JP6224654B2 - ロキソプロフェン含有医薬製剤 - Google Patents
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Description
上記のうち、ブロムヘキシンは、下記式
また、アンブロキソールは、下記式
また、カルボシステイン又はその塩、メチルシステイン又はその塩、エチルシステイン又はその塩などのシステイン誘導体は、痰の粘度の低下作用をもたらす去痰剤である(非特許文献6、9)。
上記のうち、コデイン類は、咳中枢の機能を抑制することによる鎮咳作用を有する麻薬性鎮咳成分であることが知られている。そして、この作用に基づき、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰薬等にも用いられている薬物である(非特許文献11)。
また、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳作用をもたらすことが知られている。そして、鎮咳成分として、総合感冒薬、鎮咳去痰薬に用いられるほか、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等にも用いられている薬物である(非特許文献12及び13)。
また、デキストロメトルファン又はその塩は、中枢性非麻薬性鎮咳成分であり、咳中枢に直接作用し、咳反射を抑制することで鎮咳作用を示すことが知られている。そして、この作用に基づき、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰薬にも用いられている薬物である(非特許文献12)。
上記のうち、ブロムワレリル尿素は、下記式
また、アリルイソプロピルアセチル尿素は、下記式
また、アセトアミノフェン、エテンザミド等のフェノール誘導体又はその塩は、解熱鎮痛作用を有する成分である(非特許文献18)。
例えば、特許文献1には、(1)クレマスチン類、フェニラミン類、マレイン酸カルビノキサミン、エフェドリン類、コデイン類、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム及び塩酸ブロムヘキシンより選択される1種又は2種以上の薬剤、並びに(2)ロキソプロフェン類を有効成分として含有する医薬組成物が記載され、当該文献には、マレイン酸カルビノキサミン、d−マレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸フェニルプロパノールアミンと組み合わせることによる鎮痛作用の増強作用;リン酸ジヒドロコデイン、マレイン酸カルビノキサミン又は塩酸ブロムヘキシンと組み合わせることによる抗炎症作用の増強作用;マレイン酸カルビノキサミン又は塩化リゾチームと組合わせることによる解熱作用の増強作用;フマル酸クレマスチン又はd−マレイン酸クロルフェニラミンと組合わせることによる抗ヒスタミン作用の増強作用などが開示されている。
また、特許文献3には、去痰薬、及びロキソプロフェン又はその塩類を配合することを特徴とする風邪用組成物が記載されており、塩酸ブロムヘキシン又はアンブロキソールと組み合わせることによる咳嗽症状に対する効果の増強作用が開示されている。
また、特許文献5には、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる1種又は2種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物が記載され、リン酸コデイン又は無水カフェインと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用の発現が開示されている。
また、特許文献6には、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、アセトアミノフェン類及びエテンザミドより選ばれる1種又は2種以上を含有する鎮痛・抗炎症・解熱を目的とするための医薬組成物が記載され、エテンザミドと組み合わせることによる鎮痛の増強作用等が開示されている。
また、特許文献7には、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制するために、シクロアルカン誘導体の一種を組み合わせることが開示されている。
また、特許文献1〜6には、ロキソプロフェンと、上述の各種成分を含む固形製剤が開示されている。しかしながら、製剤中において、ロキソプロフェン又はその塩と上述の各種成分との間にこれら化合物の保存安定性等に影響を与えるような相互作用等が生じるか否かについては開示されていない。
特許文献8〜10には、ロキソプロフェンとシクロアルカン誘導体の一種を含有する液体が充填された軟カプセル剤が開示されている。しかしながら、ロキソプロフェンとシクロアルカン誘導体とが相互作用するか否かは開示されていない。当然のことながら、その解決手段についても全く開示されておらず、さらには、ロキソプロフェンとシクロアルカン誘導体とを含有する固形製剤はこれまで知られていない。
で表される化合物又はその塩
2 ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩などを包含する、下記一般式(2)
で表される化合物又はその塩
3 グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドなどを包含する、下記一般式(3)
で表される化合物又はその塩
4 システイン誘導体
5 リゾチーム又はその塩
6 コデイン類
7 エフェドリン類
8 デキストロメトルファン又はその塩
9 キサンチン誘導体
10 イソバレリル尿素誘導体
11 3−{4−[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシルカルボニルオキシ]フェニル}プロパン酸 モノ塩酸塩、トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸などを包含する下記一般式(4)で表されるシクロアルカン誘導体又はその塩
そこで、本発明者は、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩と、上記相互作用性成分との相互作用の抑制技術につき検討したところ、意外にも、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を気密保存することにより、相互作用が抑制されることを見出した。
(A)ロキソプロフェン又はその塩、
(B)次の成分(B−1)〜(B−11)からなる群より選ばれる1種又は2種以上
(B−1)下記一般式(1)
で表される化合物又はその塩
(B−2)下記一般式(2)
で表される化合物又はその塩
(B−3)下記一般式(3)
で表される化合物又はその塩
(B−4)システイン誘導体
(B−5)リゾチーム又はその塩
(B−6)コデイン類
(B−7)エフェドリン類
(B−8)デキストロメトルファン又はその塩
(B−9)キサンチン誘導体
(B−10)イソバレリル尿素誘導体、及び
(B−11)下記一般式(4)で表される化合物又はその塩
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。
<成分(A)>
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物(化学名: Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate)が好ましい。
本発明において、一般式(1)
で表される化合物又はその塩には、上記一般式(1)で表される化合物そのもののほか、一般式(1)で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式(1)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(1)で表される化合物、一般式(1)で表される化合物の無機酸塩や有機酸塩(例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、リン酸塩など)等が挙げられる。また、一般式(1)で表される化合物の化学構造中、不斉炭素が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、一般式(1)で表される化合物又はその塩は溶媒和物の状態にあってもよく、一般式(1)で表される化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「一般式(1)で表される化合物又はその塩」に含まれる。
また、上記R1としては、水素原子、アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基がより好ましい。
このような環状アミノ基としては、具体的には例えば、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。中でも、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基が好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基がより好ましい。
上記「置換基」の具体例としては、例えば、メチル基、3−(4−tert−ブチルベンゾイル)プロピル基、3−(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル)プロピル基、2−(カルボキシメトキシ)エチル基、4−[4−(2−カルボキシプロパン−2−イル)フェニル]−4−ヒドロキシブチル基、3−カルボキシプロピル基等が挙げられる。
このようなアミノアルキル基としては、具体的には例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル基、2−(ピロリジン−2−イル)エチル基、2−[(イソプロピル)(メチル)アミノ]エチル基等が挙げられる。また、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「置換基」としては、例えば、水酸基、フェニル基、アルキル基等が挙げられる。
また、上記R2において、「カルボキシアルコキシ基」におけるアルコキシ基部分としては、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
また、X、Y、R1、R2及びR3の組み合わせとしては、以下の(i)〜(iv)が好ましい。
(i)Xが単結合であり、Yが窒素原子であり、R1が水素原子であり、R2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、R3がハロゲン原子である組み合わせ
(ii)Xが酸素原子であり、Yがメチン基であり、R1がアルキル基であり、R2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、R3がハロゲン原子である組み合わせ
(iii)Xが酸素原子であり、Yが窒素原子であり、R1が水素原子であり、R2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、R3がハロゲン原子である組み合わせ
(iv)Xが酸素原子であり、Yがメチン基であり、R1が水素原子であり、R2が置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、R3が水素原子である組み合わせ
