JP5433053B2 - ロキソプロフェン含有医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含む医薬組成物に関する。

ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。

ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、カフェイン、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献１）、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用（特許文献２）、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用（特許文献３）などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用（特許文献４）及び杯細胞過形成抑制作用（特許文献５）並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献６）等が知られている。

また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること（特許文献６）も知られ、当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。さらに、制酸剤及びキサンチン誘導体と組み合わせることによる、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制作用（特許文献７）が知られている。

一方、コデイン類は、咳中枢の機能を抑制することによる鎮咳作用を有する麻薬性鎮咳成分であることが知られている。そして、この作用に基づき、鎮咳成分として、総合感冒薬や鎮咳去痰薬に用いられている薬物である（非特許文献２）。
また、前記のロキソプロフェンとコデイン類との組み合せは幾つか知られている。例えば、ロキソプロフェンとジヒドロコデイン塩酸塩を組み合わせることにより、抗炎症作用が増強すること（特許文献６）、ロキソプロフェンとコデインリン酸塩を組み合わせると、気道杯細胞過形成抑制作用を示すこと（特許文献８）が知られている。
また、ロキソプロフェンとコデイン類を含む製剤については、細粒剤、カプセル剤、錠剤（特許文献２、４、６及び８）が知られている。
しかしながら、製剤中における、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類との間に、これら化合物の保存安定性等に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては一切検討がなされていない。また、ロキソプロフェン又はその塩と、カルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ジフェニルピラリン又はこれらの塩との相互作用についても同様である。

特開平１１−１３９９７１号公報 特開２００１−１９９８８２号公報 特開２００８−１６９１９３号公報 特開２００１−１７２１７５号公報 特開２００８−１３５４２号公報 特開２０００−１４３５０５号公報 特開２００６−５２２１０号公報 特開２００７−３１４５１７号公報

第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報センター 第２８９頁

本発明者らは、まず、コデイン類、カルビノキサミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、リゾチーム又はその塩及びデキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる１種以上（以下、コデイン類等とも称する）と、ロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物を開発するため、それらの保存安定性について検討したところ、上記コデイン類等と、ロキソプロフェン又はその塩とを混合して保存すると、意外にも、固化、変色等が生じ、保存安定性に問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、コデイン類、カルビノキサミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、リゾチーム又はその塩及びデキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる１種以上と、ロキソプロフェン又はその塩とを含有する安定な医薬組成物の提供である。

まず、本発明者らは、上記保存安定性の問題を解決すべくさらに検討したところ、上記コデイン類等と、ロキソプロフェン又はその塩とが接触することによる相互作用が保存安定性問題の原因であることを明らかにした。
そこで、本発明者らは、上記コデイン類等と、ロキソプロフェン又はその塩とが実質的に接触しないように医薬組成物中に含有せしめることにより、上記相互作用を抑制することができることを見出した。

すなわち、本発明は、コデイン類、カルビノキサミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、リゾチーム又はその塩及びデキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる１種以上と、ロキソプロフェン又はその塩とを実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物を提供するものである。

本発明の医薬組成物は、優れた保存安定性を有する。
また、本発明者らは、上記コデイン類等が、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制することを見出している。
したがって、本発明によれば、保存安定性に優れるとともに、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された医薬組成物を提供できる。

本発明の医薬組成物は、コデイン類、カルビノキサミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、リゾチーム又はその塩及びデキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる１種以上と、ロキソプロフェン又はその塩とを実質的に互いに接しないように含有することを特徴とする。
まず、本発明で用いるロキソプロフェン又はその塩について説明する。

本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。

本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明においては、上述の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、０．４〜９０質量％含有するのが好ましく、０．４〜５０質量％含有するのがより好ましく、１．２〜３０質量％含有するのがさらに好ましく、１．２〜２５質量％含有するのが特に好ましい。

次に、本発明で用いるコデイン類等について詳細に説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるコデイン類とは、コデイン、ジヒドロコデイン又はこれらの塩、及びこれらの溶媒和物からなる群より選ばれる１種又は２種以上のものを意味する。すなわち、コデイン類にはコデインやジヒドロコデインそのもののほか、コデインやジヒドロコデインの薬学上許容される塩やこれらの溶媒和物が含まれる。
コデイン類の好適な具体例としては、本発明の医薬組成物を総合感冒薬等として利用した場合の観点から、コデイン、ジヒドロコデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられるが、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるコデイン類の含有量は、服用者の性別、年齢、症状や目したロキソプロフェン起因の消化管障害軽減・抑制効果等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、２〜６０ｍｇ服用できる量が好ましく、４〜４８ｍｇ服用できる量がより好ましく、６〜２６ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
なお、コデイン類として、コデインリン酸塩水和物を用いる場合は、１日当り、４〜６０ｍｇ服用できる量が好ましく、８〜４８ｍｇ服用できる量がより好ましく、１２〜３６ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。また、ジヒドロコデインリン酸塩を用いる場合は、１日あたり、２〜３０ｍｇ服用できる量が好ましく、４〜２４ｍｇ服用できる量がより好ましく、６〜２４ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。本発明においては、コデイン類を医薬組成物全質量に対して、０．０８〜４質量％含有するのが好ましい。また、コデイン類がコデインリン酸塩水和物である場合、医薬組成物全質量に対して、０．１５〜４質量％含有するのが好ましく、０．３〜３質量％含有するのがより好ましく、０．５〜２．５質量％含有するのがさらに好ましい。さらに、コデイン類がジヒドロコデインリン酸である場合、医薬組成物全質量に対して、０．０８〜２質量％含有するのが好ましく、０．１６〜１．５質量％含有するのがより好ましく、０．２４〜１．５質量％含有するのがさらに好ましい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、コデイン類を０．００５〜４質量部含有するものが好ましく、０．０１〜２質量部含有するものがより好ましい。

