CN101352428A - 包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种在高温保存条件下膨胀得到抑制的、包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂。一种包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，所述固形制剂包含有机酸或它的酯或它们的盐。
Description
技术领域
[0001]本发明涉及在高温保存条件下膨胀得到抑制的、包含布洛芬和氨甲环酸(tranexamic acid)的固形制剂。
背景技术
[0002]布洛芬作为非类固醇类抗炎症药(NSAID)是被广泛使用的药物，对慢性关节风湿病、关节痛及关节炎、神经痛及神经炎、腰脊痛等疾病、症状的消炎和镇痛有效，此外对感冒综合症、急性支气管炎、慢性支气管炎的急性恶化期的消炎和解热等也有效。但是，因为布洛芬有胃肠障碍等副作用，并且镇痛效果较小，所以研究了与各种药物的配合制剂。
[0003]例如已经报道了布洛芬与布西丁等苯胺衍生物类解热镇痛剂配合的解热镇痛剂(参照专利文献1)、布洛芬与咖啡因配合的制剂(参照专利文献2)、布洛芬与可待因配合的镇痛组合物(参照专利文献3和4)、布洛芬与对乙酰氨基酚配合的解热镇痛剂(参照专利文献5和6)、布洛芬与对乙酰氨基酚和烯丙基异丙基乙酰脲或溴代戊酰脲配合的解热镇痛剂(参照专利文献7)、布洛芬与氯化溶菌酶配合的感冒药(参照专利文献8)、包含布洛芬和氨甲环酸的解热镇痛剂(参照专利文献9)等。特别是氨甲环酸作为具有抗胞浆素作用、抗过敏作用、抗炎症作用等的药物得到广泛使用，开发了许多将布洛芬与氨甲环酸组合的配合制剂。例如已经报道了在布洛芬与氨甲环酸中进一步配合咖啡因的解热镇痛剂(参照专利文献10)、配合抗坏血酸的解热镇痛组合物(参照专利文献11)、组合对乙酰氨基酚等非吡唑啉酮类解热镇痛药的医药制剂(参照专利文献12)、配合假麻黄碱及/或脱羟肾上腺素的鼻炎用医药组合物(参照专利文献13)、进一步配合去甲麻黄碱或假麻黄碱等α-受体刺激剂以及类黄酮构成的感冒用医药组合物(参照专利文献14)、配合氯马斯汀及/或溴己胺的医药组合物(参照专利文献15)等。
[专利文献1]特公昭64-8602号公报
[专利文献2]特公平1-24131号公报
[专利文献3]特开平3-7218号公报
[专利文献4]特开平5-194227号公报
[专利文献5]特开平5-148139号公报
[专利文献6]特开平11-158066号公报
[专利文献7]特开平5-246845号公报
[专利文献8]特开平7-188004号公报
[专利文献9]特开平9-48728号公报
[专利文献10]特许第3667381号公报
[专利文献11]特开2006-1920号公报
[专利文献12]特开2005-187328号公报
[专利文献13]特开2005-232128号公报
[专利文献14]特开2005-194269号公报
[专利文献15]特开2006-124380号公报
发明内容
[0004]本发明人等致力于对包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂进行研究开发。当对包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的保存性和稳定性进行研究时，独自发现如果在1～25℃下保存，这些固形制剂可以持续长期地稳定保存，但在高温保存条件下会发生膨胀，在制剂上发生裂纹等。
[0005]于是，为了解决包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂在高温保存条件下膨胀的问题，本发明人等探讨了该原因(膨胀机理)。包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂在高温保存条件下膨胀，这样的膨胀不是由于成分分解等造成，也不是由于吸湿造成，根据以往的知识假定的任何膨胀机理都不能理解该膨胀，充分阐明该原因(膨胀机理)非常困难，至今也没有阐明。
[0006]本发明人等已经发现作为膨胀现象的再现条件，高温保存条件下的膨胀仅在同时配合布洛芬和氨甲环酸时发生，把布洛芬和氨甲环酸分别作成单一成分时不发生膨胀。因此，例如可以初步考虑作成把两种成分分开的多层片或包芯片以减少布洛芬与氨甲环酸接触的解决方法。但是，多层片或包芯片的制造繁杂，由于该制造不仅使成本增加、生产效率降低，还遗留有在各层的界面膨胀的问题，所以不能说是好的解决方法。
[0007]另一方面，作为与机理阐明相分离的直接的解决方法，本发明人等尝试了用糖衣或涂膜等进行包衣以抑制制剂的膨胀。但是，固形制剂膨胀的程度大，仅用糖衣或涂膜等进行包衣来防止是困难的。
[0008]此外，像以往进行的那样，可以采用通过把包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂在1～25℃下保存以充分抑制膨胀的方法，但在流通上、保管上以及进一步使用上带来大的不便。
[0009]因此，本发明把提供一种即使不在1～25℃下保存、在高温条件下保存的情况下膨胀也得到抑制的、包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂作为课题。
[0010]本发明人等发现如果向布洛芬和氨甲环酸添加有机酸或它的酯或它们的盐做成固形制剂，可以得到即使在高温保存条件下也不产生膨胀问题的稳定的固形制剂，完成了本发明。
[0011]即，本发明涉及下面的(1)～(2)。
(1]一种包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其中，所述固形制剂包含有机酸或它的酯或它们的盐。
