KR20130141622A - 해열 진통 조성물 - Google Patents

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코와 가부시키가이샤
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Abstract

이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 안정적인 의약 조성물의 제공.
이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 함유하는 의약 조성물.

Description

해열 진통 조성물{ANTIPYRETIC/ANALGESIC COMPOSITION}
본 발명은 해열 진통에 유용한 이부프로펜 및 부틸스코폴라민을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
이부프로펜은 비스테로이드성 소염 진통제 (NSAIDs) 의 일종으로, 관절 류머티즘, 관절통, 관절염, 신경통, 신경염, 배요통 (背腰痛), 경완 증후군, 자궁 부속기염, 월경 곤란증, 급성 상기도염, 수술 후·외상 후 등의 소염·진통·해열에 유효한 의료용 의약품으로서 알려져 있다. 또, 이부프로펜은 이른바 스위치 OTC 화된 화합물이기도 하며, OTC 의약품으로서도 범용되고 있다. 그리고, 알릴이소프로필우레아, 이소프로필안티피린, 에텐자미드, 브로모발레릴우레아, 산화마그네슘 등의 다양한 약물을 배합한 OTC 의약품으로서의 해열 진통제나 종합 감기약이 일본에서 시판되고 있다 (비특허문헌 1 및 2).
한편으로, 이부프로펜은 NSAIDs 의 일종이라고 하는 경우도 있으며, 부작용으로서 이부프로펜에서 기인하는 소화관 장해 등이 발생할 가능성이 있다.
이 때문에, 충분한 해열 진통 효과를 얻기 위해 이부프로펜 투여의 증량을 기획해도, 투여량을 증량할 수 없다는 문제가 발생하였다.
이 문제에 대하여, 진통·진경 작용을 갖는 부틸스코폴라민브롬화물을 이부프로펜과 함께 복용하면, 저용량이어도 우수한 진통 작용을 나타내는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1). 또, 부틸스코폴라민브롬화물도 스위치 OTC 화된 화합물로, 위통, 복통, 경련 (산통 (疝痛), 산적), 위산 과다, 속쓰림에 효능·효과를 갖는 OTC 의약품이 일본에서 시판되고 있다 (비특허문헌 3).
이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 배합한 제제에 대해서는, 특허문헌 1 에 기재된 정제 및 세립제가 알려져 있다.
그러나, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 상호 작용을 나타내는지의 여부는 알려지지 않았다.
일본 특허공보 제4153124호
OTC 핸드북 2008-09 제품집 주식회사 학술 정보 유통 센터 2 ∼ 9 페이지 OTC 핸드북 2008-09 제품집 주식회사 학술 정보 유통 센터 16 ∼ 39 페이지 OTC 핸드북 2008-09 제품집 주식회사 학술 정보 유통 센터 142 ∼ 151 페이지
본 발명자는 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 의약 조성물을 고형 제제화하기 위해 검토한 결과, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 혼합하여 보존하면, 의외로 이들 화합물 사이에 상호 작용이 발생하고, 이 상호 작용에 의해 변색이나 습윤 등이 발생하여, 보존시에 안정적인 상태가 잘 유지되지 않는 것을 알아냈다.
따라서, 본 발명의 과제는, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 안정적인 의약 조성물, 및 그 의약 조성물을 함유하는 안정적인 고형 제제의 제공에 있다.
그래서, 본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 의약 조성물의 보존 안정성에 대해 예의 검토한 결과, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 접촉이 상기 상호 작용의 원인인 것이 밝혀졌으며, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물에 추가하여, 흡습성 고분자를 공존시킴으로써, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용이 억제되는 것을 알아냈다. 또, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 실질적으로 접촉하지 않도록 의약 조성물 중에 함유시킴으로써, 상호 작용이 억제되는 것을 알아냈다.
따라서, 본 발명은 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 함유하는 고형 제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 실질적으로 서로 접하지 않도록 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 실질적으로 서로 접하지 않도록 함유하는 고형 제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 흡습성 고분자를 함유하는 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용 개선제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 흡습성 고분자를 사용하는 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용 개선 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용을 개선하기 위한 흡습성 고분자의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용을 개선하기 위해 사용하는 흡습성 고분자를 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용을 개선할 수 있다. 따라서, 보존 안정성이 우수한 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 의약 조성물을 제공할 수 있다.
또, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 정제를 소형화할 수 있고, 종래 이부프로펜 150 ㎎ 과 부틸스코폴라민 10 ㎎ 을 복용할 때에는, 1 회당 2 정 복용해야 했으나, 1 회당 1 정의 복용이어도 된다. 따라서, 복용 컴플라이언스를 크게 개선할 수 있다.
먼저, 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 함유하는 의약 조성물 (이하, 조성물 A 라고도 한다) 에 대해 설명한다.
상기 의약 조성물에서 사용되는 이부프로펜은 공지된 화합물로, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 것 외에 시판되는 것을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 국가나 지역 등에서 제정된 공정서 (公定書) 등에 수재 (收載) 되어 있는 이부프로펜이 바람직하다. 공정서로는, 일본 약국방, 미국 약국방, 영국 약국방, 유럽 약국방, 중국 약국방 등을 들 수 있다. 또한, 일본 약국방 이부프로펜의 성상은 백색의 결정성 분말이다.
또, 상기 의약 조성물 중의 이부프로펜의 함유량은, 복용자의 성별, 연령, 증상 등에 따라 1 일당의 복용량을 적절히 검토하여 결정하면 되는데, 1 일당 이부프로펜으로서 10 ∼ 3000 ㎎ 복용할 수 있는 양이 바람직하고, 30 ∼ 2000 ㎎ 복용할 수 있는 양이 보다 바람직하고, 100 ∼ 600 ㎎ 복용할 수 있는 양이 더욱 바람직하다. 1 일당의 복용량은 1 ∼ 4 회로 나누어 복용하면 되며, 3 회로 나누어 복용하는 것이 바람직하다. 1 회당의 복용량으로는, 이부프로펜으로서 60 ∼ 200 ㎎ 이 바람직하고, 150 ㎎ 과 200 ㎎ 이 더욱 바람직하다.
상기 의약 조성물에서 사용되는 부틸스코폴라민브롬화물은 공지된 화합물로, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 것 외에 시판되는 것을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 국가나 지역 등에서 제정된 공정서 등에 수재되어 있는 부틸스코폴라민브롬화물이 바람직하다. 공정서로는, 일본 약국방, 미국 약국방, 영국 약국방, 유럽 약국방, 중국 약국방 등을 들 수 있다. 또한, 일본 약국방 부틸스코폴라민브롬화물의 성상은 백색의 결정 또는 결정성 분말이다.