本発明の医薬組成物に用いられるカルビノキサミン又はその塩には、カルビノキサミンそのもののほか、カルビノキサミンの薬学上許容される塩も含まれる。カルビノキサミン又はその塩の具体例としては例えば、カルビノキサミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩等が挙げられ、本発明においては、カルビノキサミンマレイン酸塩がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるカルビノキサミン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、０．１〜６０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１６ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明においては、カルビノキサミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜４質量％含有するのが好ましく、０．０２〜２質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜１質量％含有するのが特に好ましい。なお、カルビノキサミン又はその塩の含有量は、上述した１日あたりの服用量に応じて決定すればよい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、カルビノキサミン又はその塩を０．０００３〜６質量部含有するものが好ましく、０．００２〜１質量部含有するものがより好ましく、０．００５〜０．３質量部含有するものがさらに好ましい。

本発明の医薬組成物に用いられるクレマスチン又はその塩には、クレマスチンそのもののほか、クレマスチンの薬学上許容される塩も含まれる。クレマスチン又はその塩の具体例としては例えば、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩等が挙げられ、本発明においては、クレマスチンフマル酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるクレマスチン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、クレマスチンのフリー体換算で、０．０１〜５ｍｇ服用できる量が好ましく、０．０５〜３ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．１〜２ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩１．３４ｍｇはクレマスチンのフリー体として１ｍｇに相当するものである。
本発明において、クレマスチン又はその塩を医薬組成物全質量に対してクレマスチンのフリー体換算で０．００８〜０．４質量％含有するのが好ましく、０．０１〜０．２質量％含有するのがより好ましく、０．０１５〜０．１５質量％含有するのが特に好ましい。なお、クレマスチン又はその塩の含有量は、上述した１日あたりの服用量に応じて決定すればよい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クレマスチン又はその塩をクレマスチンのフリー体換算で０．０００６〜０．５質量部含有するものが好ましく、０．００１２〜０．１質量部含有するものがより好ましく、０．００２〜０．０３質量部含有するものがさらに好ましい。

本発明の医薬組成物に用いられるクロルフェニラミン又はその塩には、クロルフェニラミンそのもののほか、クロルフェニラミンの薬学上許容される塩も含まれる。
クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、ｄ−体、ｄｌ−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。本発明においては、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、０．１〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．６〜１２ｍｇ服用できる量がより好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩として、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、１日あたり、０．１〜１５ｍｇ服用できる量が好ましく、０．６〜６ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合は、１日あたり、０．５〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１２ｍｇ服用できる量がより好ましく、２〜１０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明において、クロルフェニラミン又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対して０．００４〜１．５質量％含有するのが好ましく、０．０２〜０．８質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜０．７質量％含有するのが特に好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩の含有量は、上述した１日あたりの服用量に応じて決定すればよい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クロルフェニラミン又はその塩を０．０００１〜１．５質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜０．７質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜０．５質量部含有するものが特に好ましい。

本発明の医薬組成物に用いられるジフェニルピラリン又はその塩には、ジフェニルピラリンそのもののほか、ジフェニルピラリンの薬学上許容される塩も含まれる。ジフェニルピラリン又はその塩の具体例としては例えば、ジフェニルピラリン、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等が挙げられ、本発明においては、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩が好ましく、ジフェニルピラリン塩酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるジフェニルピラリン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、０．１〜１３．５ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４．５ｍｇ服用できる量がより好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩として、ジフェニルピラリン塩酸塩を用いる場合、１日あたり、０．１〜１２ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４ｍｇ服用できる量がより好ましい。ジフェニルピラリンテオクル酸塩を用いる場合は、１日あたり、０．１〜１３．５ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４．５ｍｇ服用できる量がより好ましい。
本発明において、ジフェニルピラリン又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対して０．００４〜１．５質量％含有するのが好ましく、０．００４〜１質量％含有するのがより好ましい。このうち、０．０４〜０．５質量％含有するのが好ましく、０．０４〜０．３質量％含有するのがより好ましく、０．０６〜０．２５質量％含有するのが特に好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩の含有量は、上述した１日あたりの服用量に応じて決定すればよい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ジフェニルピラリン又はその塩を０．０００１〜３質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜２．５質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜１質量部含有するものがさらに好ましく、０．００１〜０．３質量部含有するものが特に好ましい。

本発明の医薬組成物に用いられるブロムヘキシン又はその塩には、ブロムヘキシンそのもののほか、ブロムヘキシンの薬学上許容される塩も含まれる。ブロムヘキシン又はその塩の具体例としては例えば、ブロムヘキシン、ブロムヘキシン塩酸塩等が挙げられ、本発明においては、ブロムヘキシン塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるブロムヘキシン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して０．１〜５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜２５ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。本発明において、ブロムヘキシン又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対して、ブロムヘキシン塩酸塩に換算して０．００４〜４質量％含有するのが好ましく、０．０２〜２質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜１質量％含有するのがさらに好ましい。なお、ブロムヘキシン又はその塩の含有量は、上述した１日あたりの服用量に応じて決定すればよい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びブロムヘキシン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して０．０００１〜１０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜２質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜１質量部含有するものがさらに好ましい。

本発明の医薬組成物に用いられるアンブロキソール又はその塩には、アンブロキソールそのもののほか、アンブロキソールの薬学上許容される塩も含まれる。アンブロキソール又はその塩の具体例としては例えば、アンブロキソール、アンブロキソール塩酸塩等が挙げられ、本発明においては、アンブロキソール塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるアンブロキソール又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して０．１〜１５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜５０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明において、アンブロキソール又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対してアンブロキソール塩酸塩に換算して０．００４〜１０質量％含有するのが好ましく、０．０２〜７質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜５質量％含有するのがさらに好ましい。なお、アンブロキソール又はその塩の含有量は、上述した１日あたりの服用量に応じて決定すればよい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びアンブロキソール又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して０．０００１〜１０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜５質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜３質量部含有するものがさらに好ましい。

