KR20120127259A - 정제 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

[과제]
붕괴성과 용출성을 만족시키는 수난용성 비스테로이드 항염증제를 함유하는 정제를 제공한다.
[해결 수단]
(A) 수난용성 비스테로이드 항염증제와,
(B) 응고점 30℃ 이상이며 HLB가 9 이상의 자당지방산 에스테르와,
(C) 경질 무수 규산, 함수 2산화 규소 및 푸마르산 스테아릴나트륨으로부터 선택되는 화합물과,
(D) 결정 셀룰로오스, 규화 결정 셀룰로오스 및 분말 셀룰로오스로부터 선택되는 화합물과,
(E) 붕괴제를 함유하고, (B)/(A)로 표시되는 (A)성분과 (B)성분과의 함유 질량비가 0.03 내지 0.4인 정제.

Description

정제 및 그 제조 방법{TABLET AND MANUFACTURING METHOD THEREOF}
본 발명은, 용출성 및 붕괴성에 우수한 정제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
이부프로펜 등의 프로피온산계 비(非)스테로이드 항염증제(NSAIDs)나, 에토돌락 등의 피라노아세트산계 비스테로이드 항염증제는, 우수한 소염, 진통 및 해열 작용을 가지며, 부작용이 비교적 적기 때문에 진통?해열제 및 감기약의 성분으로서 널리 사용되고 있다. 이들의 약물을 함유하는 정제(錠劑)가 신속하게 약효를 발휘하기 위해서는, 위(胃) 내에서 정제가 신속하게 붕괴하고, 그 후 유효 성분이 신속하게 용출(용해)되어야 한다. 그러나 수난용성의 프로피온산계 비스테로이드 항염증제나 피라노아세트산계 비스테로이드 항염증제는, 신속한 붕괴 및 용출(용해)이 진행되지 않고, 속효성을 발휘되기 어렵다는 과제가 있다.
일본 특개소56-110612호 공보 일본 특표2003-516341호 공보
난용성 약물의 붕괴성, 용출성에 관한 과제를 해결하는 목적으로서, 종래로부터 여러가지의 기술이 검토되어 있다. 예를 들면, 일본 특개소56-110612호 공보에는, 난용성 약물을, 폴리비닐피롤리돈이나 히드록시프로필셀룰로오스 등과 (또는 또한 계면활성제와) 배합하고, 유동층 조립법에 의해 조립(造粒)한 압축 성형물이 개시되고, 스프레이 드라이법이나 기타 습식 조립법을 이용한 압축 성형물에 비하여, 우수한 붕괴?용출성을 나타냈던 취지가 기재되어 있다. 그러나, 상세한 메커니즘은 분명하지 않지만, 우리들의 검토에서는, 수난용성 비스테로이드 항염증제에 한하여서는, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 범용의 결합제액을 사용하여 유동층 조립이나 다른 습식 조립을 행하면, 조립 입자의 용출성은 향상하는 것이지만, 그 전단계인 정제의 붕괴성이 현저하게 저하되어, 속효성을 발휘할 수 없음을 알았다.
또한, 일본 특표2003-516341호 공보에는, 이부프로펜을 용융하고, 붕괴제나 계면활성제를 배합하고, 고화함으로써 용출성을 개선하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이부프로펜을 용융한 상태에서 계면활성제를 첨가한 과립을 사용한 경우에도, 붕괴성은 현저하게 지연되는 것이 판명되었다.
이상과 같이, 종래의 기술에서는 붕괴성과 용출성을 만족시키는, 수난용성 비스테로이드 항염증제를 함유하는 정제를 조제하는 것은 곤란하였다. 본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 붕괴성과 용출성을 만족시키는 수난용성 비스테로이드 항염증제를 함유하는 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, (A) 수난용성 비스테로이드 항염증제와, (B) 응고점 30℃ 이상이며 HLB가 9 이상의 자당지방산 에스테르와, (C) 경질 무수 규산, 함수 2산화 규소 및 푸마르산 스테아릴나트륨으로부터 선택되는 화합물과, (D) 결정 셀룰로오스, 규화 결정 셀룰로오스 및 분말 셀룰로오스로부터 선택되는 화합물과, (E) 붕괴제를 함유하고, (B)/(A)로 표시되는 (A)성분과 (B)성분과의 함유 질량비를 0.03 내지 0.4로 함으로써, 붕괴성과 용출성을 양립할 수 있음을 지견(知見)하여, 본 발명을 이루기에 이른 것이다.
따라서 본 발명은 하기 정제 및 정제의 제조 방법을 제공한다.
[1]. (A) 수난용성 비스테로이드 항염증제와,
(B) 응고점 30℃ 이상이며 HLB가 9 이상의 자당지방산 에스테르와,
(C) 경질 무수 규산, 함수 2산화 규소 및 푸마르산 스테아릴나트륨으로부터 선택되는 화합물과,
(D) 결정 셀룰로오스, 규화 결정 셀룰로오스 및 분말 셀룰로오스로부터 선택되는 화합물과,
(E) 붕괴제를 함유하고, (B)/(A)로 표시되는 (A)성분과 (B)성분과의 함유 질량비가 0.03 내지 0.4인 정제.
[2]. (A)성분이, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 및 에토돌락으로부터 선택되는 항염증제인 [1]기재의 정제.