上記一般式(1)で表される化合物及びその塩、特に上記した化合物及びその塩は公知であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてオキサトミド又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜200mg服用できる量が好ましく、1〜100mg服用できる量がより好ましく、6〜60mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてカルビノキサミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜60mg服用できる量が好ましく、0.5〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜16mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてクロルフェニラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜20mg服用できる量が好ましく、0.6〜12mg服用できる量がより好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜15mg服用できる量が好ましく、0.6〜6mg服用できる量がより好ましく、1〜5mg服用できる量がさらに好ましい。dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合は、1日あたり、0.5〜20mg服用できる量が好ましく、1〜12mg服用できる量がより好ましく、2〜10mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてジフェテロール又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、1〜300mg服用できる量が好ましく、5〜150mg服用できる量がより好ましく、10〜100mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてジフェンヒドラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、1〜300mg服用できる量が好ましく、5〜200mg服用できる量がより好ましく、15〜150mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてセチリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜50mg服用できる量が好ましく、0.3〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜20mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてベポタスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜40mg服用できる量が好ましく、0.5〜30mg服用できる量がより好ましく、2〜20mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてホモクロルシクリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜180mg服用できる量が好ましく、1〜90mg服用できる量がより好ましく、3〜60mg服用できる量がさらに好ましい。
クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、d−体、dl−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。本発明においては、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明において、一般式(2)
で表される化合物又はその塩には、一般式(2)で表される化合物そのもののほか、一般式(2)で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式(2)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(2)で表される化合物、一般式(2)で表される化合物の塩酸塩等の無機酸塩や有機酸塩が挙げられ、一般式(2)で表される化合物の塩酸塩がより好ましい。
(a)ブロムヘキシン(R4がメチル基であり、R5が水素原子である化合物)又はその塩
(b)アンブロキソール(R4が水素原子であり、R5が水酸基である化合物)又はその塩
(c)R4がメチル基であり、R5が水酸基である化合物又はその塩
(d)R4及びR5が水素原子である化合物又はその塩
が挙げられるが、(a)ブロムヘキシン又はその塩、(b)アンブロキソール又はその塩が好ましく、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩が特に好ましい。
本発明において、下記一般式(3)
で表される化合物又はその塩には、一般式(3)で表される化合物そのもののほか、一般式(3)で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。当該一般式(3)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(3)で表される化合物、一般式(3)で表される化合物のカリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられ、一般式(3)で表される化合物のカリウム塩がより好ましい。
また、アルコキシ基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜6のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。本発明においては、メトキシ基が好ましい。
当該アルコキシ基に置換し得る基としては、水酸基;臭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、これらを1個又は複数個有していてもよい。
上記R7において、アシルアミノ基としては、炭素数2〜6のアシルアミノ基が好ましく、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等が挙げられる。本発明においては、アセチル基が好ましい。
(v)フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、R6が、置換基を有していてもよいアルコキシ基であり、R7が、スルホ基である組み合わせ
(vi)フェノール性水酸基が、エーテル化されているフェノール性水酸基であり、R6が、置換基を有していてもよいアルコキシ基であり、R7が、水素原子である組み合わせ
(vii)フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、R6が、アルキル基であり、R7が、スルホ基である組み合わせ
(viii)フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、R6が、水素原子であり、R7が、アシルアミノ基である組み合わせ
(ix)フェノール性水酸基が、エーテル化されているフェノール性水酸基であり、R6が、カルバモイル基であり、R7が、水素原子である組み合わせ
グアヤコール誘導体又はその塩としては、グアイフェネシン(グアヤコールグリセリンエーテル;(2RS)−3−(2−メトキシフェノキシ)プロパン−1,2−ジオール)又はその塩;グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム等のグアヤコールスルホン酸又はその塩が好ましい。また、クレゾール誘導体又はその塩としては、クレゾールスルホン酸(2−メチルフェノールスルホン酸)、クレゾールスルホン酸カリウム等のクレゾールスルホン酸又はその塩が好ましい。
本発明において、一般式(3)で表される化合物又はその塩としては、グアヤコール誘導体又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドが好ましく、グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、エテンザミドがより好ましく、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、エテンザミドが特に好ましい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
一般式(3)で表される化合物又はその塩がエテンザミドである場合、医薬組成物全質量に対して2〜85質量%含有するのが好ましく、4〜70質量%含有するのがより好ましく、6〜65質量%含有するのが特に好ましい。
本発明において、「システイン誘導体」としては、下記一般式(5)で表される化合物又はその塩が好ましい。
上記R9において、カルボキシアルキル基としては、カルボキシ基が置換した直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜6のアルキル基が好ましく、具体例としては、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基、カルボキシヘキシル基等が挙げられる。本発明においては、カルボキシメチル基が好ましい。
上記一般式(5)において、R8としては水素原子が好ましく、R9としてはカルボキシアルキル基、特にカルボキシメチル基が好ましい。
また、一般式(5)で表される化合物には不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、一般式(5)に係る基本骨格を構成するシステインの立体配置がL型であるのが好ましい。
(1)R8が水素原子であり、R9がカルボキシメチル基であるものは、カルボシステインを意味するものである。
(2)R8がメチル基であり、R9が水素原子であるものは、メチルシステインを意味するものである。
(3)R8がエチル基であり、R9が水素原子であるものは、エチルシステインを意味するものである。
一般式(5)で表される化合物及びその塩、とりわけ上述の化合物及びその塩は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
本発明において、「リゾチーム又はその塩」には、リゾチームそのもののほか、リゾチームの薬学上許容される塩も含まれる。当該リゾチーム又はその塩の具体例としては例えば、リゾチーム、リゾチーム塩酸塩等が挙げられ、リゾチーム塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明においては、リゾチーム又はその塩を医薬組成物全質量に対してリゾチーム塩酸塩の力価換算で、0.2〜30質量%(力価)含有するのが好ましく、0.4〜25質量%(力価)含有するのがより好ましく、0.6〜20質量%(力価)含有するのが特に好ましい。
本発明において、「コデイン類」とは、コデイン、ジヒドロコデイン及びこれらの塩並びにこれらの溶媒和物からなる群より選ばれる1種又は2種以上のものを意味する。この群にはコデインやジヒドロコデインそのもののほか、コデインやジヒドロコデインの薬学上許容される塩やこれらの溶媒和物も含まれる。コデイン類の具体例としては例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられ、本発明の医薬組成物を総合感冒薬等として利用した場合の観点から、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩がより好ましく、ジヒドロコデインリン酸塩がさらに好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明においては、コデイン類を医薬組成物全質量に対して0.08〜4質量%含有するのが好ましい。また、コデイン類がコデインリン酸塩水和物である場合、医薬組成物全質量に対して0.15〜4質量%含有するのが好ましく、0.3〜3質量%含有するのがより好ましく、0.5〜2.5質量%含有するのが特に好ましい。さらに、コデイン類がジヒドロコデインリン酸塩である場合、医薬組成物全質量に対して0.08〜2質量%含有するのが好ましく、0.16〜1.5質量%含有するのがより好ましく、0.24〜1.5質量%含有するのが特に好ましい。
本発明において、「エフェドリン類」とは、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上を意味する。ここで、エフェドリンの誘導体としては、ノルエフェドリン(フェニルプロパノールアミン)、メチルエフェドリン等が挙げられる。また、塩としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩が挙げられ、好適な具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられる。また、エフェドリンには2つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明においては、l−体、dl−体が好ましい。
マオウは、第十五改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Meyer又はEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae) の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。
