NO329416B1 - Farmasoytiske formuleringer for aerosoler med to eller flere aktive stoffer - Google Patents
Farmasoytiske formuleringer for aerosoler med to eller flere aktive stoffer Download PDFInfo
- Publication number
- NO329416B1 NO329416B1 NO20006318A NO20006318A NO329416B1 NO 329416 B1 NO329416 B1 NO 329416B1 NO 20006318 A NO20006318 A NO 20006318A NO 20006318 A NO20006318 A NO 20006318A NO 329416 B1 NO329416 B1 NO 329416B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- acid
- stabilizer
- active substances
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 44
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 18
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 17
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 13
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical group FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 6
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 6
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 3
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXRJKZVWFJSKGI-UHFFFAOYSA-N n-[[2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)chromen-3-yl]methyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2OC(C)(C)C(CN(O)C(=O)C)=C1N1C=CC=CC1=O FXRJKZVWFJSKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 claims description 3
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 claims description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 2
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)F WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmasøytiske formuleringer for aerosoler med minst to eller flere aktive stoffer for anvendelse ved inhalering eller ved nasal fremgangsmåte.
I drivmiddeldrevne inhalatorer med utmålt dose (MDI - metered dose inhalors) kan de aktive stoffene formuleres som oppløsninger eller suspensjoner. Hoveddelen av aerosolformuleringer for MDI fremstilles som suspensjoner, spesielt dersom preparatet inneholder mer enn ett aktivt stoff. Formuleringer i form av oppløsninger anvendes bare i begrenset grad. I disse tilfellene inneholder formuleringene bare ett aktivt stoff.
For eksempel beskriver WO 98/01147A1 oppløsningsformuleringer av Cyklosporin A i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, hvor konsentrasjonen av Cyklosporin A i løsningen vil være i området 1 til 400 mg/ml, og US 5589156 vedrører aerosolformuleringer som omfatter hydrofluoriddrivmidler og prilocainbase uten ekstra organiske løsningsmidler og overflateaktive midler.
Som en regel er, i en suspensjon, den kjemiske stabiliteten av de aktive stoffene registrerbart høyere enn i en oppløsning. I tillegg kan, i en suspensjon, det aktive stoffet være sterkere konsentrert enn i en oppløsning, med det resultat at suspensjonstypeformuleringen muliggjør administrering av høyere doser.
En tredje ulempe ved suspensjonsformuleringer, er det faktum at over tid (for eksempel under lagring) klumper de suspenderte partiklene sammen for å danne større, mer eller mindre stabile agglomerater eller danne løse flak, sedimenter eller flytende lag, eller i verste tilfelle partikkelvekst, som signifikant svekker den farmasøytiske kvaliteten av produktet. Størrelsen av de dannede partiklene eller hastigheten for partikkelvekst påvirkes av oppløselighetstrekkene av den flytende fasen. Følgelig kan inntreden av fuktighet under lagring eller en ønsket økning i polaritet, for eksempel oppnådd ved tilsetning av kosolventer, ha en ødeleggende effekt på kvaliteten av det medisinske sluttproduktet, spesielt dersom de suspenderte partiklene har polare strukturelementer. Suspensjonen kan stabiliseres fysisk ved tilsetning av overflateaktive midler, ved å redusere de skadelige effektene av fuktighet og/eller partikkelvekst slik at de suspenderte partiklene kan holdes i suspensjon i lengre tid.
Naturlige oppløsningstypeformuleringer påvirkes ikke av problemene med økende partikkelstørrelse eller avblandingsprosesser, så som sedimentering eller flokkulering. I dette tilfellet er det imidlertid en alvorlig fare for kjemisk nedbrytning. En ytterligere ulempe er det faktum at den begrensede oppløseligheten av bestanddelene kan forhindre administrasjon i høye doser. Tidligere er klorfluorhydrokarboner TG 11 (triklorflurometan), TG 12 (diklordifluormetan) og TG 114 (diklortetrafluoretan) vist å være spesielt velegnede som oppløsningsmidler. Oppløseligheten av bestanddelene kan økes ved tilsetning av kosolventer. I tillegg er det vanligvis nødvendig å ta ytterligere forhåndsregler for kjemisk å stabilisere de oppløste komponentene.
