 첨가해서 반죽하였다. 이 과립물을 유동층 건조기(후로인토산업제: FLO-5형)에 투입해서 건조 후, 제립기(오카다세이코사제: ND-10형)을 사용해서 제립하였다. 이 제립물 4,762.8g 및 스테아린산마그네슘 97.2g을 혼합기(고토부키제: PM50형)에 투입해서 혼합한 후, 직경 8.5mm의 펀치를 장착한 타정기(하타케텟코쇼제: HT-AP18SS형)을 사용해서 타정하고, 1정의 질량이 270㎎인 정제 18,000정을 얻었다.
(
시험예
1) 팽창의 평가
실시예 1 및 비교예 1에서 얻은 정제 1정을 각각 글라스병(2K 규격)에 넣고, 기밀 마개한 후, 40℃의 항온용기에, 1개월간, 2개월간 및 3개월간 보존하였다. 디지털마이크로미터로 측정한 제조 직후의 정제의 두께와 보존 후의 정제의 두께로부터, 하기의 식 (1)로 정의되는 팽창률(％)을 산출하였다.
상기 식에서, "D"는 보존 후의 정제의 두께이고, "D0"은 제조 직후의 정제의 두께이다.
실시예 1 및 비교예 1에서 수득된 정제의 시험 결과를 다음의 표 1에 나타낸다.
| 실시예 1 | 비교예 1 | |
| 40℃ 1개월간 보존후의 팽창율(%) | 0 | 7.5 |
| 40℃ 2개월간 보존후의 팽창율(%) | 0.4 | 9.7 |
| 40℃ 3개월간 보존후의 팽창율(%) | 0.8 | 10.7 |
표 1에서 분명한 바와 같이, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 배합하지 않는 정제(비교예 1)에서는, 40℃ 1개월간, 2개월간, 3개월간 보존 후의 팽창률은 각각 7.5%, 9.7%, 10.7%로 높은 팽창률이 인정되었다. 한편, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염으로서 시트르산을 배합한 본 발명의 정제(실시예 1)에서는, 40℃ 1개월간, 2개월간, 3개월간 보존후의 팽창률은 각각 0%, 0.4%, 0.8%로, 현저한 팽창 억제효과가 인정되었다. 또한, 비교예 1의 정제는 팽창률이 높기 때문에, 약해져서, 정제의 크랙이나 흠집이 발생하기 쉬웠지만, 본 발명의 정제(실시예 1)는 상기와 같은 가혹한 고온조건에서의 보존 후에서도 정제의 크랙이나 흠집이 인정되지 않고, 안정된 정제임을 알 수 있었다.
(
실시예
2)
무수시트르산을 말릭산(가와사키카세이공업제: 상품명 말릭산 식품첨가용 40M)으로 변경한 이외는, 실시예 1과 같은 방법으로 정제를 얻었다.
(
시험예
2)
보존 기간을 1개월로 하고, 시험예 1과 같은 방법으로 실시예 2에서 수득된 정제에 대해서 시험을 실시하였다. 그 결과, 40℃ 1개월간 보존후의 팽창률은 0.1%로, 현저한 팽창 억제효과가 인정되었다. 또한 본 발명의 정제(실시예 2)는 보존 후에서도 정제의 크랙이나 흠집이 인정되지 않고, 안정된 정제임을 알 수 있었다.
(
실시예
3)
무수시트르산을 갈릭산프로필(와코쥰야쿠공업제: 상품명 갈릭산프로필)으로 변경한 이외는, 실시예 1과 같은 방법으로 정제를 얻었다.
(
시험예
3)
보존기간을 1개월로 하고, 시험예 1과 같은 방법으로 실시예 3에서 수득된 정제에 대해서 시험을 실시하였다. 그 결과, 40℃ 1개월간 보존후의 팽창률은 0.1%로, 현저한 팽창 억제효과가 인정되었다. 또한 본 발명의 정제(실시예 3)는 보존 후에서도 정제의 크랙이나 흠집이 인정되지 않고, 안정된 정제임을 알 수 있었다.
(
실시예
4)
무수시트르산을 주석산(칸토카가쿠제: 상품명 L(+)-주석산)으로 변경한 이외는, 실시예 1과 같은 방법으로 정제를 얻었다.
(
시험예
4)
보존기간을 1개월로 한 이외는, 시험예 1과 같은 방법으로 실시예 4에서 수득된 정제에 대해서 시험을 실시하였다. 그 결과, 40℃ 1개월간 보존후의 팽창률은 0.5%로, 현저한 팽창 억제효과가 인정되었다. 또한 본 발명의 정제(실시예 4)는 보존 후에서도 정제의 크랙이나 흠집이 인정되지 않고, 안정된 정제임을 알 수 있었다.
(
실시예
5)
무수시트르산을 에데트산나트륨(칸토카가쿠제: 상품명 EDTA2Na)로 변경한 이외는, 실시예 1과 같은 방법으로 정제를 얻었다.
(
시험예
5)
보존기간을 1개월로 한 이외는, 시험예 1과 같은 방법으로 실시예 5에서 수득된 정제에 대해서 시험을 실시하였다. 그 결과, 40℃ 1개월간 보존후의 팽창률은 0.6%로, 현저한 팽창 억제효과가 인정되었다. 또한 본 발명의 정제(실시예 5)는 보존 후에서도 정제의 크랙이나 흠집이 인정되지 않고, 안정된 정제임을 알 수 있었다.
본 발명은 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제로서, 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유하고, 이것에 의해 고온보존 조건 하에서도 팽창이 발생하지 않는 안정된 고형제제를 제공하는 것이다. 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 의약제제는 이것들의 성분이 가지는 약효뿐만 아니라, 약효증강이나 부작용 저감이라는 부가적인 효과를 수득할 수 있는 것도 알려지고 있다. 본 발명은 이러한 유용한 의약제제를 안정적으로 제공하는 것을 가능하게 한다. 본 발명에서 수득된 고형제제를 사용하면, 장기간의 보존이나 고온조건하에서의 사용이 가능하게 되어, 제약산업에 있어서 매우 유용하다.
Claims (6)
- 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제로서,유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유하는 고형제제.
- 제 1 항에 있어서, 유기산이 아세트산, 부티르산, 소르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 말론산, 숙신산, 아디핀산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 에틸렌디아민4아세트산, 락트산, 말릭산, 주석산, 아스코르브산, 에리소르빈산, 갈릭산 및 아미노산으로 이루어지는 그룹에서 선택된 1종 이상인 고형제제.
- 제 1 항에 있어서, 유기산이 시트르산, 말릭산, 갈릭산, 주석산 및 에틸렌디아민4아세트산으로 이루어지는 그룹에서 선택된 1종 이상인 고형제제.
- 유기산 혹은 그 에스테르 또는 그것들의 염을 함유해서 이루어지는 이브프로펜 및 트라넥사믹산을 함유하는 고형제제를 위한 팽창 억제제.
- 제 4 항에 있어서, 유기산이 아세트산, 부티르산, 소르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 말론산, 숙신산, 아디핀산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 에틸렌디아민4아세트산, 락트산, 말릭산, 주석산, 아스코르브산, 에리소르빈산, 갈릭산 및 아미노산으로 이루어지는 그룹에서 선택된 1종 이상인 팽창 억제제.
- 제 4 항에 있어서, 유기산이 시트르산, 말릭산, 갈릭산, 주석산 및 에틸렌디아민4아세트산으로 이루어지는 그룹에서 선택된 1종 이상인 팽창 억제제.
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