また、マオウは、第十五改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち「エキス」や「チンキ」等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びn−ブタノール等の低級一価アルコール;エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール;ジエチルエーテル等のエーテル類;アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類;酢酸エチルエステル等のエステル類;ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類;ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素;及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、2種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。
なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、例えば、1日あたり、マオウを0.1〜25g(原生薬換算量)、より好適には0.25〜10g(原生薬換算量)、特に好適には0.4〜4g(原生薬換算量)服用できる量を含有せしめることができる。
本発明においては、エフェドリン類を医薬組成物全質量に対して0.1〜40質量%含有するのが好ましく、0.5〜20質量%含有するのがより好ましく、1〜10質量%含有するのがさらに好ましく、2〜10質量%含有するのが特に好ましい。また、エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、マオウを医薬組成物全質量に対して1〜98質量%含有するのが好ましく、2〜50質量%含有するのがより好ましく、4〜20質量%含有するのが特に好ましい。
本発明において、「デキストロメトルファン又はその塩」には、デキストロメトルファンそのもののほか、デキストロメトルファンの薬学上許容される塩、さらにはデキストロメトルファンやデキストロメトルファンの薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。デキストロメトルファン又はその塩の具体例としては例えば、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩等が挙げられ、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩が好ましく、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明においては、デキストロメトルファン又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.004〜20質量%含有するのが好ましく、0.02〜15質量%含有するのがより好ましく、0.04〜10質量%含有するのが特に好ましい。
本発明において、「キサンチン誘導体」としては、下記一般式(6)で表される化合物が好ましい。
(1)R10がメチル基であり、R11がメチル基であり、R12がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
(2)R10がメチル基であり、R11がメチル基であり、R12が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
(3)R10が水素原子であり、R11がメチル基であり、R12がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
(4)R10がメチル基であり、R11が水素原子であり、R12がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
(5)R10がメチル基であり、R11がメチル基であり、R12が2−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
(6)R10がメチル基であり、R11がメチル基であり、R12が2,3−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
上記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの(安息香酸ナトリウムカフェイン(安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩)、アミノフィリン(テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩))等を用いることもできる。なお、本発明においては、これらキサンチン誘導体のうち、1種又は2種以上を用いることができる。
本発明において「イソバレリル尿素誘導体」とは、ブロムワレリル尿素及びアリルイソプロピルアセチル尿素からなる群より選ばれる1種以上を意味する。イソバレリル尿素誘導体には不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。
本発明において、下記一般式(4)
で表されるシクロアルカン誘導体又はその塩には、一般式(4)で表される化合物そのもののほか、一般式(4)で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式(4)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(4)で表される化合物、一般式(4)で表される化合物のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩等の無機酸塩;酒石酸塩、マレイン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。なお、一般式(4)で表される化合物の化学構造中、不斉炭素原子が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、一般式(4)で表される化合物又はその塩は、溶媒和物の状態にあってもよく、一般式(4)で表される化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「一般式(4)で表される化合物又はその塩」に含まれる。
一般式(4)中、Aにおける炭素数5〜8のシクロアルキレン基としては、シクロへキシレン基が好ましい。なお、シクロアルキレン基における結合部位は、特に限定されないが、1,4位が好ましい。
また、Qは水素原子又はカルボキシアルキルフェニル基であるが、当該カルボキシアルキルフェニル基におけるアルキル基としては、炭素数1〜4のアルキル基が好ましく、エチル基がより好ましい。
一般式(4)で表されるシクロアルカン誘導体又はその塩は、特公昭47−23535号公報、特公昭59−134758号公報、特公昭60−6353号公報等に記載された公知のものであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明の医薬組成物において、一般式(4)で表される化合物又はその塩として3−{4−[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシルカルボニルオキシ]−フェニル}プロパン酸 モノ塩酸塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、10〜1500mg服用できる量が好ましく、50〜1000mg服用できる量がより好ましく、100〜800mg服用できる量がさらに好ましい。また、一般式(4)で表される化合物又はその塩としてトランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸又はその塩を用いる場合、その含有量は、当該化合物のフリー体換算で、1日あたり、50〜2000mg服用できる量が好ましく、70〜750mg服用できる量がより好ましく、400〜750mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明において、「気密保存可能な包装体」とは、通常の取扱いや保存等の状態において、液状又は固形の異物が浸入しないようにし得る包装体を意味し、定形、不定形のいずれのものも用いることができる。当該包装体としては、栓又は蓋をした瓶包装、SP(Strip Package)包装、PTP(Press Through Package)包装やスティック包装等が挙げられる。本発明においては、実施例においても明らかなように、後述する本発明の医薬組成物の剤形として好ましい固形製剤を1個又は1投与単位ずつ気密保存可能なSP包装、PTP包装やスティック包装や固形製剤を1個若しくは2個以上又は1投与単位若しくは2投与単位以上を気密保存可能な栓又は蓋をした瓶包装が好ましい。以下、本発明に係る医薬組成物を瓶包装、SP包装、PTP包装やスティック包装したものを、瓶包装体、SP包装体、PTP包装体、スティック包装体と称することもある。
また、SP包装、PTP包装やスティック包装等の気密保存可能な包装体に用いられる包装材料としては、特に限定されるものではなく、例えば、二軸延伸ポリプロピレン(OPP)、二軸延伸ポリエステル(PET)、グルコール変性PET(PET−G)、二軸延伸ナイロン(ONy、PA)、セロハン、紙、低密度ポリエチレン(LDPE)、直鎖状低密度ポリエチレン(L−LDPE)、エチレン−酢酸ビニル共重合体(EVA)、無延伸ポリプロピレン(CPP、IPP)、アイオノマー樹脂(IO),エチレン−メタクリル酸共重合体(EMAA)、ポリアクリロニトリル(PAN)、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン(PVDC)、エチレン−ビニルアルコール共重合樹脂(EVOH)、ポリ塩化ビニル(PVC)、環状ポリオレフィン(COC)、無延伸ナイロン(CNy)、ポリカーボネート(PC)、ポリスチレン(PS)、硬質塩化ビニル(VSC)等の樹脂やアルミニウム箔(AL)のような金属箔等が挙げられる。
いわゆる「通常のPTP包装」では、ポケットを成形した樹脂製の単層シート又は積層シートを用いるが、ポケットを成形するシートにもアルミニウム箔を構成材料とするものを用いた、いわゆる「両面アルミPTP包装」としてもよい。
また、SP包装やスティック包装の形態としては、樹脂シートを用いて、本発明に係る固形製剤を1個又は1投与単位ずつを包装することもできるし、片面にアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いてもよいし、両面にアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いた「アルミSP包装」や「アルミスティック包装」としてもよい。また、相互作用抑制の点から、SP包装やスティック包装をさらにピロー包装するのが好ましく、ピロー包装する際には、アルミピロー包装するのがより好ましい。
なお、本発明の医薬製剤における医薬組成物の包装体に対する占有率(容積率)は、包装体が瓶包装体の場合、通常、25〜60%であり、28〜55%が好ましく、30〜50%がより好ましい。なお、この場合において、占有率とは、瓶の容量に対する医薬組成物の占有率を意味するものであり、瓶に格納した医薬組成物の破損防止のための詰め物や中栓、また後述する乾燥剤は、占有率を算出するに際して考慮されるものではない。
また、包装体がSP包装体、PTP包装体、スティック包装体の場合、通常、30〜98%であり、40〜95%が好ましく、45〜93%がより好ましく、50〜90%が特に好ましい。
本発明の瓶包装体は、さらに箱等で二次包装等することができ、また、PTP包装体、SP包装体やスティック包装体等は、前述のピロー包装のほか、一定数量をまとめた小包装単位として、缶、ビン、袋等で二次包装等することができる。
なお、固形製剤の具体例としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。この中でも、錠剤が特に好ましい。
なお、本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
また、本発明の医薬組成物としての固形製剤の剤形は、瓶包装する固形製剤としてはカプセル剤や錠剤が好ましく、PTP包装する固形製剤としてはカプセル剤や錠剤が好ましく、SP包装やストリップ包装する固形製剤としては、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤やドライシロップ剤等が好ましい。
(ロ)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