(2]一种用于包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的膨胀抑制剂，其中，所述膨胀抑制剂包含有机酸或它的酯或它们的盐。
[0012]此外，本发明也涉及下面的(3)～(9)。
(3)一种包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其中，所述固形制剂包含作为膨胀抑制成分的有机酸或它的酯或它们的盐。
(4)一种包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的制造方法，其特征在于所述制造方法包含添加有机酸或它的酯或它们的盐的步骤。
(5)一种包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的制造方法，其特征在于所述制造方法包含添加作为膨胀抑制成分的有机酸或它的酯或它们的盐的步骤。
(6)一种有机酸或它的酯或它们的盐的应用，其用于制造包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂。
(7)一种有机酸或它的酯或它们的盐的应用，其用于制造膨胀得到抑制的、包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂。
(8)一种有机酸或它的酯或它们的盐的应用，其用于抑制包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的膨胀。
(9)一种抑制固形制剂膨胀的方法，所述方法通过添加有机酸或它的酯或它们的盐抑制包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的膨胀。
[0013]在本发明的一个较佳的实施方式中，作为有机酸，可以举出例如羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～5个羧基、优选具有1～4个羧基的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有3个羧基的羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～15个碳原子、优选具有1～12个碳原子、更优选具有1～10个碳原子、进一步优选具有4～10个碳原子、更进一步优选具有4～7个碳原子的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有6个碳原子的羧酸。此外，作为优选的羧酸，可以举出具有羟基(hydroxyl group)的羧酸(羟基羧酸)。作为羟基羧酸，可以举出具有1～4个羟基的羟基羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有1个羟基的羟基羧酸。在本发明中，作为优选的羧酸，可以举出具有4～10个碳原子和1～4个羧基的羧酸。作为特别优选的羧酸，可以举出具有4～7个碳原子、1～4个羧基和1～4个羟基的羧酸(羟基羧酸)。在本发明的较佳方式中，可以使用具有6个碳原子、3个羧基和1个羟基的羧酸(羟基羧酸)。
[0014]在本发明的一个较佳实施方式中，作为较佳的有机酸，可以举出柠檬酸。在本发明的较佳方式中，作为柠檬酸或它的酯或它们的盐，可以举出从柠檬酸、柠檬酸钙、柠檬酸三乙酯、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠构成的组中选择的一种或两种以上的物质。
[0015]在本发明的另一较佳实施方式中，作为有机酸，可以举出例如羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～5个羧基、优选具有1～4个羧基的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有2个羧基的羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～15个碳原子、优选具有1～12个碳原子、更优选具有1～10个碳原子、进一步优选具有4～10个碳原子、更进一步优选具有4～7个碳原子的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有4个碳原子的羧酸。此外，作为优选的羧酸，可以举出具有羟基的羧酸(羟基羧酸)。作为羟基羧酸，可以举出具有1～4个羟基的羟基羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有1个羟基的羟基羧酸。在本发明中，作为优选的羧酸，可以举出具有4～10个碳原子和1～4个羧基的羧酸。作为特别优选的羧酸，可以举出具有4～7个碳原子、1～4个羧基和1～4个羟基的羧酸(羟基羧酸)。在本发明的较佳方式中，可以使用具有4个碳原子、2个羧基和1个羟基的羧酸(羟基羧酸)。
[0016]在本发明的另一较佳实施方式中，作为较佳的有机酸，可以举出苹果酸。在本发明的较佳方式中，作为苹果酸或它的酯或它们的盐，可以举出苹果酸和/或苹果酸钠。