또, 상기 의약 조성물 중의 부틸스코폴라민브롬화물의 함유량은, 복용자의 성별, 연령, 증상 등에 따라 1 일당의 복용량을 적절히 검토하여 결정하면 되는데, 1 일당 부틸스코폴라민브롬화물로서 3 ∼ 1000 ㎎ 복용할 수 있는 양이 바람직하고, 5 ∼ 500 ㎎ 복용할 수 있는 양이 보다 바람직하고, 1 일당 30 ∼ 100 ㎎ 복용할 수 있는 양이 더욱 바람직하다. 1 일당의 복용량은 1 ∼ 5 회로 나누어 복용하면 되며, 3 회로 나누어 복용하는 것이 바람직하다. 1 회당의 복용량으로는, 부틸스코폴라민브롬화물로서 1 회 10 ∼ 20 ㎎ 이 바람직하고, 10 ㎎ 과 20 ㎎ 이 더욱 바람직하다.
상기 의약 조성물 중에 함유되는 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 함유비는, 상기 서술한 각 성분의 1 일당의 복용량에 따라 적절히 검토하여 결정하면 되는데, 이부프로펜 1 질량부에 대하여, 부틸스코폴라민브롬화물을 0.0125 ∼ 1 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.022 ∼ 1 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하다.
또, 상기 의약 조성물 중의 이부프로펜의 함유량으로는, 의약 조성물 전체 질량에 대하여, 35 ∼ 95 질량％ 가 바람직하고, 40 ∼ 95 질량％ 가 보다 바람직하고, 45 ∼ 90 질량％ 가 더욱 바람직하고, 50 ∼ 85 질량％ 가 특히 바람직하다.
또, 상기 의약 조성물 중의 부틸스코폴라민브롬화물의 함유량의 하한으로는, 의약 조성물 전체 질량에 대하여, 0.1 질량％ 이상이 바람직하고, 0.5 질량％ 이상이 보다 바람직하고, 1 질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 2 질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 3 질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 3.2 질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 3.4 질량％ 이상이 더욱 바람직하다. 한편, 상한으로는 10 질량％ 이하가 바람직하고, 8 질량％ 이하가 보다 바람직하고, 6.5 질량％ 가 더욱 바람직하고, 6 질량％ 가 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, 흡습성 고분자는 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용을 개선한다.
상기 의약 조성물에 함유되는 흡습성 고분자란, 흡습성을 갖고, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용을 개선하는 효과를 갖는 고분자이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 흡습성을 갖는 셀룰로오스 유도체 또는 그 염, 흡습성을 갖는 1-비닐-2-피롤리돈 중합물, 흡습성을 갖는 스타치 유도체 또는 그 염 등의 고분자 등을 들 수 있다. 그 중에서도 흡습성을 갖는 셀룰로오스 유도체 또는 그 염이 바람직하다.
상기 흡습성을 갖는 셀룰로오스 유도체 또는 그 염으로는, 셀룰로오스 중의 하이드록시기를 에테르화한 것, 에테르화된 셀룰로오스의 에스테르, 이들의 가교 중합물이나 그들의 염 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 등을 들 수 있다. 그 중에서도 카르멜로오스, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨이 바람직하다.
이들은 공지된 화합물로, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 것 외에 시판되는 것을 사용할 수 있다.
또, 흡습성을 갖는 1-비닐-2-피롤리돈 중합물로는, 1-비닐-2-피롤리돈의 직사슬 중합물 및 1-비닐-2-피롤리돈의 가교 중합물 등을 들 수 있다. 1-비닐-2-피롤리돈 중합물로는, 구체적으로는, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈 K90, 크로스포비돈 등을 들 수 있다. 또, 흡습성을 갖는 스타치 유도체 또는 그 염으로는, 전분의 카르복시메틸에테르 또는 그 염 등을 들 수 있으며, 구체적으로는 카르복시메틸 스타치 나트륨 등을 들 수 있다.
또, 상기 의약 조성물 중의 흡습성 고분자의 함유량은, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용의 개선에 있어서, 사용하는 흡습성 고분자의 종류 등에 기초하여 적절히 검토하여 결정하면 되는데, 예를 들어, 이부프로펜 1 질량부에 대하여, 흡습성 고분자를 0.01 ∼ 3 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.02 ∼ 2 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하다.
상기 의약 조성물은, 제 15 개정 내지 제 16 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 공지된 방법에 따라 적절히 제제 첨가물을 사용함으로써, 다양한 제형으로 제제화할 수 있다.
상기 의약 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않지만, 복용의 간편성이나 약물 복용량의 관리 등의 관점에서 고형 제제가 바람직하다. 고형 제제의 구체예로는, 예를 들어, 캡슐제, 환제, 과립제, 세립제, 산제, 정제 (구강 내 붕괴정, 츄어블정, 분산정, 용해정, 트로키제, 설하정, 버컬정, 부착정, 검제 등의 구강용 정제도 포함한다), 드라이 시럽제, 경구 젤리제 등의 경구 투여 제제나 좌제 등의 비경구 투여 제제를 들 수 있지만, 경구 고형 제제가 바람직하다. 또, 이러한 의약 조성물은 공지된 방법에 의해 당의나 필름 코팅 등에 의해 피복되어 있어도 된다.
다음으로, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 실질적으로 서로 접하지 않도록 함유하는 의약 조성물 (이하, 조성물 B 라고도 한다) 에 대해 설명한다.
상기「실질적으로 서로 접하지 않도록 함유한다」란, 의약 조성물 중 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 상호 작용을 발현하지 않을 정도로 접촉하지 않도록 함유하는 것을 의미하는데, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 접촉하지 않도록 함유하는 것이 바람직하다. 또, 조성물 B 에 함유되는 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이나 그 함유량 등에 대해서는 상기 조성물 A 와 동일하다.
또, 상기 의약 조성물 (조성물 B) 은 제 15 개정 내지 제 16 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 공지된 방법에 따라 적절히 제제 첨가물을 사용함으로써, 다양한 제형으로 제제화할 수 있다.
