CN1161104C - 有二种或多种活性物质的气溶胶药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于具有有至少二种或多种活性物质的新颖气溶胶药物制剂，它是由吸入或经鼻途径给药。具体地，本发明是关于一种使用氟烃(HFC)作为推进剂而以推进剂驱动计量的气溶胶药物制剂，它含有二种或多种活性物质的组合物，其中至少一种活性物质以溶解型式存在，并和另一种至少以悬浮粒子型式的共存在。
Description
本发明是有关一种具有至少二种或多种活性物质的新颖气溶胶药物制剂且是通过吸入或经鼻途径使用。
现有技术
在使用推进剂驱动的剂量计量吸气器(MDI)中，其中的活性物质可调配成溶液或悬浮液。使用于MDI的绝大部分气溶胶药物制剂是制成悬浮液，尤其当该制剂含有多于一种活性物质时。溶液型式的制剂仅用于有限的范围内。在这些情况下，这些制剂通常仅包含一种活性物质。
一般而言，活性物质在悬浮液中的化学稳定性显著地高于在溶液中。另外，活性物质在悬浮液中可以比在溶液中具有更高浓度，结果悬浮液类型的制剂可以更高剂量给药。
悬浮液制剂的主要缺点是经过一段时间(例如储存期间)，悬浮的粒子集结而形成更大、大致上稳定的聚集块，或形成疏松的片状、沉淀物或漂浮层，或在最坏的情形下成长为粒子而严重地损害产品的药物质量。所形成的粒子大小，或粒子的成长速度是受液相的溶解度性质的影响。因而，在储存期间湿气的进入或极性的必要增加，例如通过加入共溶剂而达到，可使药物最终产物的质量受到不利的效应，特别是在悬浮粒子具有极性结构的元素。该悬浮液可通过加入表面活性剂、减少湿气的有害效应和/或减少粒子成长而物理性地稳定，因此悬浮的粒子可更久地维持在悬浮液中。
天然溶液类型的制剂并不受粒子大小的增加，或分层过程，如沉淀作用或絮凝作用所影响。然而，在这情况下仍有化学降解的严重危害性。另一个缺点是因成分的有限溶解度而不能高剂量给药。在以前已证实，氯氟烃TG11(三氯氟甲烷)，TG 12(二氯二氟甲烷)和TG 114(二氯四氟乙烷)特别适于用作溶剂。成分的溶解度可通过共溶剂的加入而增加。此外，通常需要使用额外的措施以使已溶解的成分有化学性稳定。
至目前为止，例如CFC，如上述的TG 11，时常用作推进剂。然而，因为CFC已与臭氧层的破坏有关，它们的制造和使用已被淘汰。企图使用较少破坏臭氧层但是具有完全不同的溶解度性质的特定的氟烃(HFC)以取代它们。毒物学分析和物理-化学性质，例如蒸气压，测得HFC适用于MDI。目前最具代表性的为TG 134a(1，1，1，2，-四氟乙烷)和TG 227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)。
对于吸入性治疗可能需要具有二种或更多种活性物质的气溶胶制剂。在这种情况下，活性物质以所需的浓度配制成溶液或悬浮液，通常所引起的困扰为有关个别物质的化学稳定性或可达到的浓度程度。特别是当HFC用作推进剂时，主要面临的问题为如果其中一种活性物质不能悬浮，或在这种悬浮液类型的制剂中并不稳定，或如果其中一种活性物质为化学不稳定性，或在这种溶液类型中制剂不溶解。
因此本发明的一个目的是开发一种可克服上述缺点且具有二种或多种活性物质的计量气溶胶的药物制剂。
发明的描述
令人惊讶地发现，多种活性物质可组合在一种制剂中并调配成溶液和悬浮液。
本发明是有关一种稳定的气溶胶制剂，它具有氟烃作为推进剂，特别是TG 134a及/或TG 227且由二种或多种活性物质所组成，其中至少一种活性物质调配成溶液且至少一种活性物质调配成悬浮液。本发明的药物制剂是用于吸入性治疗，特别是用于治疗咽和呼吸道疾病，例如哮喘疾病和COPD。
发明详述
在一个具体方案中是使用二种或多种活性物质的医药上有用的组合，它包含氯地米松(beclometasone)，丁地去炎松(budesonide)，色甘酸(cromoglycinic acid)，酚丙喘宁(fenoterol)，9-去氟肤轻松(flunisolide)，氟地松(fluticasone)，溴化异丙托品(ipratropium bromide)，萘多罗米(nedocromil)，异丙喘宁(orciprenaline)，溴乙东莨菪碱(oxitropium bromide)，茶丙喘宁(reproterol)，舒喘灵(salbutamol)(舒喘宁(albuterol))，沙美特罗(salmeterol)，叔丁喘宁(terbutalin)，N-[[2，2-二甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基]甲基]-N-羟基-乙酰胺，其酯类，盐类/或溶剂化物。在本发明的制剂中，上述活性物质那一种配制为溶液且那一种为悬浮液是依据活性物质的特别组合而定，且可通过溶液和悬浮液的测试而相当快速地决定。
在一个优选的具体方案中，可悬浮一种或多种下列活性物质：丁地去炎松，色甘酸，萘多罗米，茶丙喘宁和/或舒喘灵(舒喘宁)，或由这些化合物衍生的酯类，盐类和/或溶剂化物，及可溶解一种或多种下列的物质：二丙酸氯地米松，酚丙喘宁，溴化异丙托品，异丙喘宁和/或溴乙东莨菪碱，N-[[2，2-二甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基]甲基]-N-羟基-乙酰胺，或由这些化合物衍生的酯类，盐类和/或溶剂化物。具有二种不同活性物质的具体实例为优选。