[3]. (B)성분이, 자당(蔗糖)스테아린산 에스테르, 자당팔미틴산 에스테르 및 자당미리스틴산 에스테르로부터 선택되는 자당지방산 에스테르인 [1] 또는 [2]기재의 정제.
[4]. (A)성분의 평균 입자경이, 25㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [3]의 어느 하나에 기재된 정제.
[5]. (A)성분이, 셀룰로오스 부형제와 함께 공분쇄(共粉碎)함에 의해 얻어진 공분쇄물인 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [4]의 어느 하나에 기재된 정제.
[6]. 셀룰로오스 부형제가, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 규화(珪化) 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스로부터 선택되는 부형제인 것을 특징으로 하는 [5]기재의 정제.
[7]. (E)성분이, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸스타치나트륨 및 카르멜로스칼슘으로부터 선택되는 붕괴제인 [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 정제.
[8]. 미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여 혼합하고, 이 혼합물이 타정(打錠)된 정제인 [1] 내지 [7]의 어느 하나에 기재된 정제.
[9]. 미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 건식 조립한 후, 이 건식 조립물이 타정된 정제인 [1] 내지 [7]어느 하나에 기재된 정제.
[10]. 미리 (A)성분과 (B)성분을, 용융 조립, 습식 조립 또는 공분쇄한 후, 얻어진 것에, (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 건식 조립한 후, 이 건식 조립물이 타정된 정제인 [1] 내지 [7]의 어느 하나에 기재된 정제.
[11]. 미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여 혼합하고, 이 혼합물을 타정하는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [8]의 어느 하나에 기재된 정제의 제조 방법.
[12]. 미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 건식 조립한 후, 이 건식 조립물을 타정하는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [7] 및 [9]의 어느 하나에 기재된 정제의 제조 방법.
[13]. 미리 (A)성분과 (B)성분을, 용융 조립, 습식 조립 또는 공분쇄한 후, 얻어진 것에, (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 건식 조립한 후, 이 건식 조립물을 타정하는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [7] 및 [10]의 어느 하나에 기재된 정제의 제조 방법.
본 발명에 의하면, 붕괴성과 용출성을 만족시키는 프로피온산계 비스테로이드 항염증제를 함유하는 정제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명에 관해 상세히 설명한다.
본 발명의 정제는, (A) 수난용성 비스테로이드 항염증제와, (B) 응고점 30℃ 이상이며 HLB가 9 이상의 자당지방산 에스테르와, (C) 경질 무수 규산, 함수 2산화 규소 및 푸마르산 스테아릴나트륨으로부터 선택되는 화합물과, (D) 결정 셀룰로오스, 규화 결정 셀룰로오스 및 분말 셀룰로오스로부터 선택되는 화합물과, (E) 붕괴제를 함유하고, (B)/(A)로 표시되는 (A)성분과 (B)성분과의 함유 질량비가 0.03 내지 0.4인 정제이다.
(A) 수난용성 비스테로이드 항염증제
수난용성 비스테로이드 항염증제로서는, 이부프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 케토프로펜 및 피록시캄 등의 프로피온산계 비스테로이드 항염증제, 에토돌락 등의 피라노아세트산계 비스테로이드 항염증제 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 이들의 성분은, 우수한 소염, 진통, 해열 작용을 갖는 것이다. 그중에서도, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 에토돌락이 바람직하고, 이부프로펜이 보다 바람직하다. 본 발명은, 수난용성의 약물의 용출성을 향상시킬 수 있기 때문에, 20℃의 물에 대한 용해도가 0 내지 30㎎/㎖, 0 내지 10㎎/㎖의 약물이라도, 높은 용출성을 얻을 수 있다.
(A)성분의 평균 입자경은 특히 제한은 없지만, 입자경이 작을수록 바람직하고, 75㎛ 이하가 바람직하고, 50㎛ 이하가 보다 바람직하고, 30㎛ 이하가 더욱 바람직하고, 이하, 25㎛ 이하, 20㎛ 이하, 15㎛ 이하의 순서로 특히 바람직하다. 입자경이 미세하게 됨에 의해 용출성이 개선된다. (A)성분의 입자경은, 예를 들면, 핀 밀이나 제트 밀 등의 일반적인 제조기기에 의해 조정할 수 있다. 분쇄는 (A)성분 단독이라도, 다른 성분과 공분쇄하여도 좋다. 그리고, 평균 입자경의 측정 방법은, 레이저 회절식 입자 분포 측정 장치(시마즈 제작소사제 SALD-2200)로 측정하고, 개수%에 의해 비율을 산출한다.
(A)성분은 공분쇄물이라도 좋고, 공분쇄에 사용하는 부형제는 특히 한정되지 않지만, 셀룰로오스 부형제가 바람직하고, 셀룰로오스 부형제로서는, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 규화 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 후술하는 (D)성분은, (A)를 공분쇄할 때, 일부를 (A)성분과의 공분쇄시에 배합하여도 좋다. (A)성분과의 공분쇄에 사용할 수 있는 (D)성분은 (D)성분 전체의 50질량% 이하가 바람직하다.
(A)성분의 함유량은, 제조성에 문제가 없는 범위에서 임의로 설정할 수 있지만, 제조성과 붕괴성의 관점에서, 1정제 중 10 내지 90질량%가 바람직하고, 10 내지 60질량%가 보다 바람직하고, 10 내지 45질량%가 더욱 바람직하다. 1정 중의 (A)성분의 함유량이 10질량% 미만이면, 정제의 붕괴성은 우수한 것이지만, 정제가 대형화하여 복용에 곤란을 초래할 우려가 있다. 또한, 1정 중의 (A)성분의 비율이 너무 높으면, (A)성분의 종류에 의해서는 부착 등의 타정 장애가 생기는 일이 있다.