또, 상기 의약 조성물 (조성물 B) 의 제형은 특별히 한정되지 않지만, 복용의 간편성이나 약물 복용량의 관리 등의 관점에서 고형 제제가 바람직하다. 고형 제제의 구체예로는, 예를 들어, 캡슐제, 환제, 과립제, 세립제, 산제, 정제 (구강 내 붕괴정, 츄어블정, 분산정, 용해정, 트로키제, 설하정, 버컬정, 부착정, 검제 등의 구강용 정제도 포함한다), 드라이 시럽제, 경구 젤리제 등의 경구 투여 제제나 좌제 등의 비경구 투여 제제를 들 수 있지만, 경구 고형 제제가 바람직하다. 또, 이러한 의약 조성물은 공지된 방법에 의해 당의나 필름 코팅 등에 의해 피복되어 있어도 된다.
이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 실질적으로 서로 접하지 않도록 함유하는 고형 제제로는, (A) 이부프로펜 그 자체 혹은 이부프로펜을 함유하는 고형 조성물과, (B) 부틸스코폴라민브롬화물 그 자체 혹은 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 고형 조성물을 함유하고, 이들 고형 조성물을 구성하는 성분에 의해, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 서로 접하지 않도록 배치되어 있는 것을 들 수 있다. 이들 고형 조성물의 형태는 분상, 입상, 정제상과 같은 형태이다.
상기 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 서로 접하지 않도록 배치되어 있는 고형 제제의 구체적인 형태로서, 이하의 (Ⅰ) ∼ (Ⅷ) 등을 예시할 수 있으며, 이들은 전술한 바와 같이 공지된 방법, 예를 들어, 제 15 개정 내지 제 16 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 공지된 방법에 의해, 적절히 제제 첨가물을 사용하여 제조, 제제화할 수 있다.
(Ⅰ) 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물 중 어느 일방을 적당한 방법으로 조립 (造粒) 하여 입상물로 하고, 이것에 타방의 이부프로펜 또는 부틸스코폴라민브롬화물을 조립하지 않고 함유시켜 제조한 고형 제제 (예를 들어, 산제나 과립제 등, 그리고 당해 입상물을 추가로 적당한 방법으로 피복한 제제).
(Ⅱ) 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물을 각각 적당한 방법으로 별개로 조립하여 입상물로 하고, 이들을 함유시켜 제조한 고형 제제 (예를 들어, 산제나 과립제 등, 그리고 당해 입상물을 추가로 적당한 방법으로 피복한 제제).
(Ⅲ) 상기 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 에서 제조한 산제나 과립제 등을 캡슐에 충전한 캡슐제.
(Ⅳ) 상기 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 에서 제조한 입상물 등을 적당한 방법으로 제정 (製錠) 하여 얻은 정제. 제정은 압축법 외에 적당한 방법에 의해 일정한 형상으로 성형함으로써도 달성할 수 있다.
(Ⅴ) 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 실질적으로 서로 접촉하지 않도록 제조한 다층정, 그리고 당해 다층정을 추가로 적당한 방법으로 피복한 제제. 당해 다층정으로는, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물을 서로 상이한 층에 위치시킨 것이 바람직하며, 3 층 이상의 다층정으로 하고, 이부프로펜을 함유하는 층과 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 층이 서로 접하지 않도록 위치시킨 것이 보다 바람직하다. 또한, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물로서, 상기 (Ⅰ) 이나 (Ⅱ) 에서 제조한 입상물을 사용할 수 있다.
(Ⅵ) 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물 중 어느 일방을 핵정 (심정 (芯錠), 중심정이라고도 한다) 에 배치하고, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 실질적으로 서로 접촉하지 않도록 제조한 유핵정, 그리고 당해 유핵정을 추가로 적당한 방법으로 피복한 제제. 또한, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물로서, 상기 (Ⅰ) 이나 (Ⅱ) 에서 제조한 입상물을 사용할 수 있다.
(Ⅶ) 상기 (Ⅰ) 이나 (Ⅱ) 의 입상물 대신에, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물 중 어느 일방 또는 양방을 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린이나 γ-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린류 등으로 포접한 포접 화합물을 사용한 제제.
(Ⅷ) 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물 중 어느 일방을 통상적인 방법으로 제조한 제제 중에 함유하고, 당의층이나 필름 코팅층을 형성한 제제로서, 당해 당의층이나 코팅층에 타방을 함유하고, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 실질적으로 서로 접하지 않도록 제조한 제제 (제형이 정제인 경우, 당의정이나 필름 코팅정이라고 한다).
상기 (Ⅰ) 이나 (Ⅱ) 등에 있어서의 입상물은 압출 조립, 전동 (轉動) 조립, 교반 조립, 유동층 조립, 분무 건조 조립, 파쇄 조립, 용융 조립 등의 공지된 조립 방법에 의해 적절히 제제 첨가물을 사용하여 제조하면 된다. 본 발명에 있어서는, 이부프로펜을 함유하는 입상물 및 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 입상물 모두가 동일한 조립 방법에 의해 제조되어 있어도 되고, 상이한 조립 방법에 의해 제조되어 있어도 된다.
예를 들어, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물 중 어느 것을 함유하는 입상물은, 이부프로펜 또는 부틸스코폴라민브롬화물, 유동화제 (예를 들어, 경질 무수 규산이나 함수 이산화규소 등), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스 등) 등을 함유하는 혼합물을 사용하여 조립함으로써 제조할 수 있다.
또, 이부프로펜 또는 부틸스코폴라민브롬화물을 유동화제 등을 분산시킨 결합제 용액을 사용하여 조립함으로써도 제조할 수 있다. 혹은, 상온시에는 고체이며, 가열에 의해 용융 또는 연화되는 융점 (응고점) 이 낮고 또한 이부프로펜 또는 부틸스코폴라민브롬화물의 융점 (응고점) 보다 낮은 결합제 (예를 들어, 마크로골류 (예를 들어, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 마크로골 20000 등) ; 유지류 (예를 들어, 우지 경화유, 경화유, 수소 첨가 식물유, 대두 경화유, 카르나우바납, 백랍, 밀랍, 목랍 등) ; 탄화수소류 (예를 들어, 파라핀, 마이크로크리스탈린 왁스 등) ; 고급 알코올류 (예를 들어, 세틸알코올, 스테아릴알코올 등) ; 지방산류 (예를 들어, 스테아르산 등) ; 지방산 에스테르류 (예를 들어, 아세틸글리세린 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 모노스테아르산글리세린 등) 등) 를 사용하여, 용융 조립함으로써 제조할 수도 있다.