[0017]在本发明的另一较佳实施方式中，作为有机酸，可以举出例如羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～5个羧基、优选具有1～4个羧基的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有2个羧基的羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～15个碳原子、优选具有1～12个碳原子、更优选具有1～10个碳原子、进一步优选具有4～10个碳原子、更进一步优选具有4～7个碳原子的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有7个碳原子的羧酸。此外，作为优选的羧酸，可以举出具有羟基的羧酸(羟基羧酸)。作为羟基羧酸，可以举出具有1～4个羟基的羟基羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有3个羟基的羟基羧酸。在本发明中，作为优选的羧酸，可以举出具有4～10个碳原子和1～4个羧基的羧酸。作为特别优选的羧酸，可以举出具有4～7个碳原子、1～4个羧基和1～4个羟基的羧酸(羟基羧酸)。在本发明的较佳方式中，可以使用具有7个碳原子、1个羧基和3个羟基的羧酸(羟基羧酸)，优选具有7个碳原子、1个羧基和3个羟基的芳香族羧酸(芳香族羟基羧酸)。
[0018]在本发明的另一较佳实施方式中，作为较佳的有机酸，可以举出没食子酸(3，4，5-三羟基苯甲酸)。在本发明的较佳方式中，作为没食子酸或它的酯或它们的盐，可以举出没食子酸、没食子酸钠、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate)和/或表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechingallate)，优选没食子酸、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯和/或没食子酸异戊酯。
[0019]在本发明的另一较佳实施方式中，作为有机酸，可以举出例如羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～5个羧基、优选具有1～4个羧基的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有2个羧基的羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～15个碳原子、优选具有1～12个碳原子、更优选具有1～10个碳原子、进一步优选具有4～10个碳原子、更进一步优选具有4～7个碳原子的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有4个碳原子的羧酸。此外，作为优选的羧酸，可以举出具有羟基的羧酸(羟基羧酸)。作为羟基羧酸，可以举出具有1～4个羟基的羟基羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有2个羟基的羟基羧酸。在本发明中，作为优选的羧酸，可以举出具有4～10个碳原子和1～4个羧基的羧酸。作为特别优选的羧酸，可以举出具有4～7个碳原子、1～4个羧基和1～4个羟基的羧酸(羟基羧酸)。在本发明的较佳方式中，可以使用具有4个碳原子、2个羧基和2个羟基的羧酸(羟基羧酸)。
[0020]在本发明的另一较佳实施方式中，作为较佳的有机酸，可以举出酒石酸(2，3-二羟基丁二酸)。在本发明的较佳方式中，作为酒石酸或它的酯或它们的盐，可以举出酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钠、酒石酸钠钾、酒石酸单甲酯(monomethyl tartrate)、酒石酸二乙酯等。优选地，可以举出L-酒石酸、D-酒石酸、酒石酸氢钾、DL-酒石酸钠、L-酒石酸钠、酒石酸钠钾等。
[0021]在本发明的另一较佳实施方式中，作为有机酸，可以举出例如羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～5个羧基、优选具有1～4个羧基的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有4个羧基的羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～15个碳原子、优选具有1～12个碳原子、更优选具有1～10个碳原子、进一步优选具有4～10个碳原子的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有10个碳原子的羧酸。此外，作为优选的羧酸，可以举出具有叔胺结构的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有2个叔胺结构的羧酸。在本发明中，作为优选的羧酸，可以举出具有4～10个碳原子和1～4个羧基的羧酸。作为特别优选的羧酸，可以举出具有4～10个碳原子、1～4个羧基和2个叔胺结构的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有10个碳原子、4个羧基和2个叔胺结构的羧酸。
[0022]在本发明的另一较佳实施方式中，作为较佳的有机酸，可以举出例如乙二胺四乙酸(也称为依地酸(edetic acid))。在本发明的较佳方式中，作为乙二胺四乙酸(依地酸)或它的酯或它们的盐，可以举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钙二钠(也称为依地酸钙二钠)、乙二胺四乙酸二钠(也称为依地酸钠)、二水合乙二胺四乙酸四钠盐(也称为依地酸四钠)、四水合乙二胺四乙酸四钠盐(也称为四水合依地酸四钠盐)、乙二胺四乙酸一钠铁(III)三水合物、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸三钠二水合物、乙二胺四乙酸二钠锌n-水合物、乙二胺四乙酸二钠钙n-水合物、乙二胺四乙酸二钠钴n-水合物、乙二胺四乙酸二钠铜(II)四水合物、乙二胺四乙酸二钠铅n-水合物、乙二胺四乙酸二钠镍n-水合物、乙二胺四乙酸二钠镁四水合物和/或乙二胺四乙酸二钠锰三水合物，优选乙二胺四乙酸钙二钠和/或乙二胺四乙酸二钠。