(ハ)上記(イ)又は(ロ)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
(ニ)上記(イ)又は(ロ)で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
(ホ)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層と相互作用性成分を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。
(ヘ)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方を核錠(芯錠、中心錠ともいう)に配置し、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。
(ト)上記(イ)又は(ロ)の粒状物に換えて、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方又は両方をα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンやγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤であって、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接しないように製した製剤。
(チ)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接しないように製した製剤(剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。)。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。なお、上記(イ)及び(ロ)等における粒状物を製する際に溶融造粒を用いる場合は、常温時に固体であって、加熱により溶融又は軟化するような融点(凝固点)が低い結合剤を用いることが好ましい。このような結合剤の融点(凝固点)としては、本発明に係る成分(ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分等)の融点よりも低いものが好ましい。具体的には、融点(凝固点)が30〜100℃の結合剤が好ましく、50〜80℃のものがより好ましい。このようなものとしては、例えば、マクロゴール類(例えば、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000等);油脂類(例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等);炭化水素類(例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等);高級アルコール類(例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等);脂肪酸類(例えば、ステアリン酸等);脂肪酸エステル類(例えば、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン等)等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色3号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用赤色104号、食用赤色105号、食用赤色106号等が挙げられる。
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)次の成分(B−1−1)〜(B−11−1)からなる群より選ばれる1種又は2種以上;
(B−1−1)クロルフェニラミン又はその塩、(B−1−2)クレマスチン又はその塩、(B−1−3)カルビノキサミン又はその塩、(B−1−4)ジフェニルピラリン又はその塩、(B−2−1)ブロムヘキシン又はその塩、(B−2−2)アンブロキソール又はその塩、(B−3−1)グアヤコール誘導体又はその塩、(B−3−2)クレゾール誘導体又はその塩、(B−3−3)アセトアミノフェン、(B−3−4)エテンザミド、(B−4)システイン誘導体、(B−5)リゾチーム又はその塩、(B−6)コデイン類、(B−7)エフェドリン類、(B−8)デキストロメトルファン又はその塩、(B−9−1)カフェイン、(B−10−1)ブロムワレリル尿素及びアリルイソプロピルアセチル尿素、(B−11−1)3−{4−[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシルカルボニルオキシ]フェニル}プロパン酸 塩酸塩及びトランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸からなる群より選ばれる1種以上
を含有する医薬組成物が好ましく、
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)次の成分(B−1−1)〜(B−11−1−1)からなる群より選ばれる1種又は2種以上;
(B−1−1)クロルフェニラミン又はその塩、(B−1−2)クレマスチン又はその塩、(B−1−3)カルビノキサミン又はその塩、(B−1−4)ジフェニルピラリン又はその塩、(B−2−1)ブロムヘキシン又はその塩、(B−2−2)アンブロキソール又はその塩、(B−3−1−1)グアイフェネシン又はその塩、(B−3−1−2)グアヤコールスルホン酸又はその塩、(B−3−2−1)クレゾールスルホン酸又はその塩、(B−3−3)アセトアミノフェン、(B−3−4)エテンザミド、(B−4)システイン誘導体、(B−5)リゾチーム又はその塩、(B−6)コデイン類、(B−7)エフェドリン類、(B−8)デキストロメトルファン又はその塩、(B−9−1)カフェイン、(B−10−1−1)ブロムワレリル尿素、(B−11−1−1)トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸
を含有する医薬組成物が特に好ましい。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
また、アルカリ金属系塩基性無機化合物としては、例えば、乾燥炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のナトリウム及びカリウムから選ばれる金属の無機塩等が挙げられる。
また、アルカリ金属系塩基性有機化合物としては、例えば、クエン酸ナトリウム水和物、コハク酸二ナトリウム六水和物、DL−酒石酸ナトリウム、L−酒石酸ナトリウム、銅クロロフィリンナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、5´−リボヌクレオチド二ナトリウム、銅クロロフィリンカリウム等が挙げられる。
また、アミン系塩基性有機化合物としては、例えば、アミノ酢酸、L−アルギニン、メグルミン等が挙げられる。
なお、前記塩基性化合物は単独でもよく、2種以上を組み合わせてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
烏賊骨を用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
乾燥水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
ケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用できる量が好ましく、30〜4000mg服用できる量がより好ましい。
ケイ酸カルシウムを用いる場合、1日あたり1〜600mg服用できる量が好ましく、30〜300mg服用できる量がより好ましい。
ケイ酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜12000mg服用できる量が好ましく、30〜6000mg服用できる量がより好ましい。
ケイ酸マグネシウムアルミニウムを用いる場合、1日あたり1〜500mg服用できる量が好ましく、20〜225mg服用できる量がより好ましい。
合成ケイ酸アルミニウムを用いる場合、1日あたり10〜20000mg服用できる量が好ましく、30〜10000mg服用できる量がより好ましい。
合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロースを用いる場合、1日あたり10〜3500mg服用できる量が好ましく、30〜1800mg服用できる量がより好ましい。
酸化マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜2000mg服用できる量が好ましく、30〜1000mg服用できる量がより好ましい。
ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミナマグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用できる量が好ましく、30〜4000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、乾燥水酸化アルミニウムゲル換算で1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物を用いる場合、1日あたり10〜4000mg服用できる量が好ましく、30〜2000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲルを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物を用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用できる量が好ましく、30〜4000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜5000mg服用できる量が好ましく、30〜2400mg服用できる量がより好ましい。
水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物を用いる場合、1日あたり10〜4000mg服用できる量が好ましく、30〜2000mg服用できる量がより好ましい。
石決明を用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
炭酸水素ナトリウムを用いる場合、1日あたり10〜10000mg服用できる量が好ましく、30〜5000mg服用できる量がより好ましい。
炭酸カルシウムを用いる場合、1日あたり10〜1500mg服用できる量が好ましく、30〜700mg服用できる量がより好ましい。
炭酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜4000mg服用できる量が好ましく、30〜2000mg服用できる量がより好ましい。
沈降炭酸カルシウムを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
ベントナイトを用いる場合、1日あたり1〜200mg服用できる量が好ましく、10〜100mg服用できる量がより好ましい。
ボレイ(牡蠣)を用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用できる量が好ましく、30〜4000mg服用できる量がより好ましい。
リン酸水素カルシウムを用いる場合、1日あたり10〜9000mg服用できる量が好ましく、30〜4500mg服用できる量がより好ましい。
また、本発明の医薬組成物1質量部に対しては、0.001〜1質量部が好ましく、0.004〜0.4質量部がより好ましい。
また、後記実施例からも明らかなように、各種相互作用性成分は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を抑制・軽減する。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)500mg及びジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)60mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例1)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例1)、ジヒドロコデインリン酸塩単独(対照例2)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表1に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3g及びジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)2.043gを混合し、混合物を調製した。次いで、得られた混合物のうち0.5gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃で19日間保存した(比較例1)。