(B) 응고점 30℃ 이상이며 HLB가 9 이상의 자당지방산 에스테르
응고점 30℃ 이상의 자당지방산 에스테르로서는 특히 한정되지 않지만, 자당스테아린산 에스테르, 자당팔미틴산 에스테르, 자당미리스틴산 에스테르를 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 응고점 30℃ 이상의 자당지방산 에스테르를 사용함으로써, 제조상 취급하기 쉽고, 용출성도 향상한다. 그중에서도, 자당스테아린산 에스테르가 바람직하다. 또한, HLB는 9 이상의 것을 사용한다. 또한 11 이상의 것이 바람직하고, 11을 초과하는 것이 보다 바람직하고, 13 이상의 것이 더욱 바람직하다. 그리고, 모노에스테르의 비율 등으로 HLB는 변하지만, HLB가 높은 것은 붕괴성 및 용출성이 향상한다. 그리고, HLB의 측정 방법은 구리핀법이고, 2종 이상의 경우는 그 평균치이다.
(B)성분의 함유량은, 특히 한정되지 않지만, 1정 중 0.01 내지 30질량%가 바람직하고, 0.1 내지 25질량%가 보다 바람직하다. 또한, 상한을 20질량% 이하로 하면 혼합?조립시의 유동성이 보다 양호해지기 때문에 바람직하고, 상기 관점에서, 15질량% 이하가 보다 바람직하고, 10질량% 이하가 특히 바람직하다.
우수한 붕괴성 및 용출성을 양립하는 점에서, (B)/(A)로 표시되는, (A)성분과 (B)성분과의 함유 질량비는 0.03 내지 0.4이고, 0.03 내지 0.33이 바람직하고, 0.04 내지 0.3이 보다 바람직하고, 0.05 내지 0.25가 더욱 바람직하고, 0.07 내지 0.25가 특히 바람직하다. (B)/(A)가 0.03 미만이면, 용출성이 불충분하게 되고, 0.4를 초과하면 붕괴성이 저하되고, 그에 수반하여 정제의 용출성도 저하된다. 또한, (A)성분과 (B)성분과의 합계 함유량은, 특히 한정되지 않지만, 1정 중 10 내지 70질량%가 바람직하고, 35 내지 50질량%가 보다 바람직하다.
본 발명은, 우선 (A)성분과 (B)성분을 병용함에 의해 (A)성분의 용출성을 개선하는 것이다. 그러나, 뜻밖에도, 타정에 의해 정제로 한 경우에, (A)성분 단독의 경우보다도 정제 붕괴성이 지연되고, 그 결과, 정제로의 (A)성분 용출성이 나빠지는 것이 판명되었다. 이 메커니즘은 분명하지 않지만, 타정에 의해, (A)성분 유래의 결합력으로 정제가 형성되었기 때문에라고 생각된다. 본 발명은, 상기 과제에 대하고, 또한, 하기 (C) 및 (D)성분을 사용하여, 정제에서의 붕괴성 지연을 방지하고, 용해성과 붕괴성이 함께 우수한 정제가 얻어진 것이다. (C), (D)성분에 의해 붕괴성이 향상하는 메커니즘은 분명하지 않지만, (C) 친수성의 활택제가, (A)성분의 표면을 피복함으로써, (A)성분끼리의 입자 간 결합력의 형성을 억제하고, (D) 고성형성의 부형제를 배합함으로써, 상기 (A)성분 유래의 결합력보다도, (D)성분 유래의 결합력이 우선적으로 발휘되기 때문에라고 예상된다.
(C) 경질 무수 규산, 함수 2산화 규소 및 푸마르산 스테아릴나트륨으로부터 선택되는 화합물
(C)성분은 친수성의 활택제이다. 이와 같은 친수성의 활택제를 사용함으로써, (A)성분의 표면 젖음성이 향상하고, 용출성이 향상한다. 또한, (C)성분을 사용함으로써, 붕괴의 지연을 억제할 수도 있다. 이 메커니즘은 분명하지 않지만, 이들 (C)성분이 (A)성분의 표면에 부착함에 의해 (A)성분끼리의 입자 간 결합력의 형성을 억제하는 것이라고 생각된다. 또한, 이들의 친수성의 활택제를 사용함으로써 (A)성분의 물성에 기인하는 부착이나 바인딩 등의 타정 장애도 억제할 수 있다. (C)성분은, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있고, 그중에서도, 경질 무수 규산이 바람직하다.
(C)성분의 함유량은, 특히 한정되지 않지만, 정제 붕괴성과, 분체의 취급 용이함의 점에서, 1정제 중 0.01 내지 20질량%가 바람직하고, 0.02 내지 10질량%가 보다 바람직하고, 0.03 내지 5질량%가 더욱 바람직하다.
(C)성분의 배합 비율은 특히 한정되지 않지만, (C)/(A)로 표시되는, (A)성분과 (C)성분과의 함유 질량비는 0.001 내지 0.1이 바람직하고, 0.005 내지 0.07이 보다 바람직하고, 0.007 내지 0.05가 더욱 바람직하고, 0.01 내지 0.05가 특히 바람직하다. (C)/(A)를 0.001 이상으로 함으로써 붕괴성이 양호하고, 0.1 미만으로 함으로써, 미분량이 적량 범위 내에서 핸들링성이 좋다.