[0023]因此，本发明还涉及下面的(10)～(25)。
(10)一种包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其中，所述固形制剂包含有机酸或它的酯或它们的盐。
(11)如上述(10)所述的固形制剂，其中，所述有机酸是从乙酸、丁酸、山梨酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、没食子酸以及氨基酸构成的组中选择的一种以上的酸。
(12)如上述(10)所述的固形制剂，其中，所述有机酸是从柠檬酸、苹果酸、没食子酸、酒石酸以及乙二胺四乙酸构成的组中选择的一种以上的酸。
(13)如上述(10)所述的固形制剂，其中，所述有机酸是柠檬酸。
(14)如上述(10)所述的固形制剂，其中，所述有机酸是苹果酸。
(15)如上述(10)所述的固形制剂，其中，所述有机酸是没食子酸。
(16)如上述(10)所述的固形制剂，其中，所述有机酸是乙二胺四乙酸。
(17)如上述(10)所述的固形制剂，其中含有从柠檬酸、柠檬酸钙、柠檬酸三乙酯、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠、苹果酸、苹果酸钠、酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钠、酒石酸钠钾、没食子酸、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯、乙二胺四乙酸钙二钠以及乙二胺四乙酸二钠构成的组中选择的一种以上的物质作为有机酸或它的酯或它们的盐。
(18)一种用于包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的膨胀抑制剂，所述膨胀抑制剂包含有机酸或它的酯或它们的盐。
(19)如上述(18)所述的膨胀抑制剂，其中，所述有机酸是从乙酸、丁酸、山梨酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、没食子酸以及氨基酸构成的组中选择的一种以上的酸。
(20)如上述(18)所述的膨胀抑制剂，其中，所述有机酸是从柠檬酸、苹果酸、没食子酸、酒石酸以及乙二胺四乙酸构成的组中选择的一种以上的酸。
(21)如上述(18)所述的膨胀抑制剂，其中，所述有机酸是柠檬酸。
(22)如上述(18)所述的膨胀抑制剂，其中，所述有机酸是苹果酸。
(23)如上述(18)所述的膨胀抑制剂，其中，所述有机酸是没食子酸。
(24)如上述(18)所述的膨胀抑制剂，其中，所述有机酸是乙二胺四乙酸。
(25)如上述(18)所述的膨胀抑制剂，其中含有从柠檬酸、柠檬酸钙、柠檬酸三乙酯、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠、苹果酸、苹果酸钠、酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钠、酒石酸钠钾、没食子酸、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯、乙二胺四乙酸钙二钠以及乙二胺四乙酸二钠构成的组中选择的一种以上的物质作为有机酸或它的酯或它们的盐。
[0024]根据本发明，通过添加有机酸或它的酯或它们的盐，即使在高温保存条件下，包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的膨胀也得到抑制，假设即使在运送及保管时经受高温保存条件，也不会发生膨胀，不会在制剂上产生裂纹等。因此，即使在各种各样的流通和保管条件下都可以维持固形制剂的作为产品的价值，并且也成为方便使用的固形制剂。
具体实施方式
[0025]本发明涉及包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，所述固形制剂包含有机酸或它的酯或它们的盐；以及用于包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的膨胀抑制剂，所述膨胀抑制剂包含有机酸或它的酯或它们的盐。
[0026]包含在本发明的固形制剂中的布洛芬，不仅可以使用布洛芬，也可以使用药学上可接受的布洛芬的盐，它们可以使用市售的产品。包含在本发明固形制剂中的布洛芬的比例，相对于固形制剂整体而言，布洛芬优选为1～70质量％，更优选为5～60质量％，特别优选为7～50质量％。
[0027]包含在本发明的固形制剂中的氨甲环酸，不仅可以使用氨甲环酸，也可以使用药学上可接受的氨甲环酸的盐，它们可以使用市售的产品。包含在本发明固形制剂中的氨甲环酸的比例，相对于固形制剂整体而言，氨甲环酸优选为1～70质量％，更优选为5～60质量％，特别优选为7～50质量％。
[0028]包含在本发明的固形制剂中的有机酸或它的酯或它们的盐，可以通过公知的方法制造，也可以使用市售的产品。