Frem til i dag har CFCer, så som for eksempel det ovenfor nevnte TG11, ofte vært anvendt som drivmidler. Siden imidlertid CFCer har vært forbundet med ødeleggelsen av ozonlaget, er deres fremstilling og anvendelse utfaset. Intensjonen er å erstatte dem med spesielle fluorhydro-karboner (HFC) som er mindre ødeleggende for ozonlaget, men som har fullstendig annerledes oppløselighetstrekk. Den toksikologiske profilen og de fysiokjemiske egenskapene, så som for eksempel damptrykket, bestemmer hvilke HFCer som er egnede for MID'er. De mest lovende representantene er i dag TG 134a (1,1,2,2-tetrafluoretan) og TG 227 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan).
For inhalativ behandling kan det være ønskelig å ha aerosolformuleringer med to eller flere aktive stoffer. I slike tilfeller formuleres de aktive stoffene i de nødvendige konsentrasjonene som oppløsninger eller suspensjoner, hvilket ofte gir opphav til problemer med hensyn til kjemisk stabilitet av de individuelle stoffene eller graden av konsentrasjon som kan oppnås. Store problemer opptrer dersom ett av de aktive stoffene ikke kan suspenderes eller er instabilt i en suspensjonstypeformulering av denne typen eller dersom ett av de aktive stoffene er kjemiske instabilt eller ikke vil oppløse i en oppløsningstypeformulering av denne typen, spesielt når HFC anvendes som drivmiddelet.
Det er derfor ett formål med foreliggende oppfinnelse å utvikle en formulering for utmålingsaerosoler som har to eller flere aktive stoffer som overvinner de ovenfor nevnte ulempene.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Overraskende er det funnet at et stort antall aktive stoffer kan formuleres som en oppløsning eller en suspensjon inneholdt i én formulering.
Oppfinnelsen vedrører stabile aerosolformuleringer med fluorhydro-karboner som drivmidler, spesielt TG 134a og/eller TG 227, bestående av to eller flere aktive stoffer, hvor minst ett aktivt stoff er formulert som en oppløsning og minst ett aktivt stoff er formulert som en suspensjon.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat for drivmiddeldrevne inhalatorer med utmålt dose som har fluorhydrokarbon (HFC) som drivmiddel, som inneholder en kombinasjon av to eller flere aktive stoffer, hvor minst ett aktivt stoff er tilstede i oppløst form ved anvendelsen av en kosolvent sammen med minst ett annet aktivt stoff i form av suspenderte partikler.
Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen anvendes for inhalativ behandling, spesielt for behandling av sykdommer i svelget og respirasjons-kanalen, for eksempel astmatiske sykdommer og COPD.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I én utførelsesform anvendes en medisinsk nyttig kombinasjon av to eller flere aktive stoffer inneholdende beklometason, budesonid, kromoglycinsyre, fenoterol, flunisolid, flutikason, ipratropiumbromid, nedokromil, orciprenalin, oksitropiumbromid, reproterol, salbutamol (albuterol), salmeterol, terbutalin, N-[[2,2-dimetyl-4-(2-okso-2H-pyridin-1-yl)-6-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-yl]metyl]-N-hydroksy-acetamid, esterne, saltene og/eller solvatene derav. Hvilket av de ovenfor nevnte aktive stoffene som formuleres som en oppløsning og hvilket som en suspensjon i preparatet ifølge oppfinnelsen avhenger av den spesielle kombinasjonen av aktive stoffer og kan bestemmes relativt rask ved oppløsnings- og suspensjonsforsøk.