(D) 결정 셀룰로오스, 규화 결정 셀룰로오스 및 분말 셀룰로오스로부터 선택되는 화합물
(D)성분은 고성형성(高成形性)의 부형제이다. 이와 같은 고성형성의 부형제를 사용함으로써, 뜻밖에도 붕괴성이 향상한다. 이 메커니즘은 분명하지 않지만, (A)성분 유래의 입자 간 결합력으로 정제가 성형되는 것을 억제하고, 붕괴성이 향상하는 것이라고 생각된다. (D)성분은, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있고, 그중에서도, 결정 셀룰로오스, 규화 결정 셀룰로오스가 바람직하다.
(D)성분의 함유량은, 특히 한정되지 않지만, 제조성의 점에서, 1정제 중 0.5 내지 95질량%가 바람직하고, 5 내지 75질량%가 보다 바람직하고, 10 내지 50질량%가 더욱 바람직하다.
(D)성분의 배합 비율은 특히 한정되지 않지만, (D)/(A)로 표시되는, (A)성분과 (D)성분과의 함유 질량비는 0.02 이상이 바람직하고, 0.1 이상이 보다 바람직하고, 0.5 이상이 더욱 바람직하다. (A), (B), (C) 및 (E)성분의 배합 비율이 적절한 범위 내라면 (D)성분의 비율이 너무 높아져도, 특히 붕괴성과 용출성에 악영향은 없지만, 정제의 복용성의 관점에서, (D)/(A)가 5.0 이하인 것이 바람직하다.
(E) 붕괴제
(E)성분을 배합함으로써 정제의 붕괴성이 향상할 뿐만 아니라, 붕괴 후의 정제편(錠劑片)이 수중에서 미세하게 분산되고, 용출성이 향상한다. 붕괴제로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸스타치나트륨 및 카르멜로스칼슘 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 그중에서도, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스가 바람직하고, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스가 보다 바람직하다.
(E)성분의 함유량은, 특히 한정되지 않지만, 제조성, 복용성의 점에서, 1정제 중 0.01 내지 50질량%가 바람직하고, 0.1 내지 30질량%가 보다 바람직하고, 0.5 내지 20질량%가 더욱 바람직하다.
(E)성분의 배합 비율은 특히 한정되지 않지만, (E)/(A)로 표시되는, (A)성분과 (E)성분과의 함유 질량비는 0.01 내지 0.3이 바람직하고, 0.03 내지 0.2가 보다 바람직하고, 0.05 내지 0.1이 더욱 바람직하다. (E)/(A)가 0.3을 초과하면, 붕괴제의 종류에 의해서는 역으로 현저하게 붕괴성이 지연되는 경우가 있다.
본 발명의 정제에는, 상기 (A) 내지 (E)성분 이외에도, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위, 정제의 물성 및 보존 안정성을 손상시키지 않는 범위에서, 그 밖의 생리활성(生理活性) 성분이나 첨가제를 배합하여도 좋다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서, 적량 사용할 수 있다.
생리활성 성분으로서는, 예를 들면, (A)성분 이외의 해열 진통 성분(예를 들면, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 셀로콕시브, 로페콕시브, 티아라미드, 아세토아미노펜, 메텐자미드, 술피린 등), 진정 최면 성분(예를 들면, 알릴이소프로필아세틸 요소, 브롬발레릴 요소 등), 항히스타민 성분(예를 들면, 염산 이소티펜딜, 염산 디페닐피랄린, 염산 디펜히드라민, 염산 디페테롤, 염산 트리프롤리딘, 염산 트리펠레나민, 염산 톤질아민, 염산 페네타진, 염산 메트딜라진, 살리실산 디펜히드라민, 디페닐디술폰산 카르비녹사민, 주석산 알리메마진, 타닌산 디펜히드라민, 테오클산 디페닐피랄린, 나파디실산 메브히드롤린, 프로메타진메틸렌2살리실산염, 말레인산 카르비녹사민, dl-말레인산 클로르페니라민, d-말레인산 클로르페니라민, 인산 디페테롤), 중추 흥분 성분(예를 들면, 안식향산 나트륨카페인, 카페인, 무수 카페인 등), 진해 거담 성분(코데인인산염, 덱스트로메토르판취화수소산염, 디메모르판인산염, 티페피딘히벤즈산염, 메톡시페나민염산염, 트리메토퀴놀산염, 카르보시스테인, 아세틸시스테인, 에틸시스테인, dl-메틸에페드린, 브롬헥신염산염, 세라펩타제, 염화 리소자임, 암브록솔, 테오필린, 아미노피린), 제산제(건조 수산화 알루미늄겔, 알루미늄글리시네이트), 비타민 성분(예를 들면, 비타민B1 및 그 유도체 및 그들의 염류, 비타민B2 및 그 유도체 및 그들의 염류, 비타민C 및 그 유도체 및 그들의 염류, 헤스페리딘 및 그 유도체 및 그들의 염류 등) 등을 들 수 있다.