[0029]作为本发明所使用的有机酸，可以举出例如羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～5个羧基、优选具有1～4个羧基的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有3个羧基的羧酸。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有2个羧基的羧酸。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有1个羧基的羧酸。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有4个羧基的羧酸。作为优选的羧酸，可以举出具有1～15个碳原子、优选具有1～12个碳原子、更优选具有1～10个碳原子、进一步优选具有4～10个碳原子、更进一步优选具有4～7个碳原子的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有6个碳原子的羧酸。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有4个碳原子的羧酸。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有7个碳原子的羧酸、优选具有7个碳原子的芳香族羧酸。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有10个碳原子的羧酸。此外，作为优选的羧酸，可以举出具有羟基的羧酸(羟基羧酸)。作为羟基羧酸，可以举出具有1～4个羟基的羟基羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有1个羟基的羟基羧酸。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有3个羟基的羟基羧酸。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有2个羟基的羟基羧酸。在本发明中，作为优选的羧酸，可以举出具有4～10个碳原子和1～4个羧基的羧酸。作为特别优选的羧酸，可以举出具有4～7个碳原子、1～4个羧基和1～4个羟基的羧酸(羟基羧酸)。在本发明的较佳方式中，可以使用具有6个碳原子、3个羧基和1个羟基的羧酸(羟基羧酸)。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有4个碳原子、2个羧基和1个羟基的羧酸(羟基羧酸)。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有7个碳原子、1个羧基和3个羟基的羧酸(羟基羧酸)，优选具有7个碳原子、1个羧基和3个羟基的芳香族羧酸(芳香族羟基羧酸)。在本发明的另一较佳方式中，可以使用具有4个碳原子、2个羧基和2个羟基的羧酸(羟基羧酸)。此外，作为优选的羧酸，可以举出具有叔胺结构的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有2个叔胺结构的羧酸。在本发明中，作为优选的羧酸，可以举出具有4～10个碳原子和1～4个羧基的羧酸。作为特别优选的羧酸，可以举出具有4～10个碳原子、1～4个羧基和2个叔胺结构的羧酸。在本发明的较佳方式中，可以使用具有10个碳原子、4个羧基和2个叔胺结构的羧酸。
[0030]作为这样的有机酸，可以举出例如：甲酸；乙酸；丙酸；丁酸；山梨酸；苯甲酸；邻苯二甲酸；水杨酸；草酸；丙二酸；琥珀酸；戊二酸；己二酸；马来酸；富马酸；柠檬酸；依地酸(乙二胺四乙酸)；乳酸；苹果酸；酒石酸；抗坏血酸；异抗坏血酸；没食子酸；甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、胱硫醚(シスタチオン)、半胱氨酸、羊毛硫氨酸、组氨酸、高丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲腺原氨酸、酪氨酸等氨基酸。此外，在本发明使用的有机酸中，对于可以通过分子内脱水缩合得到酸酐的有机酸，也包含所述有机酸的酸酐(例如，邻苯二甲酸酐)。
[0031]作为有机酸的酯，可以举出例如有机酸与一元醇或多元醇的酯。作为一元醇可以举出一般具有1～6个碳原子、优选具有1～5个碳原子、进一步优选具有1～4个碳原子、更进一步优选具有1～3个碳原子的一元醇。在本发明的较佳实施方式中，使用具有3个碳原子的一元醇的有机酸酯。在本发明中，作为使用于形成有机酸酯的较佳的一元醇，可以举出例如甲醇、乙醇、丙醇(丙烷-1-醇)、异丙醇(丙烷-2-醇)、丁醇(丁烷-1-醇)、仲丁醇(丁烷-2-醇)、异丁醇(2-甲基丙烷-1-醇)、叔丁醇(2-甲基丙烷-2-醇)、戊醇(戊烷-1-醇)、3-甲基丁烷-1-醇(异戊醇)、2-甲基丁烷-1-醇、戊烷-3-醇、戊烷-2-醇、3-甲基丁烷-2-醇、2-甲基丁烷-2-醇(叔戊醇)、2，2-二甲基丙烷-1-醇(新戊醇)等，优选甲醇、乙醇、丙醇(丙烷-1-醇)、异丙醇(丙烷-2-醇)、丁醇(丁烷-1-醇)、仲丁醇(丁烷-2-醇)、异丁醇(2-甲基丙烷-1-醇)、叔丁醇(2-甲基丙烷-2-醇)、3-甲基丁烷-1-醇(异戊醇)等，特别优选甲醇、乙醇、丙醇(丙烷-1-醇)、异丙醇(丙烷-2-醇)、3-甲基丁烷-1-醇(异戊醇)等。作为多元醇，可以举出例如五元醇或六元醇。在本发明中，作为使用于形成有机酸酯的较佳的多元醇，可以举出例如儿茶素及其衍生物，优选表儿茶素、表没食子儿茶素等。作为有机酸与醇形成的酯，可以是有机酸的单酯，也可以是把有机酸具有的羧基数作为上限，具有两个以上酯键的有机酸酯，例如，可以是有机酸的二酯、有机酸的三酯等。作为优选的有机酸的单酯，可以举出与上述醇形成的有机酸的单酯。作为特别优选的有机酸的单酯可以举出例如有机酸的单甲酯、有机酸的单乙酯等。作为优选的有机酸的二酯，可以举出与上述醇形成的有机酸的二酯。作为特别优选的有机酸的二酯，可以举出例如有机酸的二甲酯、有机酸的二乙酯、有机酸的乙基甲基酯等。在具有两个以上酯键的有机酸酯中，形成各酯键的醇可以是相同的醇，也可以是不同的醇。作为优选的一个实施方式，具有两个以上酯键的有机酸酯是由相同的醇形成各酯键而成的有机酸酯。
