UA73721C2 - Pharmaceutical formulations for aerosols with at least two or more active substances - Google Patents
Pharmaceutical formulations for aerosols with at least two or more active substances Download PDFInfo
- Publication number
- UA73721C2 UA73721C2 UA2001010409A UA2001010409A UA73721C2 UA 73721 C2 UA73721 C2 UA 73721C2 UA 2001010409 A UA2001010409 A UA 2001010409A UA 2001010409 A UA2001010409 A UA 2001010409A UA 73721 C2 UA73721 C2 UA 73721C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- fact
- acid
- active substances
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 9
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 8
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylenes Polymers 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 2
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 2
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 2
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується нових фармацевтичних композицій для аерозолів з умістом мінімум двох активних 2 речовин, призначених для застосування шляхом інгаляції або назально.The present invention relates to new pharmaceutical compositions for aerosols containing at least two active 2 substances intended for inhalation or nasal administration.
В інгаляторах із дозувальним клапаном (ІДК), у яких евакуація відбувається під дією пропеленту, активні речовини можуть знаходитися у формі розчинів або суспензій. Переважна більшість заерозольних композицій дляIn inhalers with a dosing valve (IDK), in which evacuation occurs under the influence of a propellant, active substances can be in the form of solutions or suspensions. The vast majority of aerosol compositions for
ІДК виготовляється у формі суспензій, особливо, якщо препарат містить більше однієї активної речовини.IDC is produced in the form of suspensions, especially if the drug contains more than one active substance.
Застосування композицій у формі розчинів є обмеженим. У цих випадках композиції, як правило, містять лише 710 одну активну речовину.The use of compositions in the form of solutions is limited. In these cases, the compositions, as a rule, contain only 710 one active substance.
Як правило, у суспензії хімічна стабільність активних речовин значно вище за таку в розчині. Крім того, у суспензії активна речовина може знаходитися в більш високій концентрації, ніж у розчині, в результаті чого композиція у формі суспензії уможливлює введення більших доз.As a rule, the chemical stability of active substances in a suspension is much higher than that in a solution. In addition, in the suspension, the active substance can be in a higher concentration than in the solution, as a result of which the composition in the form of a suspension enables the introduction of larger doses.
Головним недоліком композицій у формі суспензії є те, що згодом (наприклад, під час зберігання) 72 суспендовані частинки злипаються з утворенням більш великих, більш-менш стабільних агломератів або утворюють вільні пластівчасті частинки, осади чи плаваючі шари, або в найгіршому випадку відбувається ріст частинок, що значно погіршує фармацевтичну якість продукту. Розмір утворених частинок і швидкість їхнього росту залежать від особливостей розчинності рідкої фази. Таким чином, проникнення вологи під час зберігання або необхідне підвищення полярності, що, наприклад, можна забезпечити, додаючи співрозчинники, може подіяти на якість кінцевого медичного продукту, насамперед, якщо суспендовані частинки матимуть полярні структурні елементи. Суспензію можна фізично стабілізувати, додаючи поверхнево-активні речовини, шляхом зниження негативної дії вологи і/або росту частинок, завдяки чому суспендовані частинки можуть утримуватися в суспензії протягом тривалішого періоду часу.The main disadvantage of compositions in the form of a suspension is that later (for example, during storage) 72 the suspended particles stick together to form larger, more or less stable agglomerates or form free flaky particles, sediments or floating layers, or in the worst case, particle growth occurs , which significantly worsens the pharmaceutical quality of the product. The size of the formed particles and their growth rate depend on the characteristics of the solubility of the liquid phase. Thus, the ingress of moisture during storage or the necessary increase in polarity, which, for example, can be provided by adding co-solvents, can affect the quality of the final medical product, primarily if the suspended particles will have polar structural elements. The suspension can be physically stabilized by adding surfactants, by reducing the negative effects of moisture and/or particle growth, so that the suspended particles can be held in suspension for a longer period of time.
Як правило, при використанні композицій типу розчинів не виникають проблеми, пов'язані зі збільшенням с розміру частинок або процесами руйнування суміші, такими, як седиментація або флокуляція. Проте, в цьому Ге) випадку існує серйозний ризик хімічного розкладу. Іншим недоліком є обмежена розчинність інгредієнтів, що може перешкоджати уведенню великих доз. Останнім часом як оптимальні розчинники пропонуються хлорфторвуглеводні (ХФВ) ТО 11 (трихлорфторметан) ТО 12 (дихлордифторметан) і ТО 114 (дихлортетрафторетан). Розчинність інгредієнтів можна підвищити додаванням співрозчинників. Крім того, -- зазвичай, виникає потреба в уживанні додаткових заходів для хімічної стабілізації розчинених компонентів. сAs a rule, when using compositions of the type of solutions, there are no problems associated with an increase in the size of particles or processes of destruction of the mixture, such as sedimentation or flocculation. However, in this case there is a serious risk of chemical decomposition. Another disadvantage is the limited solubility of the ingredients, which can prevent the administration of large doses. Recently, chlorofluorocarbons (CFCs) TO 11 (trichlorofluoromethane), TO 12 (dichlorodifluoromethane) and TO 114 (dichlorotetrafluoroethane) have been proposed as optimal solvents. The solubility of the ingredients can be increased by adding co-solvents. In addition, there is usually a need to take additional measures for chemical stabilization of dissolved components. with
Дотепер ХФВ, такі, як вищенаведений ТО 11, наприклад, часто застосовувалися у функції пропелентів.Until now, CFVs, such as the above-mentioned TO 11, for example, were often used as propellants.