在一个特别优选的具体方案中包含有溶解的溴化异丙托品，特别为与舒喘灵硫酸盐(舒喘宁硫酸盐)组合使用作为悬浮的活性物质。
在所有的具体方案中，所使用的活性物质是治疗有效量，即该量可引致成功的治疗。活性物质的浓度及每次喷雾冲程的体积可经调节，致使医药必需或建议的活性物质的量可在单一次的喷雾或极少的喷雾中放出。
一个具体方案是有关一种制剂，其中悬浮粒子的稳定是通过加入表面活性剂物质(表面活性剂)或其他悬浮稳定剂以使该悬浮的粒子稳定而防止物理性改变。此种方法的优点在于即使经过长的时间，例如储存期间，该粒子大小仍可维持在药物上可接受的大小。优选的粒子大小为至多20微米，特别优选的粒子大小在5与15微米之间，最好为不超过10微米。这种粒子大小的优点在于粒子为足够地小以致可深深穿透入至肺内，但并不足够地小以致不会随着交换的空气而再呼出。
适当的表面活性剂和悬浮稳定剂包括具有亲脂性羟基和一种或多种官能性亲水性基的所有药理上可接受的物质，尤其C5-20脂肪醇类，C5-20脂肪酸类，C5-20脂肪酸酯类，卵磷脂，甘油酯类，丙二醇酯类，聚氧基乙烯类，聚山梨酸酯类，脱水山梨糖醇酯类和/或碳水化合物。C5-20脂肪酸类，丙二醇二酯类和/或C5-20脂肪酸类的三甘油酯类和/或脱水山梨糖醇类为优选的，而油酸和脱水山梨糖醇的单-，二-或三油酸酯类为特别优选。另外，毒物学和医药上可接受的聚合物和嵌段聚合物可用作悬浮稳定剂。所使用的表面活性剂可以是非氟化或部分氟化或全氟化，该氟化一词是指将与碳相接的氢基以氟基交换。表面活性剂的量为基于悬浮活性物质重量部分的至多1∶1；0.0001∶1至0.5∶1的量为优选，而0.0001∶1至0.25∶1的量为特别优选。
上述表面活性剂的另一优点是它们也可作阀润滑剂。因此，一个有关一种制剂的具体方案，其中加入界面活性剂作为阀润滑剂。
在另一个具体方案中，要溶解的至少一种活性物质的溶解度可通过加入一种或多种共溶剂而增高。其优点为使要溶解的一种或多种活性物质可以以更高的浓度调配。共溶剂的加入必须不超过液相的极性临界限度，这时上文所述的其中一种缺点开始影响活性物质的悬浮粒子。
适当的共溶剂为药理上可接受醇类，例如乙醇，酯类或水或其混合物；优选的是乙醇。该共溶剂的浓度相对于总配制物可由0.0001至50重量％，优选为0.0001至25重量％。在另一个具体方案中，0.0001至10重量％的浓度为优选的，而特别优选的具体方案是其中仅加入足够量的醇以溶解必需溶解的活性物质。
在另一个具体方案中，可在HFC推进剂内加入其他通用的推进剂。这些所加入的推进剂除了其他的HFC外，可以是饱和低碳烃，例如丙烷，丁烷，异丁烷或戊烷，只要该混合物为药理上可接受的。
在一个具体实施例中，在配制物中可加入稳定剂，使得即使经过长的期间，例如储存期间，该活性物质的医药上稳定性仍有有利作用。在本发明的上下文中，稳定剂是指该类物质通过防止或延迟个别成分(特别是活性物质)的化学性变化例如，其后的反应或解降，而延长药物制剂的耐久性和可用性，或防止生物污染的该类物质。对为此目的而优选的稳定剂是可影响液相的PH值，例如酸类和/或其盐类，特别适宜的物质为盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，抗坏血酸，柠檬酸和其盐类。此外，优选的杀菌剂，杀真菌剂等为氯苄烷胺(benzalkonium)或乙二胺四乙酸。柠檬酸是最好的。稳定剂的浓度可至多为1000ppm，优选至多为100ppm且最好为20至40ppm。
一个特别优选的具体方案包含悬浮的舒喘灵硫酸盐(舒喘宁硫酸盐)，溶解的溴化异丙托品，乙醇作为共溶剂而柠檬酸作为稳定剂。
实施例
实施例1
在89.96克(1mol，89.71重量％)的液化TG 134a和10.03克(218mmol，10.00重量％)的乙醇溶液中溶解37毫克(0.09mmol，0.037重量％)的溴化异丙托品和4毫克(20μmol，0.004重量％)的柠檬酸和210.5毫克(0.88mmol，0.21重量％)的舒喘灵硫酸盐(舒喘宁硫酸盐)，且与0.05重量％的表面活性剂(例如50毫克(177mmol)油酸)共同悬浮。
实施例2
类似于实施例1，但使用TG 227作为推进剂气体以代替TG 134a。
实施例3
将色甘酸二钠悬浮于液化的P134中，且将少量的乙醇和酚丙喘宁溴化氢溶解在其中。
实施例4
类似于实施例3，但使用TG 227作为推进剂气体以代替TG 134a。
Claims (30)
1.一种有氟烃为推进剂以用于推进剂驱动计量的吸入器的药物制剂，它含有二种或多种活性物质的活性物质组合，其特征在于，所述的组合物包括选自下列的组合物：(a)通过加入共溶剂而以溶解形式存在的溴化异丙托品与呈悬浮粒子形式的舒喘灵和它们的盐的组合物，或(b)通过加入共溶剂而以溶解形式存在的酚丙喘灵和它们的盐与呈悬浮粒子形式的色甘酸和它们的盐的组合物。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于活性物质组合物由二种活性物质组成。
3.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于，该活性物质组合物由溴化异丙托品和舒喘灵硫酸盐组成。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其特征在于，该推进剂为1，1，1，2-四氟乙烷和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