[0032]作为有机酸的盐，具体而言是药学上可接受的盐，可以举出钠、钾等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，锰、铁、钴、镍、铜等过渡金属盐等。作为酯，可以举出由醇衍生的酯或由苯酚衍生的酯。在本发明中，作为优选的有机酸，可以举出例如乙酸、丁酸、山梨酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、依地酸(乙二胺四乙酸)、乳酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、没食子酸、氨基酸，特别优选柠檬酸、依地酸、苹果酸、酒石酸、没食子酸。
[0033]作为有机酸或它的酯或它们的盐，可以举出例如，乙酸、乙酸钙、醋酸纤维素、生育酚醋酸酯、丁酸乙酯、核黄素丁酸酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯(butyl phthalyl butylglycollate)、邻苯二甲酸酐、水杨酸、水杨酸钠、水杨酸苯酯、丙二酸、琥珀酸、琥珀酸一钠、琥珀酸二钠六水合物、己二酸、马来酸、富马酸、富马酸一钠、硬脂富马酸钠、柠檬酸、柠檬酸钙、柠檬酸三乙酯、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钙二钠(也称为依地酸钙二钠)、乙二胺四乙酸二钠(也称为依地酸钠)、二水合乙二胺四乙酸四钠盐(也称为依地酸四钠)、四水合乙二胺四乙酸四钠盐(也称为四水合依地酸四钠盐)、乙二胺四乙酸一钠铁(III)三水合物、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸三钠二水合物、乙二胺四乙酸二钠锌n-水合物、乙二胺四乙酸二钠钙n-水合物、乙二胺四乙酸二钠钴n-水合物、乙二胺四乙酸二钠铜(II)n-水合物、乙二胺四乙酸二钠铅n-水合物、乙二胺四乙酸二钠镍n-水合物、乙二胺四乙酸二钠镁四水合物、乙二胺四乙酸二钠锰三水合物、乳酸、乳酸钙、苹果酸、苹果酸钠、苹果酸钾、苹果酸镁、苹果酸钙、苹果酸钡、苹果酸二甲酯、苹果酸二乙酯、酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钠、酒石酸钠钾、酒石酸单甲酯、酒石酸二乙酯、抗坏血酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、没食子酸、没食子酸钠、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、氨基酸及氨基酸的盐等。作为特别优选的可以举出，柠檬酸、柠檬酸钙、柠檬酸三乙酯、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠、依地酸钙二钠、依地酸钠、苹果酸、苹果酸钠、酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钠、酒石酸钠钾、没食子酸、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异戊酯。其中，作为特别优选的可以举出柠檬酸、无水柠檬酸、依地酸钠、苹果酸、酒石酸、没食子酸丙酯。
[0034]包含在本发明的固形制剂中的有机酸或它的酯或它们的盐的比例，相对于固形制剂整体而言，有机酸优选为0.01～30质量％，更优选为0.1～20质量％。此外，有机酸为柠檬酸的情况时，其比例相对于固形制剂整体而言，柠檬酸优选为0.1～10质量％，更优选为0.5～5质量％，特别优选为1～3质量％。有机酸为依地酸的情况时，其比例相对于固形制剂整体而言，依地酸优选为0.1～10质量％，更优选为0.5～5质量％，特别优选为1～3质量％。有机酸为苹果酸的情况时，其比例相对于固形制剂整体而言，苹果酸优选为0.1～10质量％，更优选为0.5～5质量％，特别优选为1～3质量％。有机酸为酒石酸的情况时，其比例相对于固形制剂整体而言，酒石酸优选为0.1～10质量％，更优选为0.5～5质量％，特别优选为1～3质量％。有机酸为没食子酸的情况时，其比例相对于固形制剂整体而言，没食子酸优选为0.1～10质量％，更优选为0.5～5质量％，特别优选为1～3质量％。
[0035]在本发明的固形制剂中的布洛芬与氨甲环酸的配合比，相对于1质量份的布洛芬，优选氨甲环酸为0.1～10质量份、更优选为0.2～2.5质量份。此外，本发明的固形制剂的给予量，在经口给予的情况下，布洛芬的给予量优选为300～600mg/天，氨甲环酸的给予量优选为400～750mg/天。
[0036]在本发明的固形制剂中，作为医药成分可以包含布洛芬和氨甲环酸以外的药物，可以包括例如从由解热镇痛剂、抗组胺剂、镇咳剂、那可丁类、支气管扩张剂、去痰剂、催眠镇静剂、维生素类、抗炎症剂、胃粘膜保护剂、生药类、中医处方、咖啡因类等构成的组中选择的一种或两种以上的药物。
[0037]作为解热镇痛剂可以举出例如乙酰水杨酸、乙酰水杨酸铝、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、水杨酰水杨酸、水杨酰胺、乳酰氨基苯乙醚、水杨酸钠等。
[0038]作为抗组胺剂可以举出例如盐酸氮
斯汀、盐酸异西喷地、富马酸氯马斯汀、富马酸酮替芬、盐酸二苯拉林、盐酸苯海拉明、盐酸二苯特罗、盐酸曲普利啶、盐酸曲吡那敏、盐酸松齐拉敏、盐酸芬乙嗪、盐酸甲地嗪、水杨酸苯海拉明、二苯基双磺酸卡比沙明(carbinoxaminediphenyldisulfonic acid)、酒石酸阿利马嗪、丹宁酸苯海拉明、茶氯酸二苯拉林、美海屈林萘二磺酸盐、亚甲基双水杨酸异丙嗪(promethazinemethylenedisalicylate)、马来酸卡比沙明、dl-马来酸氯苯那敏、d-马来酸氯苯那敏、美喹他嗪、磷酸二苯特罗等。