또한, 상기 유동화제의 사용량은, 고형 제제 1 질량부에 대하여 통상적으로 0.001 ∼ 1 질량부, 바람직하게는 0.002 ∼ 0.5 질량부이다. 또, 상기 결합제의 사용량은, 고형 제제 1 질량부에 대하여 통상적으로 0.001 ∼ 3 질량부, 바람직하게는 0.005 ∼ 2 질량부, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 1 질량부이다.
또, 이부프로펜을 함유하는 입상물은 시판품을 사용할 수도 있으며, 예를 들어, 일본에서는 이부프로펜 과립 20 ％「타츠미」(타츠미 화학 주식회사), 브루펜 (등록 상표) 과립 20 ％ (카켄 제약 주식회사 제조), 란델룬 (등록 상표) 과립 20 ％ (츠루하라 제약 주식회사 제조) 등을 들 수 있다. 또한, 이부프로펜을 부틸스코폴라민브롬화물로 바꿈으로써, 상기와 동일하게 하여 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 입상물을 제조할 수 있고, 시판품도 사용할 수 있다.
또, 상기 의약 조성물 (조성물 B) 에 흡습성 고분자를 추가로 공존시킨 것도 본 발명의 하나의 양태로서 들 수 있다. 후술하는 실시예에 기재된 바와 같이 흡습성 고분자는 상호 작용 억제 작용을 나타내기 때문에, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 실질적으로 서로 접하지 않도록 함유시킨 의약 조성물로는, 추가로 흡습성 고분자를 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 흡습성 고분자나 그 함유량 등에 대해서는 조성물 A 와 동일하다.
이 경우에 있어서, 흡습성 고분자를 함유하는 의약 조성물 (조성물 B) 중에서도, 의약 조성물의 제형이 고형 제제일 때의 구체적인 형태로는, 이하의 (ⅰ) ∼ (ⅷ) 등을 예시할 수 있으며, 이들은 전술한 (Ⅰ) ∼ (Ⅷ) 등의 방법을 기초로 한 것이다. 구체적인 제제화 등에 대해서는, 전술한 바와 동일하게, 예를 들어, 제 15 개정 내지 제 16 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 공지된 방법에 의해, 적절히 제제 첨가물을 사용하여 제조, 제제화할 수 있다.
(ⅰ) 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 사용하고, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물 중 어느 일방을 적당한 방법으로 조립하여 입상물로 하고, 이것에 타방의 이부프로펜 또는 부틸스코폴라민브롬화물을 조립하지 않고 함유시켜 제조한 고형 제제 (예를 들어, 산제나 과립제 등, 그리고 당해 입상물을 추가로 적당한 방법으로 피복한 제제). 흡습성 고분자는 당해 입상물 중에 함유시켜도 되고, 입상물과는 별도로 함유시켜도 된다.
(ⅱ) 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 사용하고, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물을 각각 적당한 방법으로 별개로 조립하여 입상물로 하고, 이들을 함유시켜 제조한 고형 제제 (예를 들어, 산제나 과립제 등, 그리고 당해 입상물을 추가로 적당한 방법으로 피복한 제제). 흡습성 고분자는 어느 일방의 입상물 중에 함유시켜도 되고, 양방의 입상물 중에 함유시켜도 되며, 또 이들 입상물과는 별도로 함유시켜도 된다.
(ⅲ) 상기 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 에서 제조한 산제나 과립제 등을 캡슐에 충전한 캡슐제.
(ⅳ) 상기 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 에서 제조한 입상물 등을 적당한 방법으로 제정하여 얻은 정제. 제정은 압축법 외에 적당한 방법에 의해 일정한 형상으로 성형함으로써도 달성할 수 있다.
(ｖ) 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 사용하고, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 실질적으로 서로 접촉하지 않도록 제조한 다층정, 그리고 당해 다층정을 추가로 적당한 방법으로 피복한 제제. 당해 다층정으로는, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물을 서로 상이한 층에 위치시킨 것이 바람직하며, 3 층 이상의 다층정으로 하고, 이부프로펜을 함유하는 층과 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 층이 서로 접하지 않도록 위치시킨 것이 보다 바람직하다. 또한, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물로서, 상기 (ⅰ) 이나 (ⅱ) 에서 제조한 입상물을 사용할 수 있다. 다층정에 있어서, 흡습성 고분자는 이부프로펜을 함유하는 층 및 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 층 중 어느 것에 위치시켜도 되고, 양방의 층에 위치시켜도 된다. 또한, 어느 층의 중간층에 위치시켜도 된다.
(ⅵ) 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 사용하고, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물 중 어느 일방을 핵정 (심정, 중심정이라고도 한다) 에 배치하고, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 실질적으로 서로 접촉하지 않도록 제조한 유핵정, 그리고 당해 유핵정을 추가로 적당한 방법으로 피복한 제제. 또한, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물로서, 상기 (ⅰ) 이나 (ⅱ) 에서 제조한 입상물을 사용할 수 있다. 유핵정에 있어서, 흡습성 고분자는 핵정에 위치시켜도 되고, 외각에 위치시켜도 되며, 핵정과 외각 중 어느 것에도 위치시켜도 된다.
(ⅶ) 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 사용하고, 상기 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 의 입상물 대신에, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물 중 어느 일방 또는 양방을 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린이나 γ-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린류 등으로 포접한 포접 화합물을 사용한 제제. 흡습성 고분자는 어느 일방의 포접 화합물의 근방에 위치시켜도 되고, 양방의 포접 화합물의 근방에 위치시켜도 된다.
(ⅷ) 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 사용하고, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물 중 어느 일방을 통상적인 방법으로 제조한 제제 중에 함유하고, 당의층이나 필름 코팅층을 형성한 제제로서, 당해 당의층이나 코팅층에 타방을 함유하고, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 실질적으로 서로 접하지 않도록 제조한 제제 (제형이 정제인 경우, 당의정이나 필름 코팅정이라고 한다). 흡습성 고분자는 통상적인 방법으로 제조한 제제 중에 위치시켜도 되고, 당의층이나 필름 코팅층에 위치시켜도 되며, 당의층이나 필름 코팅층 중 어느 것에도 위치시켜도 되고, 나아가서는 제제 중, 당의층 및 필름 코팅층 중 어느 것에도 위치시켜도 된다.
또, 본 발명의 의약 조성물 (조성물 A 및 조성물 B) 은, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물 이외의 약물, 예를 들어, 해열 진통제, 항히스타민제, 진해제, 노스카핀류, 기관지 확장제, 거담제, 최면 진정제, 비타민류, 항염증제, 위 점막 보호제, 항콜린제, 생약류, 한방 처방, 크산틴계 성분 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하고 있어도 된다.