本発明の医薬組成物に用いられるリゾチーム又はその塩には、リゾチームそのもののほか、リゾチームの薬学上許容される塩も含まれる。リゾチーム又はその塩の具体例としては例えば、リゾチーム、リゾチーム塩酸塩等が挙げられ、本発明においては、リゾチーム塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるリゾチーム又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、５〜４５０ｍｇ（力価）服用できる量が好ましく、１０〜３６０ｍｇ（力価）服用できる量がより好ましく、１５〜２７０ｍｇ（力価）服用できる量がさらに好ましい。本発明において、リゾチーム又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対してリゾチーム塩酸塩の力価換算で、０．２〜３０質量％（力価）含有するのが好ましく、０．４〜２５質量％（力価）含有するのがより好ましく、０．６〜２０質量％（力価）含有するのがさらに好ましい。なお、リゾチーム又はその塩の含有量は、上述した１日あたりの服用量に応じて決定すればよい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びリゾチーム又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、０．０１〜４５質量部（力価）含有するものが好ましく、０．０４〜１２質量部（力価）含有するものがより好ましく、０．０８〜５質量部（力価）含有するものがさらに好ましい。

本発明の医薬組成物に用いられるデキストロメトルファン又はその塩には、デキストロメトルファンそのもののほか、デキストロメトルファンの薬学上許容される塩、さらにはデキストロメトルファンやデキストロメトルファンの薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。デキストロメトルファン又はその塩の具体例としては例えば、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩等が挙げられ、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩が好ましく、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるデキストロメトルファン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、デキストロメトルファン又はその塩を０．１〜２７０ｍｇ服用できるのが好ましく、０．５〜１８０ｍｇ服用できるのがより好ましく、１〜９０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物である場合は、１日あたり、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を６〜６０ｍｇ服用できる量が好ましく、１５〜６０ｍｇ服用できる量がより好ましく、２０〜６０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。また、デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファンフェノールフタリン塩である場合、１日あたり、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩を９〜９０ｍｇ服用できる量が好ましく、２２〜９０ｍｇ服用できる量がより好ましく、３０〜９０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明において、デキストロメトルファン又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対して０．００４〜２０質量％含有するのが好ましく、０．０２〜１５質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜１０質量％含有するのがさらに好ましい。なお、デキストロメトルファン又はその塩の含有量は、上述した１日あたりの服用量に応じて決定すればよい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びデキストロメトルファン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、デキストロメトルファン又はその塩を、０．０００１〜２０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜１０質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜５質量部含有するものがさらに好ましい。

また、本発明において、「実質的に互いに接しないように含有する」とは、医薬組成物中、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等が相互作用を発現しない程度に接触しないよう含有することを意味するが、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類等が接触しないように含有することが好ましい。
また、本発明の医薬組成物の剤形は、特に限定されないが、服用のしやすさ等の観点から、固形製剤が好ましい。

なお、固形製剤の具体例としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。

上記固形製剤としては、（Ａ）ロキソプロフェン若しくはその塩そのもの、又はロキソプロフェン若しくはその塩を含有する固形組成物と、（Ｂ）コデイン類等そのもの、又はコデイン類等を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類等とが互いに接しないように配置されているものが挙げられる（但し、上記成分（Ａ）がロキソプロフェン若しくはその塩そのものであり、かつ成分（Ｂ）がコデイン類等そのものである場合を除く）。これらの固形組成物の形態は、粉状、粒状、錠剤状のような形態である。

上記固形製剤の具体的な形態として、以下の（イ）−（チ）等を例示することができ、これらは前述のとおり公知の方法、例えば、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物を用いて、製造、製剤化することができる。（イ）−（チ）においては、コデイン類を例として、固形製剤の具体的な形態を例示する。コデイン類に換えて、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用を生じるクロルフェニラミン又はその塩等を用いた場合も、コデイン類と同様に固形製剤を製造、製剤化することができる。

（イ）ロキソプロフェン又はその塩及びコデイン類のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方のロキソプロフェン若しくはその塩又はコデイン類を造粒せずに配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
（ロ）ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
（ホ）ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類が実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とコデイン類を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。
（ヘ）ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方を核錠（芯錠、中心錠ともいう）に配置し、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。
（ト）上記（イ）又は（ロ）の粒状物に換えて、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方又は両方をα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンやγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤。
（チ）ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類が実質的に互いに接しないように製した製剤（剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。）。

上記（イ）及び（ロ）等における粒状物は、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒等の公知の造粒方法により、適宜製剤添加物を用いて製すればよい。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物、及びコデイン類を含有する粒状物のいずれもが同一の造粒方法により製されていてもよいし、相異なる造粒方法により製されていてもよい。

ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物は、公知の方法に基づき、適当な方法により造粒すれば製することができるが、市販のものを用いることができる。

市販品としては、例えば、辰巳化学株式会社製のロゼオール（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、三二酸化鉄を含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、長生堂製薬株式会社製のロキソプロフェンナトリウム細粒１０％「ＣＨ」（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素、三ニ酸化鉄、ポリソルベート４０を含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、メディサ新薬株式会社製のケンタン（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、軽質無水ケイ酸、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、フマル酸、Ｄ−マンニトールを含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、株式会社ビオメディクス製のポナペルト（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、三二酸化鉄を含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、株式会社陽進堂製のリンゲリーズ（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、三二酸化鉄を含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、第一三共株式会社製のロキソニン（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、三二酸化鉄、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウムを含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、日医工株式会社製のロルフェナミン（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、三二酸化鉄を含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）等が挙げられる。なお、左記の１ｇ中にロキソプロフェンナトリウム水和物１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する細粒は、公知の方法に基づけば、適宜ロキソプロフェンナトリウム水和物の含有量を増減させたものとすることができる。