Однак, оскільки з ХФВ пов'язують руйнування озонового шару, їхнє виробництво й застосування перебуває на в стадії . припинення. Робляться спроби їхньої заміни на спеціальні фторвуглеводні (ФВ), що менше руйнують со озоновий шар, але ж і мають зовсім інші характеристики розчинності. Токсикологічний профіль і фізико-хімічні 325 властивості, такі, як, тиск пари, дозволяють визначити, які ФВ можуть застосовуватися в ІДК. Найбільш - перспективними представниками на оцей час є ТО 134а (1,1,1,2--етрафторетан) і то 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан).However, since CFCs are associated with the destruction of the ozone layer, their production and use is at an advanced stage. termination. Attempts are being made to replace them with special fluorocarbons (FCs), which destroy the ozone layer less, but have completely different solubility characteristics. The toxicological profile and physicochemical 325 properties, such as vapor pressure, allow us to determine which PVs can be used in IDC. The most promising representatives at this time are TO 134a (1,1,1,2-etrafluoroethane) and 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane).
Для лікування за допомогою інгаляції може з'явитися потреба мати аерозольні композиції з мінімум двома « активними речовинами. В цих випадках готують композицію активних речовин, узятих у необхідній концентрації, З 50 у формі розчинів або суспензій. При цьому часто-густо виникають проблеми, пов'язані з хімічною стабільністю с індивідуальних речовин або з рівнем концентрації, якого можливо досягти. Найбільш серйозні проблеми з» виникають, якщо одну з активних речовин не вдається суспендувати, коли вона є нестабільною в композиції цього типу у формі суспензії, якщо одна з активних речовин є хімічно нестабільною або є нерозчинною в композиції цього типу у формі розчину, насамперед, коли у функції пропеленту застосовують ФВ.For inhalation treatment, it may be necessary to have aerosol compositions with at least two active substances. In these cases, prepare a composition of active substances taken in the required concentration, C 50 in the form of solutions or suspensions. At the same time, problems related to the chemical stability of individual substances or the level of concentration that can be achieved often arise. The most serious problems with" arise if one of the active substances cannot be suspended, when it is unstable in a composition of this type in the form of a suspension, if one of the active substances is chemically unstable or is insoluble in a composition of this type in the form of a solution, primarily when PV is used as a propellant.
Таким чином, однією з цілей даного винаходу є розроблення композиції для аерозолів із дозувальним це. клапаном, що включає мінімум дві активні речовини та є позбавленою згаданих недоліків. со При створенні даного винаходу цілком несподівано було встановлено, що велика кількість активних речовин може виготовлятися у формі розчину й суспензії, об'єднаних в одній композиції. і Даний винахід стосується стабільних аерозольних композицій, у яких у функції пропелентів використовуються ка 20 фторвуглеводні, насамперед, ТО 134а і/або То 227, з умістом мінімум двох активних речовин, де принаймні одну активну речовину виготовлено у формі розчину й принаймні одна інша є присутньою у формі суспензії. та Фармацевтичну композицію за даним винаходом застосовують для лікування шляхом інгаляції, зокрема, для лікування хвороб глотки й дихальних шляхів, наприклад, астматичних захворювань і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). 25 В одному з варіантів здійснення даного винаходу застосовують придатну для з медичного погляду комбінаціюThus, one of the objectives of this invention is to develop a composition for aerosols with a dosing device. a valve that includes at least two active substances and is devoid of the mentioned disadvantages. During the creation of this invention, it was quite unexpectedly established that a large number of active substances can be produced in the form of a solution and suspension combined in one composition. and This invention relates to stable aerosol compositions in which fluorocarbons are used as propellants, primarily TO 134a and/or TO 227, containing at least two active substances, where at least one active substance is prepared in the form of a solution and at least one other is present in the form of a suspension. and The pharmaceutical composition according to the present invention is used for treatment by inhalation, in particular, for the treatment of diseases of the pharynx and respiratory tract, for example, asthmatic diseases and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 25 In one embodiment of the present invention, a medically suitable combination is used
ГФ) з мінімум двох активних речовин, що включає беклометазон, будесонід, кромогліцинову кислоту, фенотерол, юю флунізолід, флутиказон, іпратропійбромід, недокроміл, орципреналін, окситропійбромід, репротерол, сальбутамол (альбутерол), сальметерол, тербуталін, М-(2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-піридин-1 -іл)-б-трифторметил-2Н-1 -бензопіран-3-іліметилі|-М-гідроксіацетамід, їхні складні ефіри, солі, сольвати. Які 60 з перерахованих вище активних речовин входять у композицію за даним винаходом у формі розчину, а які у формі суспензії, залежить від конкретних комбінацій активних речовин, що можна визначити досить швидко за допомогою експериментів із розчинення й суспендування.HF) with at least two active substances, including beclomethasone, budesonide, cromoglycinic acid, fenoterol, flunizolid, fluticasone, ipratropium bromide, nedocromil, orciprenaline, oxytropium bromide, reproterol, salbutamol (albuterol), salmeterol, terbutaline, M-(2,2- dimethyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-b-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-ylmethyl|-M-hydroxyacetamide, their esters, salts, solvates. Which 60 of the above which active substances are included in the composition according to the present invention in the form of a solution, and which are in the form of a suspension, depends on specific combinations of active substances, which can be determined quite quickly using dissolution and suspension experiments.