해열 진통제로는, 예를 들어, 아스피린, 아스피린알루미늄, 아세트아미노펜, 이소프로필안티피린, 에텐자미드, 사자피린, 살리실아미드, 살리실산나트륨, 티아라미드염산염, 락틸페네티딘, 록소프로펜나트륨 수화물 등을 들 수 있다.
항히스타민제로는, 예를 들어, 아젤라스틴염산염, 알리메마진타르타르산염, 이소티펜딜염산염, 이프로헵틴염산염, 에피나스틴염산염, 에메다스틴푸마르산염, 카르비녹사민디페닐디술폰산염, 카르비녹사민말레산염, 클레마스틴푸마르산염, dl-클로르페니라민말레산염, d-클로르페니라민말레산염, 케토티펜푸마르산염, 디페테롤염산염, 디페테롤인산염, 디페닐피랄린염산염, 디페닐피랄린테오클산염, 디펜히드라민염산염, 디펜히드라민살리실산염, 디펜히드라민탄닌산염, 트리프롤리딘염산염, 트리펠렌아민염산염, 톤질아민염산염, 페네타진염산염, 프로메타진염산염, 프로메타진메틸렌이살리실산염, 메퀴타진, 메트딜라진염산염, 메브하이드롤린나파디실산염, 에메다스틴푸마르산염 등을 들 수 있다.
진해제로는, 예를 들어, 알로클라미드염산염, 에프라지논염산염, 카르베타펜탄시트르산염, 클로페라스틴염산염, 클로페라스틴펜디조산염, 코데인인산염, 디하이드로코데인인산염, 디부네이트나트륨, 디메모르판인산염, 덱스트로메토르판브롬화수소산염, 덱스트로메토르판·페놀프탈린염, 티페피딘시트르산염, 티페피딘히벤즈산염 등을 들 수 있다.
노스카핀류로는, 예를 들어, 노스카핀염산염, 노스카핀 등을 들 수 있다.
기관지 확장제로는, 예를 들어, 트리메토키놀염산염, 페닐프로판올아민염산염, 페닐에프린염산염, 슈도에페드린염산염, 슈도에페드린황산염, 메틸에페드린, dl-메틸에페드린염산염, l-메틸에페드린염산염, dl-메틸에페드린사카린염, 메톡시페나민염산염 등을 들 수 있다.
거담제로는, 예를 들어, 암브록솔염산염, 암모니아·회향 스피릿, 에틸시스테인염산염, 염화암모늄, 카르보시스테인, 구아이페네신, 구아야콜술폰산칼륨, 크레졸술폰산칼륨, 브롬헥신염산염, 메틸시스테인염산염, l-멘톨, 리소자임염산염 등을 들 수 있다.
최면 진정제로는, 예를 들어, 알릴이소프로필아세틸우레아나 브로모발레릴우레아 등을 들 수 있다.
비타민류로는, 예를 들어, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 헤스페리딘 및 그 유도체 그리고 그들의 염류 등 (예를 들어, 티아민, 티아민염화물염산염, 티아민질화물, 디세티아민염산염, 세토티아민염산염, 푸르술티아민, 푸르술티아민염산염, 옥토티아민, 시코티아민, 티아민디술파이드, 비스이부티아민, 비스벤티아민, 프로술티아민, 벤포티아민, 리보플라빈, 리보플라빈인산에스테르, 리보플라빈부티르산에스테르, 인산리보플라빈나트륨, 판테놀, 판테틴, 판토텐산칼슘, 판토텐산나트륨, 피리독신염산염, 피리독살인산에스테르, 시아노코발라민, 메코발라민, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, 헤스페리딘 등) 을 들 수 있다.
항염증제로는, 예를 들어, 글리시리진산 및 그 유도체 그리고 그들의 염류 (예를 들어, 글리시리진산이칼륨, 글리시리진산모노암모늄 등), 세아프로제, 세미알칼리프로테이나아제, 세라펩타아제, 트라넥삼산, 프록타아제, 프로나아제, 브로멜라인 등을 들 수 있다.
위점막 보호제로는, 예를 들어, 아미노아세트산, 알디옥사, 규산마그네슘, 게파르네이트, 합성 규산알루미늄, 합성하이드로탈사이트, 산화마그네슘, 디하이드록시알루미늄·아미노아세트산염 (알루미늄글리시네이트), 수산화알루미늄 겔, 수산화알루미늄·탄산마그네슘 혼합 건조 겔, 수산화알루미늄·탄산수소나트륨의 공침 생성물, 수산화알루미늄·탄산칼슘·탄산마그네슘의 공침 생성물, 수산화마그네슘·황산알루미늄칼륨의 공침 생성물, 수크랄페이트, 세트락세이트염산염, 소팔콘, 탄산마그네슘, 테프레논, 구리클로로필린칼륨, 구리클로로필린나트륨, 메타규산알루민산마그네슘, 메틸메티오닌술포늄클로라이드 등을 들 수 있다.
항콜린약으로는, 예를 들어, 옥시펜사이클리민염산염, 디사이클로민염산염, 메틱센염산염, 스코폴라민브롬화수소산염, 다투라 엑기스, 티메피듐브롬화물, 메틸아트로핀브롬화물, 메틸아니소트로핀브롬화물, 메틸스코폴라민브롬화물, 메틸-l-히오시아민브롬화물, 메틸베낙티쥼브롬화물, 피렌제핀염산염, 벨라돈나 알칼로이드, 벨라돈나 엑기스, 벨라돈나 총 알칼로이드, 요오드화이소프로파미드, 요오드화디페닐피페리디노메틸디옥솔란, 스코폴리아 엑기스, 스코폴리아근, 스코폴리아근 총 알칼로이드 시트르산염 등을 들 수 있다.
생약류로는, 예를 들어, 예덕나무, 아선약, 음양곽, 회향, 울금, 연호색, 연명초, 황금, 황정, 황백, 벚나무 껍질, 황련, 원지, 아출, 녹자초, 카밀레, 괄루인, 감초, 길경, 행인, 구기자, 구기엽, 형개, 계피, 결명자, 겐티아나, 이질풀, 향부자, 우황, 오미자, 세신, 산초, 개미취, 지골피, 작약, 사향, 사삼, 차전자, 차전초, 짐승의 담 (膽) (웅담을 포함한다), 생강, 지룡 (地龍), 신이, 석산, 세네가, 천궁, 전호, 당약, 창출, 상백피, 소엽, 마늘, 죽절인삼, 정향, 진피 (陳皮), 당귀, 토근, 남천실 (南天實), 인삼, 패모, 맥문동, 박하, 반하, 번홍화, 반비 (反鼻), 백지 (白芷), 백출, 복령, 목단피, 모려 (牡蠣), 마황, 녹용 등의 생약 및 이들의 추출물 (엑기스, 팅크, 건조 엑기스 등) 등을 들 수 있다.