[0039]作为镇咳剂可以举出例如盐酸阿洛拉胺、盐酸氯哌斯汀、枸橼酸喷托维林、柠檬酸替培啶、地布酸钠、氢溴酸右美沙芬、右美沙芬·酚酞啉盐(dextromethorphan phenolphthalin salt)、海苯酸替培啶、芬地柞酸氯哌斯汀、磷酸可待因、磷酸双氢可待因等。
[0040]作为那可丁类可以举出例如盐酸那可丁、那可丁等。
[0041]作为支气管扩张剂可以举出例如dl-盐酸甲基麻黄碱、dl-甲基麻黄碱糖精盐(methylephedrine saccharin salt)等。
[0042]作为去痰剂可以举出例如愈创木酚磺酸钾、愈创甘油醚、盐酸溴己胺、盐酸氨溴索、羧甲司坦等。
作为催眠镇静剂可以举出溴代戊酰脲、烯丙基异丙基乙酰脲等。
[0043]作为维生素类可以举出维生素B1、维生素B2、维生素C、橙皮苷和其衍生物，以及它们的盐类等。
[0044]作为抗炎症剂可以举出氯化溶菌酶、舍雷肽酶、甘草酸及其类似物等。
[0045]作为胃粘膜保护剂可以举出氨基乙酸、硅酸镁、合成硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、二羟基甘氨酸铝(甘羟铝)、氢氧化铝凝胶、氢氧化铝/碳酸镁混合干燥凝胶、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、氢氧化铝/碳酸钙/碳酸镁共沉淀物、氢氧化镁/硫酸铝钾共沉淀物、碳酸镁、硅酸铝镁等。
[0046]作为生药类可以举出大蒜、麻黄、南天竹果实(南天実)、樱皮、远志、甘草、桔梗、车前子、车前草、石蒜、茅香、贝母、茴香、黄柏、黄连、莪术、洋甘菊、桂皮、龙胆、牛黄、兽胆(包括熊胆)、沙参、生姜、苍术、丁香、陈皮、白术、地龙、竹节参、人参等生药以及它们的提取物(萃取物、酊剂、干燥萃取物等)等。
[0047]作为中医处方可以举出葛根汤、桂枝汤、香苏散、柴胡桂枝汤、小柴胡汤、小青龙汤、麦门冬汤、半夏厚朴汤、麻黄汤等。
[0048]作为咖啡因类可以举出，例如无水咖啡因、咖啡因、苯甲酸钠咖啡因等。
[0049]本发明的固形制剂还可以包含作为添加物的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
[0050]作为赋形剂可以举出乳糖、淀粉类、结晶纤维素、蔗糖、糖醇等。
[0051]作为粘合剂可以举出羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉等。
[0052]作为崩解剂可以举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等。
[0053]作为润滑剂可以举出甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、硬化油、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。
[0054]作为本发明的固形制剂的剂型可以举出例如胶囊剂、丸剂、颗粒剂、片剂、散剂等，优选片剂。此外，固形制剂也可以用糖衣或涂膜等进行包衣。
[0055]按照通常的方法可以制造本发明的固形制剂。例如剂型是片剂时，通过使用布洛芬、氨甲环酸、有机酸或它的酯或它们的盐及各种药物和通常使用的各种添加物，按照日本药典制剂总则等通常的方法混合或造粒，把得到的混合物或造粒物与所需的润滑剂混合后进行压片，可以制造本发明的固形制剂。此外，通过使用布洛芬、氨甲环酸、有机酸、它的酯或它们的盐以及各种药物和通常使用的各种添加物，按照日本药典制剂总则等通常的方法，把布洛芬和氨甲环酸分开造粒，把这些造粒物与所需的润滑剂混合后进行压片，可以制造本发明的固形制剂。当布洛芬和氨甲环酸分开造粒时，有机酸或它的酯或它们的盐可以包含在任一造粒物中，此外也可以在压片时混合有机酸或它的酯或它们的盐。
实施例
[0056]以下使用实施例进一步具体说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
[0057]实施例1
把布洛芬900g(米沢浜理制造：商品名日本药典布洛芬)、氨甲环酸1499.4g(第一三共プロフア一マ制造：商品名日本药典氨甲环酸)、无水柠檬酸106.2g(小松屋化学制造：商品名日本药典无水柠檬酸)、羧甲基纤维素钙360g(五德薬品制造：商品名ECG505)、乳糖水合物1897.2g(DMV INTERNATIONAL制造商品名乳糖200M)投进高速搅拌造粒机(深江工業制造：FS-10型)混合后，添加纯净水466g后揉制。把该造粒物投进流化床式干燥机(フロイント産業制造：FLO-5型)干燥后，用整粒机(岡田精工制造：ND-10型)进行整粒。把该整粒物4762.8g和硬脂酸镁97.2g投进混合机(コトブキ制造：PM50型)混合后，用安装有直径8.5mm冲头的压片机(畑鉄工所制造：HT-AP18SS型)压片，得到片重为270mg的片剂18000片。
[0058]比较例1
把布洛芬900g(米沢浜理制造：商品名日本药典布洛芬)、氨甲环酸1499.4g(第一三共プロフア一マ制造：商品名日本药典氨甲环酸)、羟丙基纤维素106.2g(日本曹達制造：商品名HPC-L)、交联羧甲基纤维素钠360g(ニチリン化学工業制造：商品名キツコレ一トND-2HS)、结晶纤维素1897.2g(旭化成ケミカルズ制造商品名セオラスPH-101)投进高速搅拌造粒机(深江工業制造：FS-10型)混合后，添加纯净水466g后揉制。把该造粒物投进流化床式干燥机(フロイント産業制造：FLO-5型)干燥后，用整粒机(岡田精工制造：ND-10型)进行整粒。把该整粒物4762.8g和硬脂酸镁97.2g投进混合机(コトブキ制造：PM50型)混合后，用安装有直径8.5mm冲头的压片机(畑鉄工所制造：HT-AP18SS型)压片，得到片重为270mg的片剂18000片。