첨가제의 예로서는 결합제, (D)성분 이외의 부형제, 향료, 색소, 감미제, 산미료 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 결합제로서는, 전분, α화 전분, 자당, 젤라틴, 아라비아고무말(末), 폴리비닐피롤리돈, 플루란, 덱스트린 등을 사용할 수 있다. 부형제로서는, 젖당, 콘스타치, 분당(粉糖), 만니톨, L-시스테인 등을 사용할 수 있다. 향료로서는, 멘톨, 리모넨, 식물정유(박하유, 민트유, 라이치유, 오렌지유, 레몬유 등) 등을 들 수 있다. 감미료로서는, 사카린나트륨, 아스파르탐, 스테비아, 글리시리진산 2칼륨, 아세술팜칼륨, 타우마틴, 스쿠랄로스 등을 들 수 있다. 산미료로서는, 구연산, 주석산, 사과산, 호박산, 푸마르산, 젖산 또는 그들의 염 등을 사용할 수 있다. 이들의 생리활성 성분이나 첨가제는, 건식 조립 과립 중에도 정제중의 건식 조립 과립 외에도 배합할 수 있다. 이들의 생리활성 성분이나 첨가제 중에서도, 알루미늄염, 마그네슘염, 규산염 등의 금속염을 건식 과립 외에 배합하는 것이 바람직하다. 이들 금속염으로서는 알루미늄을 배합하는 금속염이 바람직하고, 건조 수산화 알루미늄겔, 알루미늄글리시네이트, 메타규산 알루민산 마그네슘, 합성 히드로탈사이트가 바람직하고, 건조 수산화 알루미늄겔이 특히 바람직하다. 이들의 무기물염을 배합함으로써, 정제의 붕괴성이 더욱 향상하는데다가, 타정시의 부착 등의 부적합함도 억제된다.
본 발명의 정제의 제조 방법은, 예를 들면 이하의 방법을 들 수 있다.
(I) (A) 내지 (E)성분을 건식 혼합하고, 이 건식 혼합물을 타정하는 방법.
(Ⅱ) 미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여 혼합하고, 이 혼합물을 타정하는 방법.
(Ⅲ) 미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 건식 조립한 후, 이 건식 조립물을 타정하는 방법.
(Ⅳ) 미리 (A)성분과 (B)성분을, 용융 조립, 습식 조립 또는 공분쇄한 후, 얻어진 것에, (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 건식 조립한 후, 이 건식 조립물을 타정하는 방법. 그리고, 단순한 혼합인 경우는, 건식 혼합, 건식 조립, 용융 조립, 습식 조립 또는 공분쇄 등이 포함되고, 상기 (Ⅱ)의 (C) 내지 (E)성분의 「혼합」은, 「건식 혼합」이 바람직하다.
그리고, 본 발명에서 「건식 혼합」이란 물 등의 액체를 첨가하지 않고, 피 혼합물을 혼합하는 것이다. 「건식 조립」이란, 물 등의 액체를 사용하지 않고서 조립하는 방법이고 압축 조립 등을 들 수 있다. 「용융 조립」이란, 약물을 가열 등의 방법으로 액체상태로 용융하고, 그 후 냉각 고화하여 조립하는 방법이다. 「습식 조립」이란, 물 등의 액체를 첨가하여 조립하는 방법이고, 유동층 조립이나 교반 조립, 전동(轉動) 조립 등을 들 수 있다. 「공분쇄」란, 2종 이상의 피분쇄물(예를 들면, 약물과 부형제, 다른 2종 이상의 약물, 또는 다른 2종 이상의 부형제)을 함께 핀 밀 등의 분쇄기에 의해 분쇄하는 방법이다.
(A) 내지 (E)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물을 직타(直打)에 의해 타정하여도 좋지만, 타정 전에, 미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 이 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하는 것이 바람직하다. 이에 의해 용출성이 더욱 향상한다. 이 메커니즘은 분명하지 않지만, (B)성분이 (A)성분의 표면에 코팅되어, (A)성분의 젖음성이 향상하고, 더욱 용출성이 향상하는 것이라고 예상된다. 또한, 미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하는 경우에는, (C)성분도 동시에 배합할 수 있다. (C)성분을 함께 배합함으로써, (A)성분의 표면 부착력을 저감하고, 붕괴성이 더욱 향상한다. 미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합한 경우에는, 이 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 미리 (A)성분과 (B)성분과 (C)성분을 건식 혼합한 경우에는, (D) 및 (E)성분을 배합?혼합하여, 직접 타정 공정에 제공하여도 좋고, 건식 조립한 후에 타정 공정에 제공하여도 좋다. 건식 조립으로서는, 롤러 콤팩터를 이용한 압축 조립 등을 들 수 있다.
또한, 미리 (A)성분과 (B)성분을, 용융 조립, 습식 조립 또는 공분쇄하여도 좋지만, 그 경우는, (C) 내지 (E)성분을 배합하여 혼합하고, 이 혼합물을 타정하는 것이 아니라, (C) 내지 (E)성분을 배합하여 건식 조립한 후, 이 건식 조립물을 타정하면 좋다. 타정 전에, (C) 내지 (E)성분을 배합하여 건식 조립함으로써, 붕괴성 및 용출성이 보다 향상한다. 이 경우, (C)성분은, 공분쇄시에 일부 또는 전부를 동시에 첨가하여도 좋다. 타정 전에 건식 조립하는 경우, (A)성분과 (B)성분은, 건식 혼합, 용융 조립, 습식 조립 또는 공분쇄 등을 선택할 수 있지만, 건식 혼합, 용융 조립, 공분쇄가 바람직하고, 건식 혼합, 공분쇄가 보다 바람직하다. 건식 조립에 앞서서, (A), (B)성분을 건식 혼합, 또는 공분쇄한 경우는, 습식 조립이나 용융 조립한 경우보다도, (A)성분의 표면 부착력이 상승하기 어렵다. 이에 의해 정제의 붕괴가 지연되기 어려워진다.