한방 처방으로는, 예를 들어, 갈근탕, 계지탕, 향소산, 시호계지탕, 소시호탕, 소청룡탕, 맥문동탕, 반하후박탕, 마황탕 등을 들 수 있다.
카페인류로는, 예를 들어, 벤조산나트륨카페인, 카페인 수화물, 무수 카페인 등을 들 수 있다.
크산틴계 성분으로는, 예를 들어, 아미노필린, 디프로필린, 테오필린, 프록시필린 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 의약 조성물 (조성물 A 및 조성물 B) 이 해열 진통제나 종합 감기약 등으로서 사용되는 관점에서, 아세트아미노펜, 이소프로필안티피린, 에텐자미드 등의 해열 진통제 ; 항히스타민제 ; 알릴이소프로필아세틸우레아나 브로모발레릴우레아 등의 최면 진정제 ; 건조 수산화알루미늄 겔, 합성 하이드로탈사이트, 산화마그네슘 등의 위점막 보호제 ; 벤조산나트륨카페인, 카페인 수화물, 무수 카페인 등의 카페인류 등의 약물을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
본 발명은 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용 개선 기술에 관한 것인데, 의약 조성물 (조성물 A 및 조성물 B) 로는, 1 정 (200 ㎎) 당 이부프로펜 75 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물 5 ㎎, 하이드록시프로필셀룰로오스 10 ㎎, 크로스카르멜로오스나트륨 20 ㎎, 경질 무수 규산 10 ㎎, 결정 셀룰로오스 70 ㎎ 및 탤크 10 ㎎ 을 함유하는 정제, 당해 정제에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (2910) 10 질량부 및 시트르산트리에틸 1 질량부를 정제수 115 질량부에 용해시키고, 이것에 산화티탄 2 질량부를 분산시킨 액을 코팅한 필름 코팅정 (5 ㎎ 의 필름층을 갖고, 1 정이 205 ㎎) 및 1 포 (1.2 g) 당 이부프로펜 150 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물 10 ㎎, 결정 셀룰로오스 610 ㎎, 카르멜로오스칼슘 200 ㎎, 하이드록시프로필셀룰로오스 30 ㎎ 및 유드라짓 L 200 ㎎ 을 함유하는 세립제가 아닌 것이 바람직하다.
상기 서술한 1 정 200 ㎎ 의 정제는, 1 회에 이부프로펜 150 ㎎ 및 부틸스코폴라민브롬화물 75 ㎎ 을 복용할 때에 2 정을 필요로 하는 바, 본 발명에 관련된 의약 조성물 (정제) 은 1 회 1 정을 복용함으로써 달성할 수 있어, 복용 컴플라이언스의 관점에서 우수한 것이다.
또한, 본 발명의 상호 작용 개선제 중의 흡습성 고분자는 상기 조성물 A 와 동일하고, 그 사용될 때의 농도는, 이부프로펜 1 질량부에 대하여 0.01 ∼ 3 질량부가 바람직하고, 0.02 ∼ 2 질량부가 보다 바람직하다.
실시예
이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 조금도 한정되는 것은 아니다.
시험예 1 상호 작용의 검토 (1)
이부프로펜 150 질량부 및 부틸스코폴라민브롬화물 10 질량부를 혼합하여 유리병에 넣고, 50 ℃ 에서 보존하였다 (참고예 1). 비교 대조로서, 이부프로펜 단독 (대조예 1), 부틸스코폴라민브롬화물 단독 (대조예 2) 을 동일하게 유리병에 넣고, 50 ℃ 에서 보존하였다. 보존 개시 직후, 2 주일 후, 4 주일 후의 유리병 내 각각의 상태를 평가하고, 결과를 표 1 에 나타냈다.
Figure pct00001
표 1 로부터 분명한 바와 같이, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물의 혼합물을 보존하면, 혼합물은 습윤하고, 또한 변색되는 것을 알 수 있었다 (참고예 1). 한편, 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물을 각각 단독으로 보존한 것에는 변화는 발생하지 않았다 (대조예 1 및 2). 이러한 점에서, 혼합물의 상태 변화는 이브프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 상호 작용을 발생시킨 결과임이 판명되었다.
시험예 2 상호 작용의 검토 (2)
이부프로펜 150 질량부 및 부틸스코폴라민브롬화물 10 질량부를 혼합하여 유리병에 넣고, 40 ℃ 에서 보존하였다 (참고예 2). 비교 대조로서, 이부프로펜 단독 (대조예 3), 부틸스코폴라민브롬화물 단독 (대조예 4) 을 동일하게 유리병에 넣고, 40 ℃ 에서 보존하였다.
이부프로펜 150 질량부, 부틸스코폴라민브롬화물 10 질량부, 및 본 발명의 흡습성 고분자의 일례인 크로스카르멜로오스나트륨 20 질량부를 혼합하여 동일하게 유리병에 넣고, 40 ℃ 에서 보존하였다 (실시예 1).
또, 크로스카르멜로오스나트륨 20 질량부 대신에 흡습성을 나타내지 않는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 20 질량부를 혼합하여 동일하게 유리병에 넣고, 40 ℃ 에서 보존하였다 (비교예 1).
보존 개시 직후, 6 개월 후의 유리병 내 각각의 상태를 평가하고, 결과를 표 2 에 나타냈다.
Figure pct00002
표 2 로부터 분명한 바와 같이, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물의 혼합물을 6 개월 보존하면, 혼합물은 습윤하였고, 또한 변색된 상태였다 (참고예 2). 한편, 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물을 각각 단독으로 보존한 것은 보존 개시 직후의 상태를 유지하였고, 변화는 발생하지 않았다 (대조예 3 및 4). 이들로부터, 혼합물의 상태 변화는 이브프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 상호 작용을 발생시킨 결과임이 판명되었다.
또, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 혼합물에 크로스카르멜로오스나트륨을 추가로 첨가한 것은 보존 개시 직후의 상태를 유지하였고, 변화는 발생하지 않았다 (실시예 1). 한편, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 혼합물에 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스를 추가로 첨가한 것은, 6 개월 보존하면 혼합물은 습윤하였다 (비교예 1).
크로스카르멜로오스나트륨 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스는 모두 셀룰로오스 유도체계의 고분자이지만, 전자는 흡습성을 나타내는 한편, 후자는 흡습성을 나타내지 않는 것이다. 따라서, 실시예 1 과 비교예 1 의 결과의 비교로부터, 흡습성 고분자이면 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용을 보다 개선할 수 있음이 판명되었다.
시험예 3 상호 작용의 검토 (3)
이부프로펜 150 질량부 및 부틸스코폴라민브롬화물 10 질량부를 혼합하여 유리병에 넣고, 60 ℃ 에서 보존하였다 (참고예 3).
이부프로펜 150 질량부, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 15 질량부 및 경질 무수 규산 6 질량부를 혼합하고, 정제수를 사용하여 연합·조립하여 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물에 부틸스코폴라민브롬화물 10 질량부를 혼합하여 유리병에 넣고, 60 ℃ 에서 보존하였다 (실시예 2).
부틸스코폴라민브롬화물 10 질량부, 하이드록시프로필셀룰로오스 1 질량부 및 유당 수화물 25.5 질량부를 혼합하고, 정제수를 사용하여 연합·조립하여 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물에 이부프로펜 150 질량부를 혼합하여 유리병에 넣고, 60 ℃ 에서 보존하였다 (실시예 3).
이부프로펜 150 질량부, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 15 질량부 및 경질 무수 규산 6 질량부를 혼합하고, 정제수를 사용하여 연합·조립하여 조립물을 얻었다. 한편, 부틸스코폴라민브롬화물 10 질량부, 하이드록시프로필셀룰로오스 1 질량부 및 유당 수화물 25.5 질량부를 혼합하고, 정제수를 사용하여 연합·조립하여 조립물을 얻었다. 얻어진 2 종류의 조립물을 혼합하여 유리병에 넣고, 60 ℃ 에서 보존하였다 (실시예 4).
보존 개시 직후 및 1 주일 후의 유리병 내 각각의 상태를 평가하고, 결과를 표 3 에 나타냈다.
Figure pct00003
표 3 으로부터 분명한 바와 같이, 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물의 혼합물을 보존하면, 1 주일 후에는 혼합물은 고화된 상태가 되었다 (참고예 3).
한편, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 실질적으로 서로 접하지 않도록 함유한 것은 보존 개시 직후의 상태를 유지하였고, 변화는 발생하지 않았다 (실시예 2 ∼ 4).
따라서, 참고예 3 과 실시예 2 ∼ 4 의 결과로부터, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 실질적으로 서로 접하지 않도록 함으로써, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용을 개선할 수 있음이 판명되었다.
제조예 1
이부프로펜 150 질량부, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 12 질량부, 크로스카르멜로오스나트륨 25 질량부 및 경질 무수 규산 6 질량부를 혼합하고, 정제수를 사용하여 연합하고 조립한 후, 정립하여 조립물을 얻었다. 한편, 부틸스코폴라민브롬화물 10 질량부, 하이드록시프로필셀룰로오스 1 질량부 및 유당 수화물 36 질량부를 혼합하고, 에탄올을 사용하여 연합하고 조립한 후, 정립하여 조립물을 얻었다. 얻어진 2 종류의 조립물에 탤크 10 질량부를 첨가하고 혼합하여, 타정용 과립을 얻었다.
얻어진 타정용 과립을 타정하여, 1 정당 이부프로펜을 150 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물을 10 ㎎ 함유하는 정제를 얻었다.
제조예 2
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 10 질량부 및 시트르산트리에틸 1 질량부를 정제수 115 질량부에 용해시키고, 이것에 산화티탄 2 질량부를 분산시켜, 필름 코팅액을 조제하였다. 코팅 장치를 사용해서 코팅액을 분무하여, 제조예 1 에서 얻은 정제 (소정 (素錠)) 에 10 ㎎ 의 필름층을 갖는 필름 코팅정을 얻었다.
제조예 3
크로스카르멜로오스나트륨 대신에 카르멜로오스를 사용하는 것 이외에는 제조예 1 과 동일하게 하여, 1 정당 이부프로펜을 150 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물을 10 ㎎ 함유하는 정제를 얻었다.
제조예 4
제조예 2 와 동일하게 하여, 제조예 3 에서 얻은 정제 (소정) 에 10 ㎎ 의 필름층을 갖는 필름 코팅정을 얻었다.
시험예 4 상호 작용의 검토 (4)
제조예 1 및 제조예 3 에서 얻은 정제 (소정), 제조예 2 및 제조예 4 에서 얻은 필름 코팅정을 각각 유리병에 넣고, 40 ℃ 에서 보존하였다.
보존 개시 직후, 6 개월 후의 유리병 내에 있어서의 각 정제의 상태를 평가하고, 결과를 표 4 에 나타냈다.
Figure pct00004
표 4 로부터 분명한 바와 같이, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물과 흡습성을 나타내는 셀룰로오스 유도체인 크로스카르멜로오스나트륨을 함유하는 정제 (소정) 는 6 개월 보존 후에도 보존 개시 직후의 상태를 유지하였고, 변화는 발생하지 않았다 (제조예 1). 동일하게, 크로스카르멜로오스나트륨 대신에 흡습성을 나타내는 셀룰로오스 유도체인 카르멜로오스를 함유하는 정제 (소정) 도 6 개월 보존 후에도 보존 개시 직후의 상태를 유지하였고, 변화는 발생하지 않았다 (제조예 3).
또, 제조예 1 및 제조예 3 각각의 소정에 필름 코팅한 정제는 6 개월 보존 후에도 보존 개시 직후의 상태를 유지하였고, 변화를 발생시키지 않았다 (제조예 2 및 제조예 4).
제조예 5
이부프로펜 200 질량부, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 12 질량부, 카르멜로오스 25 질량부 및 경질 무수 규산 6 질량부를 혼합하고, 정제수를 사용하여 연합하고 조립한 후, 정립하여 조립물을 얻었다. 한편, 부틸스코폴라민브롬화물 10 질량부, 하이드록시프로필셀룰로오스 1 질량부 및 유당 수화물 36 질량부를 혼합하고, 에탄올을 사용하여 연합하고 조립한 후, 정립하여 조립물을 얻었다. 얻어진 2 종류의 조립물에 탤크 10 질량부를 첨가하고 혼합하여, 타정용 과립을 얻었다.