一方、前述の混合物のうち0.5gを、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト製:商品名 スミライトVSS−1202)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装し、40℃で19日間保存した(実施例1)。
また、樹脂シートをスミライトVSS−1202からスミライトVSL−4603に換え、実施例1と同様に、40℃で19日間保存した(実施例2)。
さらに、実施例1と同様のPTP包装を、アルミラミネート袋(生産日本社製:商品名 ラミジップALシリーズ)でアルミピロー包装して、40℃で19日間保存した(実施例3)。
また、実施例1と同様のPTP包装と合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gを一緒にアルミラミネート袋(生産日本社製:商品名 ラミジップALシリーズ)でアルミピロー包装して、40℃で19日間保存した(実施例4)。
比較例1、実施例1及び実施例2について、保存開始時、1日後、2日後、6日後、及び19日後の混合物の状態を評価した。また、実施例3及び4については、19日間の保存後、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表2に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、コデイン類とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した(実施例1〜4)。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)24.3gを65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)591.3g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、得られた錠剤を、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト製:商品名 スミライトVSS−1202)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装し、PTP包装体を得た。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は、製造例1と同様にして、PTP包装体を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)24.3gを65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)295.7g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)295.6g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、3.4gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)2.9gを65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物に、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)638.5g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)24.3g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)620.5gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水328.8gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物793.9g、ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)24.3g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)620.5gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水328.8gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物733.8g、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)12.1g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)40.5g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)280.2gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水164.3gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した(整粒物A)。また、ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)12.1g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)40.5g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)340.3gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水164.3gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した(整粒物B)。整粒物A 400g、整粒物B 400g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢、体重188.9〜227.9g)を用い、1群6匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日(16時間以上)より絶食とした。水の摂取は試験開始前1時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ジヒドロコデインリン酸塩(DP)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(8、24、72mg/5mL/kg)経口投与した。
なお、対照群には溶媒(0.5%MC)のみをそれぞれ同容量(5mL/kg)経口投与した。
被験薬物投与1時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物120mg/2mL生理食塩水/kgを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与5時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に1%ホルマリン溶液10mLを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約20分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷(びらん)の長さ(mm)を測定することにより行い、ラット1匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表3に示した。
潰瘍抑制率(%)={1−(被験薬物の潰瘍指数/対照群の潰瘍指数)}×100
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)584mg及びd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)10mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例2)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例3)、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩単独(対照例4)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表4に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩2.043gをd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)3.5gに換えた以外は、試験例2の比較例1と同様にして得た混合物のうち0.5gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃で19日間保存した(比較例2)。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物とd−クロルフェニラミンマレイン酸塩との前述の混合物のうち0.5gを、実施例3と同様に、PTP包装した上でアルミピロー包装したもの(実施例5)、実施例4と同様に、PTP包装と合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gを一緒にアルミピロー包装したもの(実施例6)を、40℃で19日間保存した。
比較例2については、保存開始時、1日後、2日後、6日後、及び19日後の混合物の状態を評価した。また、実施例5及び6については、19日間の保存後に、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表5に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、クロルフェニラミンを含む一般式(1)で表される化合物又はその塩とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した(実施例5及び6)。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)1.2gに換えて、トウモロコシデンプンを31.1gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例8と同様にして、PTP包装体を得た。
被験薬物として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(CM)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(5、40mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表6に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)381mg及びクレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)2.5mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例3)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例5)、クレマスチンフマル酸塩単独(対照例6)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表7に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩2.043gをクレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)1.34gに換えた以外は、試験例2の比較例1と同様にして得た混合物のうち0.5gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃で19日間保存した(比較例3)。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩との前述の混合物のうち0.5gを、実施例1と同様に、PTP包装したもの(実施例7)、実施例2と同様に、PTP包装したもの(実施例8)を40℃で19日間保存した。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩との前述の混合物のうち0.5gを、実施例3と同様に、PTP包装した上でアルミピロー包装したもの(実施例9)、実施例4と同様に、PTP包装と合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gを一緒にアルミピロー包装したもの(実施例10)を、40℃で19日間保存した。