I en foretrukket utførelsesform, suspenderes ett eller flere av de følgende aktive stoffene: budesonid, kromoglycinsyre, nedokromil, reproteerol og/eller salbutamol (albuterol) eller esterne, saltene og/eller solvatene avledet fra disse forbindelsene og ett eller flere av de følgende stoffene oppløses: beklometason, fenoterol, ipratropiumbromid, orciprenalin og/eller oksitropiumbromid, N-[[2,2-dimetyl-4-(2-okso-2H-pyridin-1 -yl)-6-trifluormetyl-2H-1 - benzopyran-3-yl]metyl]-N-hydroksy-acetamid, esterne, saltene og/eller solvatene derav. Utførelsesformer som har to forskjellige aktive stoffer er foretrukket.
En spesielt foretrukket utførelsesform inneholder oppløst ipratropiumbromid, spesielt kombinert med salbutamolsulfat (albuterolsulfat) som det suspenderte aktive stoffet.
I alle utførelsesformene anvendes de aktive stoffene i en terapeutisk effektiv mengde, dvs. i en mengde som kan indusere en vellykket behandling. Konsentrasjonen av de aktive stoffene og volumet pr. støt av spray, reguleres på en slik måte at mengden av aktivt stoff som er medisinsk nødvendig eller anbefalt, frigis ved hjelp av en enkel spray eller ved et fåtall sprayer.
En utførelsesform vedrører formuleringer hvori de suspenderte partiklene er stabilisert ved tilsetningen av overflateaktive stoffer (surfaktanter) eller andre suspensjonsstabiliserende midler for å stabilisere de suspenderte partiklene mot fysiske endringer. Fordelen ved dette er at partikkelstørrelsen vil forbli farmasøytisk akseptabel selv over lange perioder, for eksempel under lagring. Fortrinnsvis er partikkelstørrelsen opp til 20 \ im, mens spesielt foretrukne partikkelstørrelser er mellom 5 og 15 ^m, fortrinnsvis ikke overskridende 10 ^m. Fordelen ved disse partikkelstørrelsene erat partiklene er små nok til å penetrere dypt inn i lungene, men ikke så små at de kan pustes ut igjen med den utstøtte luften.
Egnede overflateaktive midler og suspensjonsstabiliserende midler omfatter alle farmakologisk akseptable stoffer som har en lipofil hydrokarbon-gruppe og én eller flere hydrofile grupper, spesielt C5-2o-fettalkoholer, C5.20-fettsyrer, C5-2o-fettsyreestere, lecitin, glycerider, propylenglykolestere, poly-oksyetylener, polysorbater, sorbitanestere og/eller karbohydrater. C5-2o-fett-syrer, propylenglykoldiestere og/eller triglycerider og/eller sorbitaner av C5-20-fettsyrene er foretrukket, mens oleinsyre og sorbitan mono-, di- eller trioleater er spesielt foretrukne. Alternativt kan toksikologiske og farmasøytisk akseptable polymerer og blokkpolymerer anvendes som suspensjonsstabiliserende midler. De anvendte overflateaktive midlene er enten ikke-fluorerte eller delvis fluorerte eller perfluorerte, idet betegnelsen fluorert refererer til utbyttingen av hydrogenradikaler bundet til karbonet med fluor-radikaler. Mengden av overflateaktivt middel kan være opp til 1:1 basert på vektandelen av de suspenderte aktive stoffene; mengder på 0,0001:1 til 0,5:1 er foretrukket, mens mengder på fra 0,0001:1 til 0,25:1 er spesielt foretrukket.
En ytterligere fordel ved ovenfor nevnte overflateaktive midlene er at de også kan anvendes som ventilsmøremidler. Derfor vedrører én utførelses-form formuleringer hvori nevnte overflateaktive midler tilsettes som ventil-smøremidler.
I en annen utførelsesform, er oppløseligheten av minst ett aktivt stoff som skal oppløses, øket ved tilsetningen av en eller flere kosolventer. Dette har fordelen at det aktive stoffet eller -stoffene som skal oppløses, kan formuleres i høyere konsentrasjoner. Tilsetningen av kosolvent må ikke overskride den kritiske terskelen for polaritet av den flytende fasen ved hvilken én av ulempene beskrevet ovenfor, begynner å påvirke de suspenderte partiklene av aktivt stoff.