또한, 건식 조립물의 평균 입자경은, 제조성에 문제가 없는 범위에서 임의로 설정할 수 있다. 건식 조립물의 평균 입자경의 범위는 50 내지 850㎛가 바람직하고, 75 내지 700㎛가 보다 바람직하고, 100 내지 550㎛가 더욱 바람직하다. 건식 조립물의 입자경이 50㎛ 미만이면, (A)성분의 종류에 의해서는, 타정시에 충전 불량이나 부착 등의 장애가 생기는 일이 있다.
혼합의 방법은 특히 한정되지 않고, 볼레 믹서, 더블콘 믹서, V형 믹서, 컨테이너 블렌더 등의 공지의 혼합기를 이용하여 행할 수 있다. 또한, 건식 조립도 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 롤러 콤팩터 등의 압축 조립기 등으로 제조할 수 있다. 롤러 압축에 의해 얻어진 플레이크의 분쇄는 피오레, 롤그래뉼레이터 등의 공지의 분쇄기를 이용하여 행할 수 있다.
본 발명의 정제는, 단일한 층으로 이루어지는 단층정이라도 좋고, 복수의 층이 적층된 다층정이라도 좋다. 단층정의 정제인 경우, 혼합물을 타정함에 의해 조제할 수 있다. 타정은 공지의 타정 성형기, 예를 들면, LIBRA(제품명, (주)기쿠스이 제작소제), HP-AP-MS형(제품명, (주)전철공소제) 등의 로터리식의 타정 성형기 등을 이용할 수 있다. 다층정의 정제인 경우, (A) 내지 (E)성분을 포함한 혼합물, 기타 첨가물의 어느 한쪽을 제 1 층에 배합하고, 다른 쪽을 제 2 층에 배합할 수 있고, 제 1 층과 제 2 층을 적층한 후, 상저(上杵)와 하저(下杵)의 사이에서 압축 성형하는 것이 바람직하다.
얻어진 정제는, 필요에 응하여 코팅제에 의해 코팅 처리를 시행하여도 좋다. 이들의 코팅제로서는, 본 발명이 목적으로 한 붕괴성을 현저하게 손상시키지 않는 것을 선택하는 것이 바람직하고, 그중에서도, 수용성 고분자 화합물, 가소제가 바람직하다. 구체적으로는, 카르멜로스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 ; 아라비아고무, 카르복시비닐 폴리머, 포비돈, 크로스포비돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 단당류, 2당류 이상의 다당류(설탕(그래뉴당 등), 젖당, 맥아당, 크실로스, 이성화 젖당 등), 당알코올(팔라티닛, 소르비톨, 락티톨, 에리스리톨, 크실리톨, 환원전분 당화물, 말티톨, 만니톨), 물엿, 이성화 당류, 올리고당, 수크로스, 트레할로스, 환원전분 당화물(환원전분 분해물) 등을 들 수 있다. 가소제로서는, 구연산 트리에틸, 트리아세틴 등의 일본약국방(히로카와 서점) 및 의약품 첨가물 규격((주)약사일보사) 등의 공정서에 기재되어 있는 것을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다. 코팅제의 사용량은, 정제 전체에 대해 0.5 내지 1.5질량% 정도로 하면 좋다.
정제의 크기는 특히 한정되지 않고, (A)성분의 배합량 및 용량 등을 고려하여 적절히 결정할 수 있지만, 정제의 취급하기 쉬움과 삼킴성의 관점에서, 정제의 지름으로서 5 내지 14㎜φ가 바람직하고, 7 내지 12㎜φ가 보다 바람직하다. 또한 1정당의 정제 질량으로서는 150 내지 700㎎ 정도가 적절하다.
본 발명의 정제는, 해열 진통약이나 감기약으로서 사용할 수 있고, 마시기 쉬움, 유효성 발휘의 점에서, 위 중(胃中)에서 붕괴하는 위 내 붕괴성 정제인 것이 바람직하다.
[실시예]
이하, 실시예 및 비교례를 나타내서, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기한 실시예로 제한되는 것이 아니다. 그리고, 하기한 예에서 특히 명기가 없는 경우는, 조성의 「%」는 질량%, 비율은 질량비를 나타낸다. 또한, 표 중은 질량비이고, 1정당은 300㎎이다.
[실시예 1 내지 19, 비교례 1 내지 7]
(A) 수난용성 비스테로이드 항염증제(평균 입자경 25㎛ 이하의 입자)를 (B) 자당지방산 에스테르와 건식 혼합하고, 그 후 또한 (C), (D), (E)성분을 배합하여 건식 혼합하고, 혼합물을 타정하여 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해, 하기 방법으로 붕괴성과 용출성을 평가하였다. 결과를 표 중에 병기한다.
[붕괴성]
일본약국방에 수재(收載)되는 정제의 붕괴 시험법에 준하여(붕괴 시험액은 물), 6정의 붕괴 시간을 측정하고 그 평균치를 구하였다. 얻어진 평균치로부터 하기 평가 기준에 의거하여, 붕괴성을 나타낸다.
<평가 기준>
◎ : 45초 미만에서 붕괴.
○ : 45초 이상 내지 1분 미만에서 붕괴
△ : 1분 이상 2분 미만에서 붕괴
× : 2분 이상에서 붕괴
[용출성]
일본약국방에 수재되는 용출 시험 패들법에 준하여 행하였다. 용출 시험액의 pH는 4.5, 패들 회전수는 50rpm으로 하여, 경시적으로 시험액을 채취하여 용출률이 90%가 되는 시간을 평가하였다. 평가는 3회 행하여 그 평균치에 의거하여, 용출성을 나타낸다.
<평가 기준>
◎ : 용출률 90%에 달하는 것이 5분 미만
○ : 용출률 90%에 달하는 것이 5분 이상 10분 미만
△ : 용출률 90%에 달하는 것이 10분 이상 30분 미만
× : 용출률 90%에 달하는 것이 30분 이상
[표 1]
Figure pat00001
[표 2]
Figure pat00002
[표 3]
Figure pat00003
[표 4]
Figure pat00004
[표 5]
Figure pat00005
미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여 혼합하고, 이 혼합물을 타정하는 방법으로 얻어진 정제에서는, 붕괴성 및 용출성이 함께 우수하였다. 특히, 자당스테아린산 에스테르의 HLB 그레이드가 11 이상의 것에서는 붕괴성과 용출성이 함께 우수하였다. 또한, (A)성분 (B)성분의 배합 비율이 (B)/(A)=0.03 내지 0.4의 범위에서, 붕괴성과 용출성이 함께 우수하였다. 한편, 비교례에 나타낸 바와 같이, (B), (C), (D), (E)성분의 어느 하나가 포함되지 않은 경우는 붕괴성과 용출성을 양립할 수가 없었다. 또한, (A)/(B)=0.03 내지 0.4의 범위로부터 벗어난 경우도, 붕괴성과 용출성을 양립할 수가 없었다.
[실시예 20 내지 33]
(A)성분으로서 이부프로펜(평균 입자경 25㎛ 이하의 입자)을 사용하고, (B) 자당지방산 에스테르와 함께 건식 혼합하고(건식 혼합), 이부프로펜을 자당지방산 에스테르와 함께 용융 조립하고(용융 조립), 프로피온산계 비스테로이드 항염증제를 자당지방산 에스테르와 공분쇄하고(공분쇄), 이부프로펜을 자당지방산 에스테르와 교반 조립하였다(습식 조립). 얻어진 것에, (C), (D) 및 (E)성분을 배합하여, 롤러 콤팩터에서 압축 조립(건식 조립)하였다. 압축 조립물을 정립(整粒) 후, 압축 조립물과 젖당을 혼합하여, 혼합물을 타정하였다. 얻어진 정제에 대해, 상기 방법으로 붕괴성과 용출성을 평가하였다. 어느 정제에서도 우수한 붕괴성 및 용출성을 나타내였다.
[표 6]
Figure pat00006
[표 7]
Figure pat00007
[표 8]
Figure pat00008
[실시예 34 내지 39]
(A)성분으로서 다양한 평균 입자경의 이부프로펜을 사용하고, (B)성분으로서 자당스테아린산 에스테르를 선택하고, 이들을 건식 혼합한 후, (C), (D) 및 (E)성분을 배합하여, 롤러 콤팩터로 압축 조립(건식 조립)하였다. 압축 조립물을 정립 후, 압축 조립물과 젖당을 혼합하여, 혼합물을 타정하였다. 얻어진 정제에 대해, 상기 방법으로 붕괴성과 용출성을 평가하였다. 어느 정제에서도 우수한 붕괴성 및 용출성을 나타내었다. 사용한 이부프로펜의 평균 입자경은 표에 표시하는 바와 같다.
[실시예 40]
(A)성분의 이부프로펜(평균 입자경 10㎛ 이하의 입자), (B)성분의 자당스테아린산 에스테르 및 분쇄 조제인 (E) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를, 핀 밀을 이용하여 공분쇄하였다. 얻어진 공분쇄물에, (C), (D) 및 (E)성분을 배합하여, 롤러 콤팩터로 압축 조립(건식 조립)하였다. 압축 조립물을 정립 후, 압축 조립물과 젖당을 혼합하여, 혼합물을 타정하였다. 얻어진 정제에 대해, 상기 방법으로 붕괴성과 용출성을 평가하였다. 어느 정제에서도 우수한 붕괴성 및 용출성을 나타내었다.
[표 9]
Figure pat00009
[실시예 41, 42]
(A) 내지 (E)성분을 동시에 건식 혼합하고, 이 혼합물을 타정하여 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해, 상기 방법으로 붕괴성과 용출성을 평가하였다. 어느 정제에서도 우수한 붕괴성 및 용출성을 나타냈지만, 미리 (A)성분과 (B)성분을 별도로 건식 혼합한 실시예 1쪽이, 용출성이 약간 우수하였다.