[0059]试验例1膨胀的评价
把通过实施例1和比较例1得到的片剂各一片分别放入玻璃瓶(2K规格)，盖上密封塞后，在40℃的恒温容器中保存了1个月、2个月和3个月。根据用数显千分尺(digital micrometer)测定刚制造的片剂厚度以及保存后的片剂厚度，计算出用下式(1)定义的膨胀率(％)。
[0060]膨胀率(％)＝(D-D0)/D0×100 (1)
式中，D是保存后的片剂厚度，D0是刚制造的片剂厚度。
[0061]通过实施例1和比较例1得到的片剂的试验结果表示在下表1中。
[0062]表1
| 实施例1 | 比较例1 | |
| 40℃保存1个月后的膨胀率(％) | 0 | 7.5 |
| 40℃保存2个月后的膨胀率(％) | 0.4 | 9.7 |
| 40℃保存3个月后的膨胀率(％) | 0.8 | 10.7 |
[0063]根据表1可清楚地看出，在不配合有机酸或它的酯或它们的盐的片剂(比较例1)中，40℃保存1个月后、2个月后、3个月后的膨胀率分别是7.5％、9.7％、10.7％，证实了高的膨胀率。另一方面，在配合了作为有机酸或它的酯或它们的盐的柠檬酸的本发明的片剂(实施例1)中，40℃保存1个月后、2个月后、3个月后的膨胀率分别是0％、0.4％、0.8％，证实了显著的膨胀抑制效果。此外，因为比较例1片剂的膨胀率高，所以发脆，容易发生片剂的破裂和缺损，而证实了本发明的片剂(实施例1)即使在上述那样严酷的高温条件下保存后也没有发生片剂的破裂和缺损，是稳定的片剂。
[0064]实施例2
除了把无水柠檬酸换成苹果酸(川崎化成工業制造：商品名苹果酸食品添加用40M)以外，其它与实施例1相同，得到片剂。
[0064]试验例2
把保存期设为1个月，对通过实施例2得到的片剂进行了与试验例1相同的试验。其结果是40℃保存1个月后的膨胀率是0.1％，证实了显著的膨胀抑制效果。此外，还证实了本发明的片剂(实施例2)即使在保存后也没有发生片剂的破裂和缺损，是稳定的片剂。
[0066]实施例3
除了把无水柠檬酸换成没食子酸丙酯(和光純薬工業制造：商品名没食子酸丙酯)以外，其它与实施例1相同，得到了片剂。
[0067]试验例3
把保存期设为1个月，对通过实施例3得到的片剂进行了与试验例1相同的试验。其结果是40℃保存1个月后的膨胀率是0.1％，证实了显著的膨胀抑制效果。此外，还证实了本发明的片剂(实施例3)即使在保存后也没有发生片剂的破裂和缺损，是稳定的片剂。
[0068]实施例4
除了把无水柠檬酸换成酒石酸(関東化学制造：商品名L(+)-酒石酸)以外，其它与实施例1相同，得到了片剂。
[0069]试验例4
除了把保存期设为1个月以外，对通过实施例4得到的片剂进行了与试验例1相同的试验。其结果是40℃保存1个月后的膨胀率是0.5％，证实了显著的膨胀抑制效果。此外，还证实了本发明的片剂(实施例4)即使在保存后也没有发生片剂的破裂和缺损，是稳定的片剂。
[0070]实施例5
除了把无水柠檬酸换成依地酸钠(関東化学制造：商品名EDTA2Na)以外，其它与实施例1相同，得到了片剂。
[0071]试验例5
除了把保存期设为1个月以外，对通过实施例5得到的片剂进行了与试验例1相同的试验。其结果是40℃保存1个月后的膨胀率是0.6％，证实了显著的膨胀抑制效果。此外，还证实了本发明的片剂(实施例5)即使在保存后也没有发生片剂的破裂和缺损，是稳定的片剂。
工业实用性
[0072]本发明提供一种包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，通过使所述固形制剂包含有机酸或它的酯或它们的盐，可以提供即使在高温保存条件下也不发生膨胀的稳定的固形制剂。已知包含布洛芬和氨甲环酸的医药制剂，不仅可以得到这些成分具有的药效，也可以得到增强药效、降低副作用的附加效果，本发明可以稳定地提供这样有用的医药制剂。使用本发明得到的固形制剂，可以长期保存和高温条件下使用，在制药工业上极其有用。
Claims (6)
1.一种包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，其中，所述固形制剂包含有机酸或它的酯或它们的盐。
2.根据权利要求1所述的固形制剂，其中，所述有机酸是从乙酸、丁酸、山梨酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、没食子酸以及氨基酸构成的组中选择的一种以上的酸。
3.根据权利要求1所述的固形制剂，其中，所述有机酸是从柠檬酸、苹果酸、没食子酸、酒石酸以及乙二胺四乙酸构成的组中选择的一种以上的酸。
4.一种用于包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂的膨胀抑制剂，其中，所述膨胀抑制剂包含有机酸或它的酯或它们的盐。
5.根据权利要求4所述的膨胀抑制剂，其中，所述有机酸是从乙酸、丁酸、山梨酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、没食子酸以及氨基酸构成的组中选择的一种以上的酸。
6.根据权利要求4所述的膨胀抑制剂，其中，所述有机酸是从柠檬酸、苹果酸、没食子酸、酒石酸以及乙二胺四乙酸构成的组中选择的一种以上的酸。
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