Egnede kosolventer er farmakologisk akseptable alkoholer så som etanol, estere eller vann eller blandinger derav; etanol er foretrukket. Konsentrasjonen av kosolventen i forhold til det totale preparatet kan være fra 0,0001 til 50 vekt-%, fortrinnsvis 0,0001 til 25 vekt-%. I en annen utførelses-form er en konsentrasjon på 0,0001 til 10 vekt-% foretrukket, mens spesielt foretrukne utførelsesformer er de hvor det tilsettes akkurat nok alkohol til å oppløse det aktive stoffet som skal oppløses.
I en annen utførelsesform, tilsettes vanlige drivmidler til HFC-drivmiddelet. Disse tilsatte drivmidlene kan, ved siden av andre HFCer, være mettede lavere hydrokarboner så som propan, butan, isobutan eller pentan forutsatt at blandingen er farmakologisk akseptabel.
I en utførelsesform, tilsettes stabiliseringsmidler til formuleringen, med en fordelaktig effekt på den farmasøytiske stabiliteten av de aktive stoffene selv over lange perioder, for eksempel under lagring. I forbindelse med oppfinnelsen, betegner stabiliseringsmidler de stoffene som forlenger holdbarheten eller anvendbarheten av det farmasøytiske preparatet ved å forhindre eller forsinke kjemiske endringer i de individuelle bestanddelene, spesielt de aktive stoffene, for eksempel forårsaket av etterfølgende reaksjoner eller nedbrytning, eller de som forhindrer biologisk kontaminering. Stabiliseringsmidler som er foretrukne for dette formålet er de som påvirker pH av den flytende fasen, så som syrer og/eller saltene derav, spesielt egnede stoffer er saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, askorbinsyre, sitronsyre og saltene derav. I tillegg er foretrukne baktericider, fungicider, osv., benzalkoniumklorid eller etylendiamintetraacetat. Sitronsyre er mest foretrukket. Konsentrasjonen av stabiliseringsmidlene kan være opp til 1000 ppm, fortrinnsvis opp til 100 ppm og mest foretrukket 20 til 40 ppm.
Én spesielt foretrukket utførelsesform omfatter suspendert salbutamolsulfat (albuterolsulfat), oppløst ipratropiumbromid, etanol som kosolvent og sitronsyre som stabiliseringsmiddel.
Eksempler
Eksempel 1
I en oppløsning av flytendegjort 89,96 g (1 mol, 89,71 vekt-%) av TG 134a og 10,03 g (218 mmol, 10,00 vekt-%) av etanol, oppløses 37 mg (0,09 mmol, 0,037 vekt-%) av ipratropiumbromid og 4 mg (20 ^mol, 0,004 vekt-%) av sitronsyre og 210,5 mg (0,88 mmol, 0,21 vekt-%) av salbutamolsulfat (albuterolsulfat) suspenderes sammen med 0,05 vekt-% overflateaktivt middel (for eksempel 50 mg (177 mmol) av oleinsyre).
Eksempel 2
Analogt eksempel 1 ved anvendelse av TG 227 som drivmiddelgass istedenfor TG 134a.
Eksempel 3
Dinatriumkromoglykat suspenderes i flytendegjort P134 og en liten mengde etanol og fenoterolhydrobromid oppløses deri.
Eksempel 4
Analogt eksempel 3 ved anvendelse av TG 227 som drivmiddelgass istedenfor TG 134a.
Claims (21)
1. Farmasøytisk preparat for drivmiddeldrevne inhalatorer med utmålt dose som har fluorhydrokarbon (HFC) som drivmiddel, som inneholder en kombinasjon av to eller flere aktive stoffer,
karakterisert ved at minst ett aktivt stoff er tilstede i oppløst form ved anvendelsen av en kosolvent sammen med minst ett annet aktivt stoff i form av suspenderte partikler.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,
karakterisert ved at kombinasjonen av aktive stoffer består av to aktive stoffer.