[표 10]
Figure pat00010
[실시예 43 내지 46]
하기 표에 표시하는 바와 같이, (A)성분에 대한 (C)성분의 비율을 변경하여 정제를 조제하였다. 구체적으로는, (A), (B) 및 (C)성분을 건식 혼합 후, 얻어진 건식 혼합물에 (D) 및 (E)성분을 배합하여, 롤러 콤팩터로 압축 조립(건식 조립)하였다. 압축 조립물을 정립 후, 압축 조립물과 젖당을 혼합하여, 혼합물을 타정하였다. 얻어진 정제에 대해, 상기 방법으로 붕괴성과 용출성을 평가하였다. 어느 정제에서도 우수한 붕괴성과 용출성을 발휘하였지만, 특히 (C)/(A)가 0.01 이상일 때에 붕괴성과 용출성이 우수하였다. 그렇지만 실시예 46에서는 붕괴성과 용출성은 우수한 것이였지만, 미분(微粉)이 많고 핸들링성에 약간 어려움이 있다.
[표 11]
Figure pat00011
[실시예 47 내지 50]
하기 표에 표시하는 바와 같이, (A)성분에 대한 (D)성분의 비율을 변경하여 정제를 조제하였다. 구체적으로는, (A), (B) 및 (C)성분을 건식 혼합 후, (D) 및 (E)성분을 배합하여, 롤러 콤팩터로 압축 조립(건식 조립)하였다. 압축 조립물을 정립 후, 압축 조립물과 젖당을 혼합하여, 혼합물을 타정하였다. 얻어진 정제에 대해, 상기 방법으로 붕괴성과 용출성을 평가하였다. 어느 정제에서도 우수한 붕괴성과 용출성을 발휘하였지만, 특히 (D)/(A)가 0.5 이상일 때에 붕괴성과 용출성이 우수하였다.
[표 12]
Figure pat00012
[실시예 51 내지 55]
하기 표에 표시하는 바와 같이, (A)성분에 대한 (E)성분의 비율을 변경하여 정제를 조제하였다. 구체적으로는, (A), (B) 및 (C)성분을 건식 혼합 후, (D) 및 (E)성분을 배합하여, 롤러 콤팩터로 압축 조립(건식 조립)하였다. 압축 조립물을 정립 후, 압축 조립물과 젖당을 혼합하여, 혼합물을 타정하였다. 얻어진 정제에 대해, 상기 방법으로 붕괴성과 용출성을 평가하였다. 어느 정제에서도 우수한 붕괴성과 용출성을 발휘하였지만, 특히 (E)/(A)가 0.05 내지 0.1일 때에 붕괴성과 용출성이 우수하였다.
[표 13]
Figure pat00013
[실시예 56 내지 58]
하기 표에 표시하는 바와 같이, (A) 내지 (E)를 선택하고, 또한 기타 성분으로서 브롬헥신 염산염, 푸마르산 클레마스틴, 아세토아미노펜을 선택하고, 건식 조립하였다. 얻어진 건식 조립 과립을 하기 표의 비율로 건조 수산화 알루미늄겔, 무수 카페인, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합하고, 혼합물을 타정하였다. 얻어진 정제에 대해, 상기 방법으로 붕괴성과 용출성을 평가하였다. 어느 정제에서도 우수한 붕괴성과 용출성을 발휘하였다.
[표 14]
Figure pat00014

Claims (13)

  1. (A) 수난용성 비스테로이드 항염증제와,
    (B) 응고점 30℃ 이상이며 HLB가 9 이상의 자당지방산 에스테르와,
    (C) 경질 무수 규산, 함수 2산화 규소 및 푸마르산 스테아릴나트륨으로부터 선택되는 화합물과,
    (D) 결정 셀룰로오스, 규화 결정 셀룰로오스 및 분말 셀룰로오스로부터 선택되는 화합물과,
    (E) 붕괴제를 함유하고, (B)/(A)로 표시되는 (A)성분과 (B)성분과의 함유 질량비가 0.03 내지 0.4인 것을 특징으로 하는 정제.
  2. 제 1항에 있어서,
    (A)성분이, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 및 에토돌락으로부터 선택되는 항염증제인 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    (B)성분이, 자당스테아린산 에스테르, 자당팔미틴산 에스테르 및 자당미리스틴산 에스테르로부터 선택되는 자당지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    (A)성분의 평균 입자경이, 25㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    (A)성분이, 셀룰로오스 부형제와 함께 공분쇄함에 의해 얻어진 공분쇄물인 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제 5항에 있어서,
    셀룰로오스 부형제가, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 규화 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스로부터 선택되는 부형제인 것을 특징으로 하는 정제.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    (E)성분이, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸스타치나트륨 및 카르멜로스칼슘으로부터 선택되는 붕괴제인 것을 특징으로 하는 정제.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여 혼합하고, 이 혼합물이 타정된 정제인 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 건식 조립한 후, 이 건식 조립물이 타정된 정제인 것을 특징으로 하는 정제.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    미리 (A)성분과 (B)성분을, 용융 조립, 습식 조립 또는 공분쇄한 후, 얻어진 것에, (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 건식 조립한 후, 이 건식 조립물이 타정된 정제인 것을 특징으로 하는 정제.
  11. 제 1항에 있어서,
    미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여 혼합하고, 이 혼합물을 타정하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    미리 (A)성분과 (B)성분을 건식 혼합하고, 얻어진 건식 혼합물에 (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 건식 조립한 후, 이 건식 조립물을 타정하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    미리 (A)성분과 (B)성분을, 용융 조립, 습식 조립 또는 공분쇄한 후, 얻어진 것에, (C) 내지 (E)성분을 배합하여, 건식 조립한 후, 이 건식 조립물을 타정하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
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