比較例3、実施例7及び実施例8について、保存開始時、1日後、2日後、6日後、及び19日後の混合物の状態を評価した。また、実施例9及び実施例10については、19日間の保存後、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表8に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、クレマスチンを含む一般式(1)で表される化合物又はその塩とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した(実施例7〜10)。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをクレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)0.5gに換えて、トウモロコシデンプンを31.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例10と同様にして、PTP包装体を得た。
被験薬物として、クレマスチンフマル酸塩(CF)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(1mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表9に示した。
5〜6週齢のWistar系雄性ラット(体重102.7〜120.5g)の右後肢足の疼痛閾値を測定し、「炎症惹起前疼痛閾値」とした。
炎症惹起前疼痛閾値の測定後、右後肢足蹠に20%酵母液を100μL皮下投与して炎症を惹起した。炎症惹起3時間後に疼痛閾値を測定し、「薬物投与前疼痛閾値」とした。
薬物投与前疼痛閾値の測定直後に被験薬物を経口投与し、当該薬物投与の1時間後を測定ポイントとして疼痛閾値を測定し、「薬物投与後疼痛閾値」とした。
なお、疼痛閾値は、ランダルセリット式鎮痛効果測定装置(MK−201D:室町機械(株)製)を用いて測定した。以下の群構成(群(い)〜群(ほ))の各被験薬物を投与した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
群(ろ):クレマスチンフマル酸塩3mg/kg 単独投与群(以下、「CF単独(3mg/kg)」と表記する。)
クレマスチンフマル酸塩を3mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
群(は):ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩3mg/kgの2成分併用投与群(以下、「LX+CF(3mg/kg)」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を3mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。
クレマスチンフマル酸塩を30mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
群(ほ):ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩30mg/kgの2成分併用投与群(以下、「LX+CF(30mg/kg)」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を30mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。上記試験にて得られた疼痛閾値から、以下の式に従い、疼痛改善率を算出した。
なお、被験薬物投与群それぞれ各群につき、4匹のラットを使用した。
結果を表10に示した。なお、疼痛改善率は、各群当りの平均値±標準誤差で表示した。
したがって、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の組み合わせは、優れた鎮痛作用を示し、クレマスチンはロキソプロフェンの鎮痛作用を増強させることが明らかとなった。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)482.3mg及びカルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)17.7mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例4)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例7)、カルビノキサミンマレイン酸塩単独(対照例8)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、2日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表11に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをカルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)2.5gに換えて、トウモロコシデンプンを29.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例12と同様にして、PTP包装体を得た。
被験薬物として、カルビノキサミンマレイン酸塩(CAM)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(0.75、75mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表12に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)490.4mg及びジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)9.6mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例5)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例9)、ジフェニルピラリン塩酸塩単独(対照例10)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表13に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)1.3gに換えて、トウモロコシデンプンを31gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例14と同様にして、PTP包装体を得る。
被験薬物として、ジフェニルピラリン塩酸塩(PP)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(3、10mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表14に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)224.9mg及びグアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)275.1mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例8)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例15)、グアヤコールスルホン酸カリウム単独(対照例16)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表17に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)347.1mg及びリゾチーム塩酸塩(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)152.9mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例9)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例17)、リゾチーム塩酸塩単独(対照例18)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表18に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをリゾチーム塩酸塩(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)30gに換えて、マクロゴール6000を18.2gに、トウモロコシデンプンを13.3gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例20と同様にして、PTP包装体を得る。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)500mg及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)150mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例10)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例19)、dl−メチルエフェドリン塩酸塩単独(対照例20)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表19に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3g及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)20.43gを混合し、混合物を調製した。次いで、得られた混合物のうち0.5gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃で19日間保存した(比較例4)。
一方、前述の混合物のうち0.5gをアルミラミネート袋(生産日本社製:商品名 ラミジップALシリーズ)でアルミピロー包装して、40℃で19日間保存した(実施例11)。
比較例4について、保存開始時、1日後、2日後、6日後、及び19日後の混合物の状態を評価した。また、実施例11については、19日間の保存後、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表20に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とメチルエフェドリン塩酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、メチルエフェドリン塩酸塩とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した(実施例11)。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをdl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)20gに換えて、マクロゴール6000を23.2gに、トウモロコシデンプンを18.3gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例22と同様にして、PTP包装体を得る。