3. Farmasøytisk preparat ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at drivmiddelet er TG 134a og/eller TG 227.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3,
karakterisert ved at kosolventen omfatter én eller flere farmakologisk godtagbare alkoholer, en farmakologisk godtagbar ester, vann eller en blanding derav.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3,
karakterisert ved at kosolventen er etanol.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, 4 eller 5,
karakterisert ved at kosolventen er tilstede i en konsentrasjon på opp til 25 vekt-%, basert på mengden av flytendegjort drivmiddel.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, 4, 5 eller 6,
karakterisert ved at kosolventen er tilstede i en konsentrasjon på opp til 10 vekt-%, basert på mengden av flytendegjort drivmiddel.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7, karakterisert ved at preparatet er stabilisert ved hjelp av et stabiliseringsmiddel.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8,
karakterisert ved at stabiliseringsmiddelet inneholder én eller flere syrer og/eller salter.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8 eller 9,
karakterisert ved at stabiliseringsmiddelet (-midlene) inneholder saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, askorbinsyre, sitronsyre, benzalkoniumklorid og/eller etylendiamintetraeddiksyre og/eller et salt derav.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8 til 10,
karakterisert ved at stabiliseringsmiddelet er sitronsyre.
12. Farmasøytisk preparat ifølge ett av de foregående krav 8 til 11, karakterisert ved at stabiliseringsmiddelet er tilstede i en mengde på opp til 100 ppm.
13. Farmasøytisk preparat ifølge ett av de foregående krav 8 til 11, karakterisert ved at stabiliseringsmiddelet er tilstede i en mengde på opp til 40 ppm.
14. Farmasøytisk preparat ifølge ett av de foregående krav 1 til 13, karakterisert ved at preparatet inneholder et overflateaktivt middel eller suspensjonsstabiliserende middel.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14,
karakterisert ved at det overflateaktive middelet inneholder C5-20-fettalkoholer, C5-2o-fettsyrer, C5-2o-fettsyreestere, lecitin, glycerider, propylenglykolestere, polyoksyetanener, polysorbater, sorbitanestere og/eller karbohydrater.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14,
karakterisert ved at det overflateaktive middelet inneholder C5-20-fettsyrer og/eller estere derav.
17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14,
karakterisert ved at det overflateaktive middelet inneholder oleinsyre og/eller sorbitan mono-, di- eller trioleat.
18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14,
karakterisert ved at det overflateaktive middelet inneholder oleinsyre.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14,
karakterisert ved at det overflateaktive middelet eller suspensjonsstabiliserende middelet omfatter en toksikologisk akseptabel polymer og/eller blokkpolymer.
20. Farmasøytisk preparat ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive stoffkombinasjonen inneholder beklometason, budesonid, kromoglycinsyre, fenoterol, flunisolid, flutikason, ipratropium, nedokromil, orciprenalin, oksitropiumbromid, reproterol, salbutamol (albuterol), salmeterol, terbutalin, N-[[2,2-dimetyl-4-(2-okso-2H-pyridin-1-yl)-6-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-yl]metyl]-N-hydroksy-acetamid, esterne, saltene og/eller solvatene derav.
21. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 1 til 20, karakterisert ved at den aktive stoffkombinasjonen inneholder salbutamolsulfat (albuterolsulfat) og ipratropiumbromid.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1998127178 DE19827178A1 (de) | 1998-06-18 | 1998-06-18 | Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen |
| DE1998142963 DE19842963A1 (de) | 1998-09-19 | 1998-09-19 | Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen |
| PCT/US1999/012785 WO1999065464A1 (en) | 1998-06-18 | 1999-06-08 | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20006318D0 NO20006318D0 (no) | 2000-12-12 |
| NO20006318L NO20006318L (no) | 2001-01-30 |
| NO329416B1 true NO329416B1 (no) | 2010-10-18 |
Family
ID=26046888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20006318A NO329416B1 (no) | 1998-06-18 | 2000-12-12 | Farmasoytiske formuleringer for aerosoler med to eller flere aktive stoffer |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1087750B1 (no) |
| JP (1) | JP2003522102A (no) |
| KR (1) | KR100600423B1 (no) |
| CN (1) | CN1161104C (no) |
| AR (1) | AR019690A1 (no) |
| AT (1) | ATE253896T1 (no) |
| AU (1) | AU759222B2 (no) |
| BG (1) | BG65252B1 (no) |
| BR (1) | BR9911351A (no) |
| CA (1) | CA2335065C (no) |
| CO (1) | CO5070580A1 (no) |
| CZ (1) | CZ300910B6 (no) |
| DE (1) | DE69912781T2 (no) |
| DK (1) | DK1087750T3 (no) |
| EE (1) | EE04450B1 (no) |
| ES (1) | ES2211108T3 (no) |
| HK (1) | HK1037974A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000867B1 (no) |
| HU (1) | HU229064B1 (no) |
| ID (1) | ID27554A (no) |
| IL (2) | IL140353A0 (no) |
| ME (1) | ME00838B (no) |
| MY (1) | MY121073A (no) |
| NO (1) | NO329416B1 (no) |
| NZ (1) | NZ509418A (no) |
| PL (1) | PL193695B1 (no) |
| PT (1) | PT1087750E (no) |
| RS (1) | RS49977B (no) |
| RU (1) | RU2218152C2 (no) |
| SK (1) | SK284756B6 (no) |
| TR (1) | TR200003721T2 (no) |
| TW (1) | TW528606B (no) |
| WO (1) | WO1999065464A1 (no) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| GB2332372B (en) * | 1997-12-08 | 2002-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Pharmaceutical aerosol compositions |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317904B1 (it) | 1999-09-11 | 2003-07-15 | Glaxo Group Ltd | Formulazione farmaceutica di propionato di fluticasone. |
| ATE286716T1 (de) * | 1999-11-23 | 2005-01-15 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische formulierungen enthaltend salmeterol |
| WO2001047493A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| GB0008485D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SK286694B6 (sk) * | 2000-05-22 | 2009-03-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosólový farmaceutický prostriedok |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| DE10130371A1 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| US7652030B2 (en) | 2001-09-18 | 2010-01-26 | Nycomed Danmark Aps | Compositions for treatment of common cold |
| JP2010184937A (ja) * | 2001-10-26 | 2010-08-26 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、キット、吸入溶液を中に有する１容器を作成する方法、および、吸入溶液を作成する方法 |
| GB0207899D0 (en) * | 2002-04-05 | 2002-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Formoterol and cielesonide aerosol formulations |
| EP1915985A1 (en) * | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US9308199B2 (en) * | 2004-04-29 | 2016-04-12 | Honeywell International Inc. | Medicament formulations |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| WO2006101882A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Honeywell International Inc. | Medicament delivery formulations, devices and methods |
| DE102006053374A1 (de) * | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen und mindestens einer oberflächenaktiven Substanz |
| DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| US8061350B2 (en) | 2006-06-02 | 2011-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process and device for dosing pharmaceutical agents |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2408500B1 (en) | 2009-03-17 | 2015-04-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dispensing device, and storage device for dispensing a formulation |
| EP2414560B1 (de) | 2009-03-31 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils |
| JP5763053B2 (ja) | 2009-05-18 | 2015-08-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アダプタ、吸入器具及びアトマイザ |
| PE20130036A1 (es) | 2009-11-25 | 2013-02-03 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2011064163A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| EP2512438B1 (en) | 2009-12-16 | 2017-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
| JP5874724B2 (ja) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| JP6643231B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| PL2835146T3 (pl) | 2013-08-09 | 2021-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizator |
| ES2957901T3 (es) | 2014-05-07 | 2024-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Recipiente y dispositivo indicador y nebulizador |
| CN106255554B (zh) | 2014-05-07 | 2021-05-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 容器、喷雾器及用途 |
| DK3139984T3 (da) | 2014-05-07 | 2021-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Forstøver |
| WO2020152548A1 (en) * | 2019-01-24 | 2020-07-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stable aerosol inhalation compositions of formoterol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| RU2126248C1 (ru) * | 1992-12-09 | 1999-02-20 | Берингер Ингельхейм Фармасьютикалз, Инк. | Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля |
| US5589156A (en) * | 1994-05-02 | 1996-12-31 | Henry; Richard A. | Prilocaine and hydrofluourocarbon aerosol preparations |
| US5603918A (en) * | 1995-06-09 | 1997-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol |
| EP0914143A1 (en) * | 1996-07-08 | 1999-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
-
1999
- 1999-06-08 DE DE69912781T patent/DE69912781T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 EE EEP200000759A patent/EE04450B1/xx unknown
- 1999-06-08 NZ NZ509418A patent/NZ509418A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 AT AT99928458T patent/ATE253896T1/de active
- 1999-06-08 RS YUP-800/00A patent/RS49977B/sr unknown
- 1999-06-08 AU AU45521/99A patent/AU759222B2/en not_active Expired
- 1999-06-08 RU RU2001101898/15A patent/RU2218152C2/ru active
- 1999-06-08 EP EP99928458A patent/EP1087750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 WO PCT/US1999/012785 patent/WO1999065464A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-08 CZ CZ20004750A patent/CZ300910B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 ID IDW20002641A patent/ID27554A/id unknown
- 1999-06-08 CN CNB99807439XA patent/CN1161104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 HU HU0104734A patent/HU229064B1/hu unknown
- 1999-06-08 IL IL14035399A patent/IL140353A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-08 JP JP2000554344A patent/JP2003522102A/ja active Pending
- 1999-06-08 KR KR1020007014407A patent/KR100600423B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 PT PT99928458T patent/PT1087750E/pt unknown
- 1999-06-08 PL PL99345685A patent/PL193695B1/pl unknown
- 1999-06-08 SK SK1939-2000A patent/SK284756B6/sk unknown
- 1999-06-08 BR BR9911351-1A patent/BR9911351A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-08 CA CA002335065A patent/CA2335065C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 ME MEP-2000-800A patent/ME00838B/me unknown
- 1999-06-08 ES ES99928458T patent/ES2211108T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 DK DK99928458T patent/DK1087750T3/da active
- 1999-06-08 TR TR2000/03721T patent/TR200003721T2/xx unknown
- 1999-06-15 TW TW088110010A patent/TW528606B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 MY MYPI99002491A patent/MY121073A/en unknown
- 1999-06-17 CO CO99037969A patent/CO5070580A1/es unknown
- 1999-06-18 AR ARP990102935A patent/AR019690A1/es active Pending
-
2000
- 2000-12-07 BG BG105033A patent/BG65252B1/bg active Active
- 2000-12-12 NO NO20006318A patent/NO329416B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 HR HR20000867A patent/HRP20000867B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 IL IL140353A patent/IL140353A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-19 HK HK01108873A patent/HK1037974A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329416B1 (no) | Farmasoytiske formuleringer for aerosoler med to eller flere aktive stoffer | |
| US6423298B2 (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances | |
| EP1480616B1 (en) | Aerosol formulations of diisobutyryl apomorphine | |
| JP4570251B2 (ja) | 医薬用エーロゾル製剤 | |
| KR100794060B1 (ko) | 에어로졸 약제 조성물 | |
| EP3536344B1 (en) | Formoterol superfine formulation | |
| JP2007523942A (ja) | 加圧式定量吸入器のための安定な薬剤溶液配合物 | |
| SK284430B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok na použitie v aerosólovom inhalátore, aerosólový inhalátor a spôsob plnenia aerosólového inhalátora | |
| SK281519B6 (sk) | Farmaceutický aerosólový prostriedok | |
| WO2007144604A1 (en) | Stable aerosol pharmaceutical formulations | |
| CN102238939B (zh) | 药物气溶胶组合物 | |
| UA73721C2 (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with at least two or more active substances | |
| EP4208154A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR0175164B1 (ko) | 에어로졸 약물 제제 | |
| MXPA00012388A (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances | |
| DE19842963A1 (de) | Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen | |
| WO2008047239A2 (en) | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |