TW528606B - Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances - Google Patents

Description

528606 A7 五、發明說明（1 ) 二 本發明係有關於一種具有至少二或多種活性物質的新穎 氣落膠醫藥調配物且係藉由吸入或鼻途徑使用。 前案敘述 、在使用推進劑驅動的劑量計量吸氣器（MDI)中，其中的 舌f生物貝可凋配成基液或懸浮液。使用於Mdi的絕大部份 氣落膠醫藥調配物係製備成懸浮液，尤其在如果該製備物 含有多於一種活性物質時。爲溶液型式之調配物僅使用在 有限的範圍内。在這些情況下，該等調配物通常僅包含一 種活性物質。 一般而言，活性物質在懸浮液中的化學穩定性顯著地高 於在落液中。另外，活性物質在懸浮液中可以在比溶液中 具有更南濃度’結果懸浮液類型的調配物可使用更高劑量 給藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 懸浮液調配物的主要缺點爲經過一段時間（例如儲存期 間）’綠浮的粒子集結一起而形成更大、大致上穩定的聚 术塊，或形成片狀、沈;殿物或漂浮層，或在最壞的情形下 爲粒子成長而嚴重地損害產品的醫藥品質。所形成的粒子 大小，或粒子的成長速度係受到液相的溶解度特徵而影 音。因而’在儲存期間濕氣的進入或必要性地增加極性， 例如藉由加入共溶劑而達成，可使醫藥最終產物的品質受 到不利的效應，特別在如果懸浮粒子具有極性結構的元素 時。該懸浮液可藉由加入界面活性劑、減少濕氣的有害效 應及/或減少粒子成長而物理性地穩一走，因此懸浮的粒子 可維持在懸浮液中更久。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 528606 五、發明説明（ 天然溶液類型的調配物並不受到粒子大小的增加，或分 層過程，例如沈澱作用或絮凝作用，的困擾所影響。然 而，在此情況下仍有化學降解的嚴重可能性。進一步的缺 點為成份的有限溶解度而無法高劑量給藥。在以前，氯氟 烴TG 11(三氯氟甲烷），TG 12(二氯二氟甲烷）和tg 氯四氟乙烷）已證實特別適用為溶劑。成份的溶解 度可藉由共溶劑的加入而增加。除此之外，其通常需要使 用額外的措施使已溶解的成份化學性穩定。 ，，目前為止，例如CFC，如上述之TGU，時常使用為推 進J然而，因為CFC已與臭氧層的破壞相關連，它們的 製造和使用已受到禁止。業者意圖使用特定的氟烴（hfc) 取代它們，其等較不破壞臭氧層但是具有完全不同的溶解 ，特質。毒物學分析和物理·化學性質，例如蒸氣壓’測 得HFC適合使用至MDI。目前最具代表性者為 TG maam-四說乙垸）和TG ^从^^^七氟丙 烷）。 對於吸人性治療可能需要具二或多種活性物質的氣溶膠 调配物。在如此的情況下，該等活性物質以所需的濃度調 配為溶液或懸浮液’通常引起的困擾為有關於個別物質的 化學穩定性或可達到的濃度程度。特別為當hfc使用為推 進劑時’主要面臨的問題為如果其中一種活性物質無法懸 ;于，或在此種懸浮液類型調配物中並不穩定，或如果其中 -種活性物質為化學性不穩定’或屋此種溶液類型調配物 中並不溶解。 -5- 本纸張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（2Κ)χ^^釐 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528606 A7 五、發明說明（3 ) : 因此本發明的一個目的爲研發一種可克服上述缺點且具 一或多種活性物質之計量氣溶膠醫藥調配物。 查明敘述 令-人驚野地’經發現複數種活性物質可併至一種調配物 中而調配成爲溶液和懸浮液。 本發明係有關於一種穩定的氣溶膠調配物，其具有氟烴 做爲推進劑’特別爲TG 134a及/或TG 227且係由二或多種 活性物質所組成，其中至少一種活性物質調配成爲溶液且 至少一種活性物質調配成爲懸浮液。本發明之醫藥製備物 係使用於吸入性治療，特別爲用於治療咽和呼吸道疾病， 例如哮喘疾病和COPD。 發明詳細敘沭 在一個具體實施例中係使用二或多種活性物質的醫藥有 用組合’其包含比可美他松（beci〇inetasone)，布達松尼 (budesonide) ’ 可莫甘氨酸（crom〇glycinic acid)，芬式醇 (fenoterol) ’ 9-去氟膚輕鬆（fiunisoiide)，氟替可松 (fluticasone) ’ 溴化異丙托（ipratr〇piUm bromide)，尼多可米 (nedocromil) ’間經異丙腎上腺素（orciprenaiine)，溴化乙莨 宕驗（oxitropium bromide)，茶丙喘寧（reproterol)，舒喘靈 (salbutamol)(舒喘寧（albuterol))，沙美特隆（salmeterol)，6-間羥舒喘寧（terbutalin)，N-[[2,2-二甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基）-6-三氟曱基-2H-1-苯幷吡喃-3-基]甲基卜N-經基-乙 Si胺’其等之g旨類，鹽類及/或溶劑4匕物。在本發明之製 備物中，上述之活性物質何者調配爲溶液且何者爲懸浮液 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 n an f ί ί ϋ 11 訂---------

528606 A7 B7 4 五、發明説明（ 係依據活性物質的特別組合而定，且可藉由溶液和懸浮该 測試而相當快速地決定。 在一個較佳具體實施例中，可懸浮一或多種下列之活担 物質：布達松尼，可莫甘氨酸，尼多可米，茶丙喘寧及 或舒喘靈（舒喘寧），或由這些化合物衍生出之酯類，鹽難 及/或溶劑化物，及可溶解—或多種下列之物質]比;美 他松，芬謂，溴化異丙托，間趣異丙腎上腺素及/或漠 化乙藍菪㉟，N_[[2,2_二甲基_4_(2氧代_2H_❹小基)·6 二鼠甲基-2Η]-苯并吡喃_3_基]甲基]_Ν_羥基-乙醯胺，或 由這些化合物衍生出之酿類，鹽類及/或溶劑化物。且有 一種不同活性物質之具體實施例為較佳者。 在：個特別佳之具體實施例中係包含溶解之溴化異丙 的活性物質。 ’而“邊鹽)併用作為懸浮 ^斤有^體實施财，所使用之活㈣質係為治療有 每次喷霧沖程的體積經調節舌性物質的濃度及 物質數量在單—的喷霧“,致使“必需或建議的活性 的貧務或極少的噴霧時釋出。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 :個具體實施例係有料—種調配物，丨 fe疋係利用加入界面活性劑 〃、；“丄 =使該懸浮的粒子穩定而阻抗物理性改：此=: 為即令經過長的時間，例如間；：： 持在醫藥上可接受。較佳的粒 =大小仍可維 別佳之粒子大小在5與〗5微 、'夕2 〇微米，特 未< 間，最佳者為不超過10微

本纸張尺度適用 (21 Οχ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528606 A7 ____________B7_ 五、發明説明（） 二 5 米。這種粒子大小的優點為該等粒子為足夠地小到可深深 穿透至肺内，但並不足夠地小到會隨著交換的空氣呼出。 適當的界面活性劑和懸浮穩定劑包括所有藥理上可接受 的物質且其等具有親脂性羥基與一或多種官能性親水性 基’尤其脂肪醇類，C5-2G脂肪酸類，c5_2()脂肪酸酯 類，卵磷脂，醣謀類，丙二醇酯類，聚氧基乙烯類，聚乙 氧酸類，山梨聚糖酯類及/或碳水化合物。J脂肪酸 類，丙二醇二酯類及/或三醣苷類及/或脂肪酸類的山 梨水糖類為較佳者，而油酸和山梨聚糖單_，二-或三油酸 酯類為特別佳者。另者，毒物學和醫藥上可接受的聚合物 和甘人ί又水合物可使用為懸浮穩定劑。所使用的界面活性劑 為非氟化或部份氟化合全氟化，該氟化一詞係為與碳相接 的氫基與氟基交換。界面活性劑的量為基於懸浮活性物質 重量部份的至多i : 1 ; 0·0001 : 1至〇 5 : ^數量為較佳 者，而由0.0001 : 1至0.25 ··丨的數量為特別佳者。 —上述界面活性劑的進一步優點為它們亦可使用閥潤滑 ^因此，一個具體實施例係有關於一種調配物，其中加 入界面活性劑做為閥潤滑劑。 在另一個具體實施例中，欲溶解的至少一種活性物質溶 解度可藉由加入一或多種共溶劑而增高。此種優點為欲溶 解的-或多種活性物質可以更高的濃度調配。共溶劑的加 入並不能超過液相極性的臨界限度，此時上文所述的其中 —種缺點會影響活性物質的懸浮粒芋。 適當的共溶劑為藥理上可接受醇類，例如乙醇，酯類或 —一 _______ _ 8 _ ’.、氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） I---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再^1^4頁) 訂 線 528606 A7 B7 五、發明說明（6)