5. 根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其特征在于，所存在的共溶剂的浓度为基于液化推进剂量的0.0001至50％重量。
6.根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其特征在于，所存在的共溶剂的浓度为基于液化推进剂量的至多25％重量。
7.根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其特征在于，所存在的共溶剂浓度为基于液化推进剂量的至多10％重量。
8.根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其特征在于，该共溶剂选自药理上可相容的醇类，药理上可相容的酯类，水或其混合物。
9.根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其特征在于，该共溶剂为乙醇。
10.根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其特征在于，该制剂通过稳定剂而稳定。
11.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于，该稳定剂含有一种或多种酸和/或盐类。
12.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于，该稳定剂选自盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，抗坏血酸，柠檬酸，氯苄烷铵和/或乙二胺四乙酸和/或其盐类。
13.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于，该稳定剂为柠檬酸。
14.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于，该稳定剂的存在量至多为100ppm。
15.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于，该稳定剂的存在量至多为40ppm。
16.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于，该制剂含有表面活性剂或悬浮液稳定剂。
17.根据权利要求16的药物制剂，其特征在于，该表面活性剂选自C5-20脂肪醇类，C5-20脂肪酸类，C5-20脂肪酸酯类，卵磷脂，甘油酯类，丙二醇酯类，聚氧基乙烷类，聚山梨酸酯类，脱水山梨糖醇酯类和/或碳水化合物。
18.根据权利要求16的药物制剂，其特征在于，该表面活性剂选自C5-20脂肪酸类和/或其酯类。
19.根据权利要求16的药物制剂，其特征在于，该表面活性剂选自油酸和/或脱水山梨糖醇的单-，二-或三油酸酯类。
20.根据权利要求16的药物制剂，其特征在于，该表面活性剂包括油酸。
21.根据权利要求1或2的药物制剂，其特征在于，该制剂含有表面活性剂或悬浮液稳定剂。
22.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于，该制剂包括溴化异丙托品，舒喘灵硫酸盐，乙醇，柠檬酸，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
23.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于，该制剂包括溴化异丙托品，舒喘灵硫酸盐，乙醇，柠檬酸，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
24.根据权利要求16的药物制剂，其特征在于，该制剂包括溴化异丙托品，舒喘灵硫酸盐，乙醇，柠檬酸，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
25.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于，该制剂包括溴化异丙托品，舒喘灵硫酸盐，乙醇，柠檬酸，1，1，1，2-四氟乙烷。
26.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于，该制剂包括溴化异丙托品，舒喘灵硫酸盐，乙醇，柠檬酸，1，1，1，2-四氟乙烷。
27.根据权利要求16的药物制剂，其特征在于，该制剂包括溴化异丙托品，舒喘灵硫酸盐，乙醇，柠檬酸，1，1，1，2-四氟乙烷。
28.权利要求1的药物制剂在制备治疗哮喘疾病或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
29.权利要求10的药物制剂在制备治疗哮喘疾病或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
30.权利要求16的药物制剂在制备治疗哮喘疾病或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
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