本発明の医薬組成物を製するにあたり、用いられうる製剤添加物としては、例えば、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。なお、上記（イ）及び（ロ）等における粒状物を製する際に溶融造粒を用いる場合は、常温時に固体であって、加熱により溶融又は軟化するような融点（凝固点）が低い結合剤を用いることが好ましい。このような結合剤の融点（凝固点）としては、本発明に係る成分（ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等）の融点よりも低いものが好ましい。具体的には、融点（凝固点）が３０〜１００℃の結合剤が好ましく、５０〜８０℃のものがより好ましい。このようなものとしては、例えば、マクロゴール類（例えば、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等）；油脂類（例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等）；炭化水素類（例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等）；高級アルコール類（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等）；脂肪酸類（例えば、ステアリン酸等）；脂肪酸エステル類（例えば、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン等）等が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号等が挙げられる。

本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。

解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。

気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、エフェドリン類（プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩）、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。

去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール等が挙げられる。
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。

ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。

抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。

胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。

抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。

漢方処方としては、例えば、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯等が挙げられる。
カフェイン類としては、例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン水和物、無水カフェイン等が挙げられる。
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。

なお、本発明の医薬組成物としては、以下の（ａ）〜（ｕ）以外のものが好ましい。

（ａ）ロキソプロフェンナトリウム水和物 １８０ｍｇ、コデインリン酸塩 ４５ｍｇ、結晶セルロース １１０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ、乳糖 適量を含有する錠剤（６錠中）、
（ｂ）ロキソプロフェンナトリウム水和物 １８０ｍｇ、ジヒドロコデインリン酸塩 ２０ｍｇ、結晶セルロース １４０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース １００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ、Ｄ−マンニトール １９０ｍｇ及び乳糖 適量を含有する細粒剤（３包中）、
（ｃ）ロキソプロフェンナトリウム水和物 １８０ｍｇ、コデインリン酸塩 ４５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ、ポリソルベート５０ｍｇ、トウモロコシデンプン１７０ｍｇ及び乳糖 適量を含有するカプセル剤（６カプセル中）、

（ｄ）ロキソプロフェンナトリウム水和物 ６０ｍｇ（無水物換算）、ジヒドロコデインリン酸塩 １０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ、結晶セルロース ６０ｍｇ、デンプン ２００ｍｇ及び乳糖 １３ｍｇを含有する錠剤（１錠３５０ｍｇ）、
（ｅ）ロキソプロフェンナトリウム水和物 ６０ｍｇ（無水物換算）、ジヒドロコデインリン酸塩 １０ｍｇ、セラペプターゼ １０ｍｇ、ブロムヘキシン塩酸塩 ４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ、結晶セルロース ６０ｍｇ、デンプン １８６ｍｇ及び乳糖 １３ｍｇを含有する錠剤（１錠３５０ｍｇ）、
(ｆ)ロキソプロフェンナトリウム２水和物 ６０ｍｇ（無水物換算）、マレイン酸カルビノキサミン ４ｍｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ２０ｍｇ、セラペプターゼ １０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ、結晶セルロース ６０ｍｇ、デンプン １７６ｍｇ及び乳糖 １３ｍｇを含有するハードカプセル剤（１カプセル３５０ｍｇ）、

(ｇ)ロキソプロフェンナトリウム２水和物 ６０ｍｇ（無水物換算）、マレイン酸カルビノキサミン ４ｍｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ２０ｍｇ、セラペプターゼ １０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ、結晶セルロース ６０ｍｇ、デンプン １７６ｍｇ及び乳糖 １３ｍｇを含有する錠剤（１錠中３５０ｍｇ）、
(ｈ)ロキソプロフェンナトリウム２水和物 ６０ｍｇ（無水物換算）、マレイン酸カルビノキサミン ４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ、結晶セルロース ６０ｍｇ、デンプン ２０６ｍｇ及び乳糖 １３ｍｇを含有する錠剤（１錠中３５０ｍｇ）、
(ｉ)ロキソプロフェンナトリウム２水和物 ６０ｍｇ（無水物換算）、マレイン酸カルビノキサミン ４ｍｇ、塩化リゾチーム ５０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ、結晶セルロース ６０ｍｇ、デンプン １５６ｍｇ及び乳糖 １３ｍｇを含有する錠剤（１錠中３５０ｍｇ）、

(ｊ)ロキソプロフェンナトリウム２水和物 ６０ｍｇ（無水物換算）、マレイン酸カルビノキサミン ４ｍｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ２０ｍｇ、セラペプターゼ １０ｍｇ、β−シクロデキストリン ２５４ｍｇ、アスパルテーム ３０ｍｇ、クエン酸 ９６５ｍｇ、炭酸水素ナトリウム ８１３ｍｇ、乳糖 １９４ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム ５０ｍｇを含有する発泡錠（１錠中２４００ｍｇ）、
（ｋ）ロキソプロフェンナトリウム２水和物 ６０ｍｇ（無水物換算）、マレイン酸カルビノキサミン ４ｍｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ２０ｍｇ、セラペプターゼ １０ｍｇ、β−シクロデキストリン ３００ｍｇ、アスパルテーム ３０ｍｇ、マンニトール ２６２ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム １４ｍｇを含有する速溶錠又はチュアブル錠（１錠中７００ｍｇ）、
（ｌ）ロキソプロフェンナトリウム２水和物 ６０ｍｇ（無水物換算）、フマル酸クレマスチン ５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ、結晶セルロース ６０ｍｇ、デンプン ２０５ｍｇ及び乳糖 １３ｍｇを含有する錠剤（１錠中３５０ｍｇ）、

（ｍ）ロキソプロフェンナトリウム １８０ｍｇ、塩酸アンブロキソール ４５ｍｇ、結晶セルロース １００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ及び乳糖 適量を含有する錠剤（６錠中）、
（ｎ）ロキソプロフェンナトリウム １８０ｍｇ、塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ、結晶セルロース １００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ及び乳糖 適量を含有する錠剤（６錠中）、
（ｏ）ロキソプロフェンナトリウム １８０ｍｇ、塩酸アンブロキソール １５ｍｇ、塩酸ブロムヘキシン ８ｍｇ、ベラドンナ（総）アルカロイド ０．２ｍｇ、結晶セルロース １００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ及び乳糖 適量を含有する錠剤（６錠中）、

（ｐ）ロキソプロフェンナトリウム １８０ｍｇ、塩酸アンブロキソール ４５ｍｇ、結晶セルロース １３０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース １００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ、Ｄ−マンニトール ２９０ｍｇ及び乳糖 適量を含有する細粒剤（３包中）、
（ｑ）ロキソプロフェンナトリウム １８０ｍｇ、塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ、結晶セルロース １３０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース １００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ、Ｄ−マンニトール ２９０ｍｇ及び乳糖 適量を含有する細粒剤（３包中）、
（ｒ）ロキソプロフェンナトリウム １８０ｍｇ、塩酸アンブロキソール １５ｍｇ、塩酸ブロムヘキシン ８ｍｇ、ベラドンナ（総）アルカロイド ０．２ｍｇ、結晶セルロース １３０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース １００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ、Ｄ−マンニトール ２９０ｍｇ及び乳糖 適量を含有する細粒剤（３包中）、

（ｓ）ロキソプロフェンナトリウム １８０ｍｇ、塩酸アンブロキソール ４５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ、ポリソルベート ５０ｍｇ、トウモロコシデンプン １８０ｍｇ及び乳糖 適量を含有するカプセル剤（６カプセル中）、
（ｔ）ロキソプロフェンナトリウム １８０ｍｇ、塩酸ブロムヘキシン １２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ、ポリソルベート ５０ｍｇ、トウモロコシデンプン ２００ｍｇ及び乳糖 適量を含有するカプセル剤（６カプセル中）、並びに
（ｕ）ロキソプロフェンナトリウム １８０ｍｇ、塩酸アンブロキソール １５ｍｇ、塩酸ブロムヘキシン ８ｍｇ、ベラドンナ（総）アルカロイド ０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ、ポリソルベート ５０ｍｇ、トウモロコシデンプン １９０ｍｇ及び乳糖 適量を含有する細粒剤を充填したカプセル剤（６カプセル中）。

本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられるが、経口投与が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、経口投与する場合、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。

本発明の医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。

本発明において、乾燥剤は、特に限定されるものではない。乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される１種又は２種以上が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）及び塩化カルシウムから選択される１種又は２種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。
また、乾燥剤の形状も特に限定されるものではなく、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。

乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。

本発明の医薬製剤における乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１５〜１７質量部がより好ましい。
また、乾燥剤の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等を含有する本発明の医薬組成物１質量部に対して、０．００１〜１質量部が好ましく、０．００４〜０．４質量部がより好ましい。

本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されず、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。

容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。

本発明の医薬組成物、及び乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。

容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に格納するとともに、本発明の医薬組成物を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、本発明のロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。

また、容器が袋の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）と本発明の医薬組成物を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、本発明のロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。

さらに、本発明の医薬組成物をＳＰ包装、ＰＴＰ包装や袋により一旦包装し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。

本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、せき、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、せき等に効能又は効果を有し、かぜ薬、解熱鎮痛剤等として有用である。
また、本発明の医薬組成物に用いられるコデイン類等は、後記実施例からも明らかなように、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を抑制・軽減する。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。

以下に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら限定されるものではない。

［試験例１］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物５００ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びジヒドロコデインリン酸塩６０ｍｇ（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１）、ジヒドロコデインリン酸塩単独（対照例２）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１に示した。

表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した（参考例１）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１及び２）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンとコデイン類が相互作用を生じた結果であることが判明した。

［試験例２］相互作用の検討
下記の実施例１（ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤（１））と比較例１の組成物につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）、２９．２ｇのマクロゴール６０００（日本油脂製：商品名 マクロゴール６０００Ｐ）及びトウモロコシデンプン２４．３ｇ（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）を６５℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、１８号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩８ｇ（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）を混合し、ガラス瓶（１３Ｋ規格瓶）に入れ、５０℃で１週間保存した（実施例１）。 一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）、２９．２ｇのマクロゴール６０００（日本油脂製：商品名 マクロゴール６０００Ｐ）、トウモロコシデンプン２４．３ｇ（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）及びジヒドロコデインリン酸塩８ｇ（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）を混合し、ガラス瓶（１３Ｋ規格瓶）に入れ、５０℃で１週間保存した（比較例１）。

表２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は固化した（比較例１）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にジヒドロコデインリン酸塩を混合して製した粒状製剤を保存したものは、開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した（実施例１）。

［実施例２］ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤（２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物）、２９．２ｇのマクロゴール６０００（日本油脂製：商品名 マクロゴール６０００Ｐ）及びトウモロコシデンプン２４．３ｇ（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）を６５℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、１８号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩８ｇ（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）、カルメロースカルシウム８１ｇ（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）、乳糖水和物５９１．３ｇ（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）及びステアリン酸マグネシウム８．１ｇ（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））を混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。

［実施例３］ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤（３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得た。

［実施例４］ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤（４）
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物）、２９．２ｇのマクロゴール６０００（日本油脂製：商品名 マクロゴール６０００Ｐ）及びトウモロコシデンプン２４．３ｇ（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）を６５℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、１８号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩８ｇ（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）、カルメロースカルシウム８１ｇ（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）、乳糖水和物２９５．７ｇ（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）、結晶セルロース２９５．６ｇ（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）及びステアリン酸マグネシウム８．１ｇ（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））を混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。

［実施例５］ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤（５）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇ（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）、３．４ｇのマクロゴール６０００（日本油脂製：商品名 マクロゴール６０００Ｐ）及びトウモロコシデンプン２．９ｇ（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）を６５℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、１８号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物に、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）、カルメロースカルシウム８１ｇ（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）、乳糖水和物６３８．５ｇ（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）及びステアリン酸マグネシウム８．１ｇ（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））を混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。

［実施例６］ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤（６）
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物）、ヒドロキシプロピルセルロース２４．３ｇ（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）、カルメロースカルシウム８１ｇ（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）、結晶セルロース６２０．５ｇ（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−０５型）に投入して混合後、精製水３２８．８ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物７９３．９ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩８ｇ（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）及びステアリン酸マグネシウム８．１ｇ（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。

［実施例７］ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤（７）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇ（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）、ヒドロキシプロピルセルロース２４．３ｇ（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）、カルメロースカルシウム８１ｇ（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）、結晶セルロース６２０．５ｇ（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−０５型）に投入して混合後、精製水３２８．８ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物７３３．８ｇ、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びステアリン酸マグネシウム８．１ｇ（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。

［実施例８］ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤（８）
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物）、ヒドロキシプロピルセルロース１２．１ｇ（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）、カルメロースカルシウム４０．５ｇ（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）、結晶セルロース２８０．２ｇ（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−０５型）に投入して混合後、精製水１６４．３ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した（整粒物Ａ）。また、ジヒドロコデインリン酸塩８ｇ（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）、ヒドロキシプロピルセルロース１２．１ｇ（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）、カルメロースカルシウム４０．５ｇ（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）、結晶セルロース３４０．３ｇ（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−０５型）に投入して混合後、精製水１６４．３ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した（整粒物Ｂ）。整粒物Ａ ４００ｇ、整粒物Ｂ ４００ｇ及びステアリン酸マグネシウム８ｇ（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。

［試験例３］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（１）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重１８８．９〜２２７．９ｇ）を用い、１群６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ジヒドロコデインリン酸塩（ＤＰ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（８、２４、７２ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
なお、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表３に示した。
潰瘍抑制率（％）＝（１−被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）×１００

表３から明らかなように、ジヒドロコデインリン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。

［試験例４］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物５８４ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩１０ｍｇ（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例２）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例３）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩単独（対照例４）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表４に示した。

表４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤・固化し、さらに変色した（参考例２）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、クロルフェニラミンマレイン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例３及び４）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。

［試験例５］
下記の実施例９（ロキソプロフェンナトリウムとｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤（１））と比較例２の組成物につき、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩１．２ｇ（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄ-クロルフェニラミンマレイン酸塩とを混合したもの（比較例２）とロキソプロフェンナトリウム水和物とｄ-クロルフェニラミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤（実施例９）を製し、また、５０℃で２８日間保存し、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表５に示した。

表５から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始３日後には、混合物は湿潤した(比較例２)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にクロルフェニラミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、２８日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例９)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。

［実施例１０］ロキソプロフェンナトリウムとｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤（２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩１．２ｇ（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）に換えて、トウモロコシデンプンを３１．１ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得た。

［実施例１１］ロキソプロフェンナトリウムとｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤（３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例１０と同様にして、錠剤を得た。

［試験例６］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（２）
被験薬物として、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（ＣＭ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（５、４０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、試験例３と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表６に示した。

表６から明らかなように、クロルフェニラミンマレイン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。

［試験例７］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物３８１ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びクレマスチンフマル酸塩２．５ｍｇ（ダイト製：商品名 クレマスチンフマル酸塩）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例３）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例５）、クレマスチンフマル酸塩単独（対照例６）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表７に示した。

表７から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した（参考例３）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、クレマスチンフマル酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例５及び６）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。

［試験例８］
下記の実施例１２（ロキソプロフェンナトリウムとクレマスチンフマル酸塩とが実質的に接触しない製剤（１））と比較例３の組成物につき、保存開始直後、７日後、１４日後、２８日後、２ヶ月後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをクレマスチンフマル酸塩０．４５ｇ（ダイト製：商品名 クレマスチンフマル酸塩）に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩とを混合したもの（比較例３）とロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩とが実質的に接しない製剤（実施例１２）を製し、また、５０℃で保存し、保存開始直後、７日後、１４日後、２８日後、２ヶ月後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表８に示した。

［実施例１３］ロキソプロフェンナトリウムとクレマスチンフマル酸塩とが実質的に接しない製剤（２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをクレマスチンフマル酸塩０．５ｇ（ダイト製：商品名 クレマスチンフマル酸塩）に換えて、トウモロコシデンプンを３１．８ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得た。

［実施例１４］ロキソプロフェンナトリウムとクレマスチンフマル酸塩とが実質的に接しない製剤（３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例１３と同様にして、錠剤を得た。

［試験例９］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（３）
被験薬物として、クレマスチンフマル酸塩（ＣＦ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（１ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、試験例３と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表９に示した。

表９から明らかなように、クレマスチンフマル酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。

［試験例１０］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物４８２．３ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びカルビノキサミンマレイン酸塩１７．７ｍｇ（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例４）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例７）、カルビノキサミンマレイン酸塩単独（対照例８）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、２日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１０に示した。

表１０から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した（参考例４）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、カルビノキサミンマレイン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例７及び８）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。

［試験例１１］
下記の実施例１５（ロキソプロフェンナトリウムとカルビノキサミンマレイン酸塩とが実質的に接触しない製剤（１））と比較例４の組成物につき、保存開始直後、７日後、１４日後、２８日後、２ヶ月後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをカルビノキサミンマレイン酸塩２．５ｇ（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩とを混合したもの（比較例４）とロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤（実施例１５）を製し、また、４０℃で保存し、保存開始直後、７日後、１４日後、２８日後、２ヶ月後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表１１に示した。

［実施例１６］ロキソプロフェンナトリウムとカルビノキサミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤（２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをカルビノキサミンマレイン酸塩２．５ｇ（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）に換えて、トウモロコシデンプンを２９．８ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得た。

［実施例１７］ロキソプロフェンナトリウムとカルビノキサミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤（３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例１６と同様にして、錠剤を得た。

［試験例１２］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（４）
被験薬物として、カルビノキサミンマレイン酸塩（ＣＡＭ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（０．７５、７５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、試験例３と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表１２に示した。

表１２から明らかなように、カルビノキサミンマレイン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。

［試験例１３］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物４９０．４ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びジフェニルピラリン塩酸塩９．６ｍｇ（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例５）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例９）、ジフェニルピラリン塩酸塩単独（対照例１０）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１３に示した。

表１３から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した（参考例５）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジフェニルピラリン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例９及び１０）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。

［試験例１４］
下記の実施例１８（ロキソプロフェンナトリウムとジフェニルピラリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤（１））と比較例５の組成物につき、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをジフェニルピラリン塩酸塩１．３ｇ（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩とを混合したもの（比較例５）とロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤（実施例１８）を製し、また、５０℃で２８日間保存し、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表１４に示した。

表１４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始３日後には、混合物は湿潤した(比較例５)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にジフェニルピラリン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、２８日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例１８)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。

［実施例１９］ロキソプロフェンナトリウムとジフェニルピラリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤（１）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをジフェニルピラリン塩酸塩１．３ｇ（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）に換えて、トウモロコシデンプンを３１ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得た。

［実施例２０］ロキソプロフェンナトリウムとジフェニルピラリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤（２）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例１９と同様にして、錠剤を得た。

［試験例１５］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（５）
被験薬物として、ジフェニルピラリン塩酸塩（ＰＰ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（３、１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、試験例３と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表１５に示した。

表１５から明らかなように、ジフェニルピラリン塩酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。

［試験例１６］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物１７０ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びブロムヘキシン塩酸塩１０ｍｇ（山洋化学製：商品名 ブロムヘキシン塩酸塩）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例６）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１１）、ブロムヘキシン塩酸塩単独（対照例１２）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、２日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１６に示した。

表１６から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した（参考例６）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ブロムヘキシン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１１及び１２）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とブロムヘキシン又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。

［試験例１７］
下記の実施例２１（ロキソプロフェンナトリウムとブロムヘキシン塩酸塩とが実質的に接しない製剤（１））と比較例６の組成物につき、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをブロムヘキシン塩酸塩４ｇ（山洋化学製：商品名 ブロムヘキシン塩酸塩）に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩とを混合したもの（比較例６）とロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩とが実質的に接しない製剤（実施例２１）を製し、また、５０℃で２８日間保存し、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表１７に示した。

表１７から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は湿潤した(比較例６)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、２８日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例２１)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とブロムヘキシン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。

［実施例２２］ロキソプロフェンナトリウムとブロムヘキシン塩酸塩とが実質的に接しない製剤（２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをブロムヘキシン塩酸塩４ｇ（山洋化学製：商品名 ブロムヘキシン塩酸塩）に換えて、トウモロコシデンプンを２８．３ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得た。

［実施例２３］ロキソプロフェンナトリウムとブロムヘキシン塩酸塩とが実質的に接しない製剤（３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例２２と同様にして、錠剤を得た。

［試験例１８］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物５００ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びアンブロキソール塩酸塩５００ｍｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名 塩酸アンブロキソール）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例７）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１３）、アンブロキソール塩酸塩単独（対照例１４）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１８に示した。

表１８から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した（参考例７）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、アンブロキソール塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１３及び１４）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とアンブロキソール又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。

［試験例１９］
下記の実施例２４（ロキソプロフェンナトリウムとアンブロキソール塩酸塩とが実質的に接しない製剤（１））と比較例７の組成物につき、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをアンブロキソール塩酸塩１５ｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名 塩酸アンブロキソール）に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩とを混合したもの（比較例７）とロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩とが実質的に接しない製剤（実施例２４）を製し、また、５０℃で２８日間保存し、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表１９に示した。

表１９から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は固化した(比較例７)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存したものは、２８日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例２４)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とアンブロキソール又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。

［実施例２５］ロキソプロフェンナトリウムとアンブロキソール塩酸塩とが実質的に接しない製剤（２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをアンブロキソール塩酸塩１５ｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名 塩酸アンブロキソール）に換えて、マクロゴール６０００を２５．７ｇに、トウモロコシデンプンを２０．８ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得た。

［実施例２６］ロキソプロフェンナトリウムとアンブロキソール塩酸塩とが実質的に接しない製剤（３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例２５と同様にして、錠剤を得た。

［試験例２０］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物２２４．９ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びグアヤコールスルホン酸カリウム２７５．１ｍｇ（米沢浜理薬品工業製：商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例８）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１５）、グアヤコールスルホン酸カリウム単独（対照例１６）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２０に示した。

表２０から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムの混合物を保存すると、混合物は湿潤した（参考例８）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、グアヤコールスルホン酸カリウムを各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１５及び１６）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムが相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。

［実施例２７］ロキソプロフェンナトリウムとグアヤコールスルホン酸カリウムとが実質的に接しない製剤（１）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをグアヤコールスルホン酸カリウム８３ｇ（米沢浜理薬品工業製：商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム）に換えて、マクロゴール６０００を２９２ｇに、トウモロコシデンプンを２４３ｇに、乳糖水和物を３４．８ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得る。

［実施例２８］ロキソプロフェンナトリウムとグアヤコールスルホン酸カリウムとが実質的に接しない製剤（２）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例２７と同様にして、錠剤を得る。

［試験例２１］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物３４７．１ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びリゾチーム塩酸塩１５２．９ｍｇ（エーザイ製：商品名 塩化リゾチーム）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例９）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１７）、リゾチーム塩酸塩単独（対照例１８）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２１に示した。

表２１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに固化した（参考例９）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、リゾチーム塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１７及び１８）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とリゾチーム又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。

［試験例２２］
下記の実施例２９（ロキソプロフェンナトリウムとリゾチーム塩酸塩とが実質的に接しない製剤（１））と比較例８の組成物につき、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをリゾチーム塩酸塩３０ｇ（エーザイ製：商品名 塩化リゾチーム）に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩とを混合したもの（比較例８）とロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩とが実質的に接しない製剤（実施例２９）を製し、また、５０℃で２８日間保存し、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表２２に示した。

表２２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始３日後には、混合物は湿潤した(比較例８)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にリゾチーム塩酸塩を混合しただけで保存したものは、２８日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例２９)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とリゾチーム又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。

［実施３０］ロキソプロフェンナトリウムとリゾチーム塩酸塩とが実質的に接しない製剤（２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをリゾチーム塩酸塩３０ｇ（エーザイ製：商品名 塩化リゾチーム）に換えて、マクロゴール６０００を２５．７ｇに、トウモロコシデンプンを２０．８ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得た。

［実施例３１］ロキソプロフェンナトリウムとリゾチーム塩酸塩とが実質的に接しない製剤（３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例３０と同様にして、錠剤を得た。

［試験例２３］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物５００ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩１５０ｍｇ（アルプス薬品工業製：商品名 日本薬局方 ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１０）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１９）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩単独（対照例２０）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２３に示した。

表２３から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した（参考例１０）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１９及び２０）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。

［実施例３２］ロキソプロフェンナトリウムとｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤（１）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０ｇ（アルプス薬品工業製：商品名 日本薬局方 ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）に換えて、マクロゴール６０００を２３．２ｇに、トウモロコシデンプンを１８．３ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得る。

［実施例３３］ロキソプロフェンナトリウムとｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤（２）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例３２と同様にして、錠剤を得る。

［試験例２４］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（６）
被験薬物として、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（ＭＥ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（２０、６０、１８０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、試験例３と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表２４に示した。

表２４から明らかなように、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。

［試験例２５］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物４０４．９ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物９５．１ｍｇ（第一ファインケミカル製：商品名 デキストロメトルファン ＨＢＲ）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１１）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例２１）、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物単独（対照例２２）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２５に示した。

表２５から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の混合物を保存すると、混合物は湿潤した（参考例１１）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例２１及び２２）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とデキストロメトルファン又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。

［試験例２６］
下記の実施例３４（ロキソプロフェンナトリウムとデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とが実質的に接しない製剤（１））と比較例９の組成物につき、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物１６ｇ（第一ファインケミカル製：商品名 デキストロメトルファン ＨＢＲ）に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とを混合したもの（比較例９）とロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とが実質的に接しない製剤（実施例３４）を製し、また、５０℃で２８日間保存し、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表２６に示した。

表２６から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は湿潤した(比較例９)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を混合しただけで保存したものは、２８日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例３４)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とデキストロメトルファン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。

［実施例３５］ロキソプロフェンナトリウムとデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とが実質的に接しない製剤（２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物１６ｇ（第一ファインケミカル製：商品名 デキストロメトルファン ＨＢＲ）に換えて、マクロゴール６０００を２５．２ｇに、トウモロコシデンプンを２０．３ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得る。

［実施例３６］ロキソプロフェンナトリウムとデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とが実質的に接しない製剤（３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例３５と同様にして、錠剤を得る。

［試験例２７］相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物２２４．９ｍｇ（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びグアイフェネシン２２４．９ｍｇ（アルプス薬品製：商品名 グアイフェネシン）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１２）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例２３）、グアイフェネシン単独（対照例２４）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２７に示した。

表２７から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンの混合物を保存すると、混合物は透明液体に変化した（参考例１２）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、グアイフェネシンを各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例２３及び２４）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンが相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とグアイフェネシンとを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。

［実施例３７］ロキソプロフェンナトリウムとグアイフェネシンとが実質的に接しない製剤（１）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをグアイフェネシン８３ｇ（アルプス薬品製：商品名 グアイフェネシン）に換えて、マクロゴール６０００を２９２ｇに、トウモロコシデンプンを２４３ｇに、乳糖水和物を３４．８ｇに換える以外は、実施例２と同様にして、錠剤を得る。

［実施例３８］ロキソプロフェンナトリウムとグアイフェネシンとが実質的に接しない製剤（２）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は実施例３７と同様にして、錠剤を得る。

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類等とが実質的に互いに接しないように医薬組成物中に含有させることにより、保存安定な医薬組成物を提供することができる。
従って、本発明によれば、保存安定性が優れ、またロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を含有する医薬組成物を提供することができる。

Claims (14)

1. カルビノキサミン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩からなる群より選ばれる１種以上と、ロキソプロフェン又はその塩とを実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物。
2. ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
3. ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項１又は２記載の医薬組成物。
4. カルビノキサミン又はその塩が、カルビノキサミンマレイン酸塩及びカルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩から選ばれる１種以上である請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
5. ジフェニルピラリン又はその塩が、ジフェニルピラリン塩酸塩及びジフェニルピラリンテオクル酸塩から選ばれる１種以上である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
6. カルビノキサミン又はその塩を、０．１〜６０ｍｇを１日量として含有する請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
7. ジフェニルピラリン又はその塩を、０．１〜１３．５ｍｇを１日量として含有する請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
8. ジフェニルピラリン塩酸塩を、０．１〜１２ｍｇを１日量として含有する請求項５記載の医薬組成物。
9. ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物である請求項１〜８いずれか１項記載の医薬組成物。
10. カルビノキサミン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩からなる群より選ばれる１種以上が、カルビノキサミン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩からなる群より選ばれる１種以上を含有する粒状物である請求項１〜９いずれか１項記載の医薬組成物。
11. （Ａ）ロキソプロフェン若しくはその塩そのもの、又はロキソプロフェン若しくはその塩を含有する固形組成物と、（Ｂ）カルビノキサミン若しくはその塩そのもの、又はカルビノキサミン若しくはその塩を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩とが互いに接しないように配置されている医薬組成物（但し、成分（Ａ）がロキソプロフェン又はその塩そのものであり、かつ成分（Ｂ）がカルビノキサミン又はその塩そのものである場合を除く）。
12. （Ａ）ロキソプロフェン若しくはその塩そのもの、又はロキソプロフェン若しくはその塩を含有する固形組成物と、（Ｂ）ジフェニルピラリン若しくはその塩そのもの、又はジフェニルピラリン若しくはその塩を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩とが互いに接しないように配置されている医薬組成物（但し、成分（Ａ）がロキソプロフェン又はその塩そのものであり、かつ成分（Ｂ）がジフェニルピラリン又はその塩そのものである場合を除く）。
13. 固形製剤である請求項１〜１２いずれか１項記載の医薬組成物。
14. 剤形が、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤である請求項１〜１３いずれか１項記載の医薬組成物。