請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 囊⑯· 寫裝 本衣 頁I 水或上之a物，乙醇爲較佳者。該種共溶劑的濃度相 對=總調配物可由〇.0〇〇1至5〇重量％，較佳爲〇〇〇〇1至25 重量％。在另一個具體實施例中，〇 〇〇〇1至丨〇重量％的濃 度局特佳者，而特別佳的具體實施例爲其中僅加入足夠量 的醇以溶解必需溶解的活性物質。 在另一個具體實施例中，可加入其他常見的推進劑至 HFC推進^之内。這些所加入之推進劑除了其他的 外，可爲飽和低碳烴，例如丙烷，丁烷，異丁烷或戊烷， 但該混合物爲藥理上可接受者。 -訂 在一個具體實施例中，可加入穩定劑至調配物中，使得 即令經過長的期間，例如儲存期間，該活性物質的醫藥上 穩足性仍可有利作用。在本發明的上下文中，穩定劑意謂 之S類物貝可延長醫藥製備物之耐久性和可用性且避免或 延遲個別成份，特別爲活性物質，的化學性變化，或意謂 可避免生物污染之該類物質。對於此目的而言，較佳的穩 疋劑爲可影響液相的酸鹼値者，例如酸類及/或其等之鹽 類，特別適當的物質爲鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，抗壞血 酸檬酸和該等之鹽類。除此之外，較佳的殺細菌^， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 殺眞菌劑等等爲苯殺克（benzalkQnium)氯化物或乙二胺四 乙酸酯。檸檬酸爲最佳者。穩定劑的濃度可至多爲 1000 ppm，較佳爲至多100 Ppm且最隹爲2〇至4〇沖卬。 一個特別佳的具體實施例包含懸浮的舒喘靈硫酸鹽（舒 喘寧硫酸鹽），溶解的漠化異丙托，^醇做爲共溶劑且 檬酸做爲穩定劑。 丁 -9-

Claims (1)

1. 528606 第88110010號專利申請案 中文申凊專利範圍修正本(91年3月） -----—_申請專利範圍 I A B c D 1· 種含有氟煙（HFC)為推進劑且使用於推進劑驅動之劑 里计量吸氣器之醫藥製備物，其含有二或多種活性物質 的活性物質組合，其特徵在於至少一種選自溴化異丙托 (ipratropium)及芬忒醇（fen〇terol)溴化氳之活性物 質藉由加入乙醇作為共溶劑而以溶解型式存在，且共同 有至少一種為懸浮粒子型式的其他活性物質，其係選自 舒喘靈（salbutamol)硫酸鹽（舒喘寧（albllterol)硫酸 鹽）及可莫甘氨酸（cromoglycinic acid)及其醫藥可接 受之鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥製備物，其特徵在於活 性物質之組合係為二種活性物質所組成。 3.根據申請專利範圍第1項之醫藥製備物，其特徵在於該 推進劑為丁G 134a及/或TG 227。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥製備物，其特徵在於所 存在之共溶劑濃度為基於液化推進劑量之高至25%重量 計。 5·根據申請專利範圍第1項之醫藥製備物，其特徵在於所 存在之共溶劑濃度為基於液化推進劑量之高至1 〇 %重量 計。 6·根據申請專利範圍第1項之醫藥製備物，其特徵在於該 組成物藉由穩定劑穩定。 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥製備物，其特徵在於該 組成物藉由含有一或多種酸類及/或鹽類之穩定劑穩 定。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 、申請專利範圍 根據申請專利範圍第1項之醫藥製備物，其特徵在於該 組成物藉由穩定劑穩定，該穩定劑含有鹽酸，硫酸，石肖 酸，磷酸，抗壞血酸，擰檬酸，苯殺克（benzalkonium)氯 化物及/或乙二胺四乙酸酯及/或該等之鹽類。 9·根據申請專利範圍第丨項之醫藥製備物，其特徵在於該 組成物藉由穩定劑穩定，該穩定劑為擰檬酸。 10·根據申請專利範圍第1項之醫藥製備物，其特徵在於該 組成物藉由穩定劑穩定，該穩定劑的存在量為高至100 ppm ° U·根據申請專利範圍第1項之醫藥製備物，其特徵在於該 組成物藉由穩定劑穩定，該穩定劑的存在量為高至40 ppm 〇 12·根據申請專利範圍第！項之醫藥製備物，其特徵在於該 製備物含有界面活性劑或懸浮液穩定劑。 U·根據申請專利範圍第1 2項之醫藥製備物，其特徵在於該 界面活性劑含有C5-2G脂肪醇類，C5-2()脂肪酸類，C5_2〇脂 肪酸酯類，卵磷脂，醣甞類，丙二醇酯類，聚氧基乙烯 類’聚乙氧基醚類，山梨聚糖酯類及/或碳水化合物。 Η·根據申請專利範圍第1 2項之醫藥製備物，其特徵在於該 界面活性劑含有C5_2G脂肪酸類及/或其等之酯類。 15·根據申請專利範圍第12項之醫藥製備物，其特徵在於該 界面活性劑含有油酸和山梨聚糖單-，二-或三油酸酯 類。 16·根據申請專利範圍第！ 2項之醫藥製備物，其特徵在於該 -2 - 本紙張尺度適财®目家料(CNS) A4規格(21G X 297公爱) 528606 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 界面活性劑含有油酸。 17.根據申請專利範圍第1 2項之醫藥製備物，其特徵在於該 界面活性劑或懸浮穩定劑包含毒物學上可接受之聚合物 及/或嵌段聚合物。 -3- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）