얻어진 타정용 과립을 타정하여, 1 정당 이부프로펜을 200 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물을 10 ㎎ 함유하는 정제를 얻었다.
제조예 6
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 10 질량부 및 시트르산트리에틸 1 질량부를 정제수 115 질량부에 용해시키고, 이것에 산화티탄 2 질량부를 분산시켜, 필름 코팅액을 조제하였다. 코팅 장치를 사용해서 코팅액을 분무하여, 제조예 5 에서 얻은 정제 (소정) 에 10 ㎎ 의 필름층을 갖는 필름 코팅정을 얻었다.
제조예 7
카르멜로오스 25 질량부 대신에 크로스카르멜로오스나트륨을 사용하는 것 이외에는 제조예 5 와 동일하게 하여, 1 정당 이부프로펜을 200 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물을 10 ㎎ 함유하는 정제를 얻었다.
제조예 8
제조예 6 과 동일하게 하여, 제조예 7 에서 얻은 정제 (소정) 에 10 ㎎ 의 필름층을 갖는 필름 코팅정을 얻었다.
제조예 9
이부프로펜 200 질량부, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 12 질량부, 카르멜로오스 25 질량부 및 경질 무수 규산 6 질량부를 혼합하고, 정제수를 사용하여 연합하고 조립한 후, 정립하여 조립물을 얻었다. 한편, 부틸스코폴라민브롬화물 20 질량부, 하이드록시프로필셀룰로오스 1 질량부 및 유당 수화물 26 질량부를 혼합하고, 에탄올을 사용하여 연합하고 조립한 후, 정립하여 조립물을 얻었다. 얻어진 2 종류의 조립물에 탤크 10 질량부를 첨가하고 혼합하여, 타정용 과립을 얻었다.
얻어진 타정용 과립을 타정하여, 1 정당 이부프로펜을 200 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물을 20 ㎎ 함유하는 정제를 얻었다.
제조예 10
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 10 질량부 및 시트르산트리에틸 1 질량부를 정제수 115 질량부에 용해시키고, 이것에 산화티탄 2 질량부를 분산시켜, 필름 코팅액을 조제하였다. 코팅 장치를 사용해서 코팅액을 분무하여, 제조예 9 에서 얻은 정제 (소정) 에 10 ㎎ 의 필름층을 갖는 필름 코팅정을 얻었다.
제조예 11
카르멜로오스 25 질량부 대신에 크로스카르멜로오스나트륨을 사용하는 것 이외에는 제조예 9 와 동일하게 하여, 1 정당 이부프로펜을 200 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물을 20 ㎎ 함유하는 정제를 얻었다.
제조예 12
제조예 10 과 동일하게 하여, 제조예 11 에서 얻은 정제 (소정) 에 10 ㎎ 의 필름층을 갖는 필름 코팅정을 얻었다.
산업상 이용가능성
본 발명에 의하면, 보존 안정적인 이부프로펜 및 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 의약 조성물을 제공할 수 있다.
또, 1 회 복용량으로서의 상용량 (이부프로펜 150 ㎎ 또는 200 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물 10 ㎎ 또는 20 ㎎) 을 함유할 수 있는 의약 조성물 (예를 들어, 1 정 중에 각각 성분의 상용량을 함유하는 정제 등) 로 할 수 있으므로, 복용자의 컴플라이언스가 양호하다. 또, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 간편하게 병용할 수 있기 때문에, 우수한 진통 작용을 갖고, 부작용이 경감된 해열 진통약이나 종합 감기약으로서 우수한 것이다.

Claims (13)

  1. 이부프로펜, 부틸스코폴라민브롬화물 및 흡습성 고분자를 함유하는 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    흡습성 고분자가 흡습성을 갖는 셀룰로오스 유도체 또는 그 염, 흡습성을 갖는 1-비닐-2-피롤리돈 중합물, 및 흡습성을 갖는 스타치 유도체 또는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    흡습성 고분자가, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈 K90, 크로스포비돈 및 카르복시메틸 스타치 나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물 (단, 1 정 (200 ㎎) 당 이부프로펜 75 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물 5 ㎎, 하이드록시프로필셀룰로오스 10 ㎎, 크로스카르멜로오스나트륨 20 ㎎, 경질 무수 규산 10 ㎎, 결정 셀룰로오스 70 ㎎ 및 탤크 10 ㎎ 을 함유하는 정제, 및 1 포 (1.2 g) 당 이부프로펜 150 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물 10 ㎎, 결정 셀룰로오스 610 ㎎, 카르멜로오스칼슘 200 ㎎, 하이드록시프로필셀룰로오스 30 ㎎ 및 유드라짓 L 200 ㎎ 을 함유하는 세립제를 제외한다).
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제형이 고형 제제인 의약 조성물.
  6. 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물을 실질적으로 서로 접하지 않도록 함유하는 의약 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    이부프로펜을 함유하는 입상물과 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하고, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 실질적으로 서로 접하지 않도록 함유되어 있는 것인 의약 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 입상물과 이부프로펜을 함유하고, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 실질적으로 서로 접하지 않도록 함유되어 있는 것인 의약 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    이부프로펜을 함유하는 입상물과 부틸스코폴라민브롬화물을 함유하는 입상물을 함유하고, 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물이 실질적으로 서로 접하지 않도록 함유되어 있는 것인 의약 조성물.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 흡습성 고분자를 함유하는 의약 조성물.
  11. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물 (단, 1 정 (200 ㎎) 당 이부프로펜 75 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물 5 ㎎, 하이드록시프로필셀룰로오스 10 ㎎, 크로스카르멜로오스나트륨 20 ㎎, 경질 무수 규산 10 ㎎, 결정 셀룰로오스 70 ㎎ 및 탤크 10 ㎎ 을 함유하는 정제, 및 1 포 (1.2 g) 당 이부프로펜 150 ㎎, 부틸스코폴라민브롬화물 10 ㎎, 결정 셀룰로오스 610 ㎎, 카르멜로오스칼슘 200 ㎎, 하이드록시프로필셀룰로오스 30 ㎎ 및 유드라짓 L 200 ㎎ 을 함유하는 세립제를 제외한다).
  12. 제 6 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제형이 고형 제제인 의약 조성물.
  13. 흡습성 고분자를 함유하는 이부프로펜과 부틸스코폴라민브롬화물의 상호 작용 개선제.
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