被験薬物として、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(ME)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(20、60、180mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表21に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)224.9mg及びグアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)224.9mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例12)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例23)、グアイフェネシン単独(対照例24)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表23に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをグアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)83gに換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を34.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例26と同様にして、PTP包装体を得る。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)202.6mg及び安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)297.4mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例13)。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表24に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gを安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)100gに換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を17.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例28と同様にして、PTP包装体を得る。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3g及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)250gを混合し、混合物を調製した。次いで、得られた混合物のうち0.5gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃、75%RHで6日間保存した(比較例5)。
一方、前述の混合物のうち0.5gを予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト製:商品名 スミライトVSL−4603)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装し、40℃で19日間保存した(実施例12)。
比較例5及び実施例12について、保存開始直後、1日後、2日後及び6日後の混合物の状態を評価した。結果を表25に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインを混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、無水カフェインとを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した(実施例12)。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)127mg及びブロムワレリル尿素(八代製薬製:商品名 日本薬局方 ブロモバレリル尿素P)373mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例14)。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表26に示した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、イソバレリル尿素誘導体とを実質的に接触させないと相互作用を抑制することができることが判明した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをブロムワレリル尿素(八代製薬製:商品名 日本薬局方 ブロモバレリル尿素P)67gに換えて、マクロゴール6000を233.6gに、トウモロコシデンプンを194.4gに、乳糖水和物を157.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例30と同様にして、PTP包装体を得る。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3mg及びカルボシステイン(妙中鉱業製:商品名 カルボシステイン)1500mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例15)。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表27に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをカルボシステイン(妙中鉱業製:商品名 カルボシステイン)100gに換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルボシステインとを混合(比較例6)し、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表28に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをカルボシステイン(妙中鉱業製:商品名 カルボシステイン)100gに換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を17.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例32と同様にして、PTP包装体を得る。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをアセトアミノフェン(不二化学薬品製:商品名 アセトアミノフェン)100gに換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアセトアミノフェンとを混合(比較例7)し、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表29に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをアセトアミノフェン(不二化学薬品製:商品名 アセトアミノフェン)100gに換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を17.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例34と同様にして、PTP包装体を得る。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをエテンザミド(エーピーアイコーポレーション製:商品名 エテンザミド)100gに換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とエテンザミドとを混合(比較例8)し、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表30に示した。
ジヒドロコデインリン酸塩8gをエテンザミド(エーピーアイコーポレーション製:商品名 エテンザミド)100gに換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を17.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例36と同様にして、PTP包装体を得る。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及び3−{4−[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシルカルボニルオキシ]フェニル}プロパン酸 モノ塩酸塩(第一三共プロファーマ製:商品名 日本薬局方 セトラキサート塩酸塩)0.5gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ(比較例9)、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、3日後、及び1週間後の混合物の状態を評価し、結果を表31に示した。
3包(1日量)中に以下の成分を含有する顆粒剤を、製造例2に記載の方法に準じて、SP包装体を製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
クレマスチンフマル酸塩 1.34mg(クレマスチンとして1mg)
ブロムヘキシン塩酸塩 12mg
dl−メチルエフェドリン塩酸塩 60mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
チアミン硝化物 25mg
リボフラビン 12mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS 96mg
エリスリトール 973.5mg
トレハロース 590.2mg
結晶セルロース 300mg
プルラン 184mg
クロスカルメロースナトリウム 40mg
アスパルテーム 82mg
ロキソプロフェンナトリウム水和物と相互作用性成分を含有する固形製剤の保存安定性について検討した。
先ず、9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、製造例5に記載の方法に準じて製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
d−クロルフェニラミンマレイン酸塩 3.5mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
dl−メチルエフェドリン塩酸塩 60mg
無水カフェイン 40mg
グアイフェネシン 250mg
ヒドロキシプロピルセルロース 50mg
カルメロースカルシウム 200mg
結晶セルロース 450mg
乳糖水和物 1000mg
ケイ酸カルシウム 100mg
ステアリン酸マグネシウム 48.2mg
次いで、上記の1錠あたりの質量が270mgの錠剤5錠をガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃75%RHで1ヵ月保存した(比較例10)。
一方、上記の錠剤5錠を、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト製:商品名 スミライトVSL−4603)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装し、40℃75%RHで1ヵ月保存した(実施例13)。
また、上記の錠剤5錠をガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、金属製の蓋をした後に、40℃75%RHで1ヵ月保存した(実施例14)。
さらに、上記の錠剤5錠及び合成ゼオライト(信越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、金属製の蓋をした後に、40℃75%RHで1ヵ月保存した(実施例15)。
また、上記の錠剤5錠をアルミラミネート袋(生産日本社製:商品名 ラミジップALシリーズ)でアルミピロー包装して、40℃75%RHで1ヵ月保存した(実施例16)。
比較例10、実施例13〜16について、保存開始時、2週間後及び1ヵ月後の錠剤の状態を評価した。評価は、保存開始時、2週間後及び1ヶ月保存後の各々錠剤の錠径及び錠厚を測定し、さらに増加率(%)の平均値を算出した。結果(錠剤5錠当たりの錠径及び錠厚の増加率の平均値)を表32に示した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物と相互作用性成分を含有する錠剤を気密保存したものについては、錠径及び錠厚の変化が少なく、錠剤の膨張が抑制された。
以上の試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分を含有する固形製剤を気密保存すると、固形製剤の経時的な膨張が抑制された、安定性に優れたものであることが判明した(実施例13〜16)。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)24.3gを65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)524.6g、水酸化マグネシウム(協和化学工業製:商品名 キョーワスイマグ)66.7g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、得られた錠剤を、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト製:商品名 スミライトVSS−1202)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装し、PTP包装体を得た。
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1573.9mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200) 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1573.9mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1573.9mg
沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1573.9mg
酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1573.9mg
酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン) 3.5mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1594.4mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン) 3.5mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1594.4mg
酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
クレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩) 1.34mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1596.6mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン) 7.5mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1590.4mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン) 7.5mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1590.4mg
沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン) 7.5mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1590.4mg
酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)4mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1593.9mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)4mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1593.9mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)12mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1585.9mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)12mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1585.9mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)12mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1585.9mg
沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)45mgマクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1552.9mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)45mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1552.9mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)45mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1552.9mg
沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
グアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)250mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1347.9mg
水酸化マグネシウム(協和化学工業製:商品名 キョーワスイマグ) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
グアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)250mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1347.9mg
ケイ酸アルミン酸マグネシウム(富田製薬製:商品名 ケイ酸アルミン酸マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)300mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1297.9mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ブロムワレリル尿素(八代製薬製:商品名 日本薬局方 ブロモバレリル尿素P)600mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 997.9mg
酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
アセトアミノフェン(不二化学薬品製:商品名 アセトアミノフェン)900mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 697.9mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
エテンザミド(エーピーアイコーポレーション製:商品名 エテンザミド)1000mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 597.9mg
沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)340.5g、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)5.8g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)100.0g、グアイフェネシン(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 グアイフェネシン)416.7g、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)66.7g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)121.5g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)405g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)494.3g、及び結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1917.0gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水230gを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物3867.5g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))182.5gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。得られた錠剤50錠をガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約33%の瓶包装体を得た。
製造例65で得た錠剤90錠をガラス瓶(4K規格瓶)に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約38%の瓶包装体を得た。
製造例65で得た錠剤110錠をガラス瓶(5K規格瓶)に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約37%の瓶包装体を得た。
試験例31で得た錠剤35錠をガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約33%の瓶包装体を得た。
製造例65で得た錠剤60錠をガラス瓶(4K規格瓶)に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約37%の瓶包装体を得た。
製造例65で得た錠剤80錠をガラス瓶(4K規格瓶)に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約35%の瓶包装体を得た。
Claims (6)
- 次の成分(A)及び(B)を含有する固形製剤を気密保存可能な包装体で包装した医薬製剤。
(A)ロキソプロフェン又はその塩、
(B)次の成分(B−1)、(B−3)、(B−6)、(B−7)及び(B−9)の組み合わせ
(B−1)下記一般式(1)
で表される化合物又はその塩
(B−3)グアイフェネシン又はその塩、アセトアミノフェン、及びエテンザミドから選ばれる1種以上
(B−6)コデイン類
(B−7)エフェドリン類
(B−9)カフェイン - 固形製剤が錠剤である請求項1記載の医薬製剤。
- ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項1又は2記載の医薬製剤。
- ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、10〜300mgを1日量として含有する請求項3記載の医薬製剤。
- 成分(B−1)を、0.01〜400mgを1日量として含有し、成分(B−3)を、5〜2000mgを1日量として含有し、成分(B−6)を、2〜60mgを1日量として含有し、成分(B−7)を、5〜500mgを1日量として含有し、成分(B−9)を、10〜1000mgを1日量として含有する、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 気密保存可能な包装体が栓又は蓋をした瓶包装、PTP包装、SP包装又はスティック包装である請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬製剤。
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