В бажаному варіанті здійснення даного винаходу суспендують мінімум одну з таких активних речовин: будесонід, кромогліцинову кислоту, недокроміл, репротерол і/або сальбутамол (альбутерол) або складні ефіри, 65 солі і/або сольвати цих сполук, і розчиняють мінімум одну з таких активних речовин: беклометазон, фенотерол,In a preferred embodiment of the present invention, at least one of the following active substances is suspended: budesonide, cromoglycinic acid, nedocromil, reproterol and/or salbutamol (albuterol) or esters, salts and/or solvates of these compounds, and at least one of these active substances is dissolved : beclomethasone, fenoterol,
іпратропшбромід орципреналін і/або окситропійбромід, М-(2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-піридин- 1-іл)-б-трифторметил-2Н-1 -бензотран-3-іл|Іметил|-М-гідроксіацетамід або складні ефіри, солі і/або сольвати цих сполук.ipratropium bromide orciprenaline and/or oxytropium bromide, M-(2,2-dimethyl-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-b-trifluoromethyl-2H-1-benzotran-3-yl|Imethyl|-M -hydroxyacetamide or esters, salts and/or solvates of these compounds.
Бажаним є варіанти, коли використовуються дві різні активні речовини.Options when two different active substances are used are desirable.
В іншому бажаному варіанті здійснення даного винаходу до складу композиції входить розчинений іпратропійбромід, насамперед, у сполученні із сальбутамолсульфатом (альбутеролсульфатом) у функції суспендованої активної речовини.In another preferred embodiment of the present invention, the composition includes dissolved ipratropium bromide, primarily in combination with salbutamol sulfate (albuterol sulfate) as a suspended active substance.
В усіх варіантах здійснення активні речовини застосовують у терапевтично ефективній ""кількості, тобто, в 7/о Кількості, що може забезпечувати успішне лікування. Концентрацію активних речовин і об'єм композиції, що виділяється при одному натисканні на розпилювальний клапан, регулюють таким чином, щоб при одному або кількох натисканнях на розпилювальний клапан виділялася кількість активної речовини, необхідна або рекомендована за медичними показниками.In all variants of implementation, active substances are used in a therapeutically effective amount, that is, in 7/o Amount, which can ensure successful treatment. The concentration of active substances and the volume of the composition released at one click on the spray valve are regulated in such a way that with one or more clicks on the spray valve, the amount of active substance required or recommended by medical indicators is released.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу використовуються композиції, у яких суспендовані частинки стабілізуються у відношенні фізичних змін додаванням поверхнево-активних речовин або інших стабілізуючих суспензію агентів. Такий варіант викликає інтерес, оскільки розмір частинок може зберігатися на фармацевтично придатному рівні навіть протягом тривалих періодів часу, наприклад, під час зберігання. Бажано, щоб розміри частинок становили до 20мкм, однак, ще бажаніше, якщо вони знаходиться в діапазоні від 5 до 15мкм, а в оптимальному варіанті не перевищують 1Омкм. Перевагою частинок такого розміру є те, що вони є досить го малими для того, щоб глибоко проникати в легені, але не настільки малі, щоб виділятися назовні з видихуваним повітрям.In one of the variants of the implementation of this invention, compositions are used in which the suspended particles are stabilized in terms of physical changes by the addition of surface-active substances or other suspension-stabilizing agents. This option is of interest because the particle size can be maintained at a pharmaceutically acceptable level even for long periods of time, for example during storage. It is desirable that the size of the particles is up to 20 µm, however, it is even more desirable if they are in the range from 5 to 15 µm, and in the optimal version do not exceed 1 µm. The advantage of particles of this size is that they are small enough to penetrate deep into the lungs, but not so small as to be released with exhaled air.
До придатних поверхнево-активних речовин і стабілізуючих суспензію агентів належать усі фармакологічно застосовні речовини, що мають ліпофільну вуглеводневу групу й одну або кілька функціонально активних гідрофільних груп, насамперед, жирні С5-Сооспирти, жирні С5-СооКИСЛОТИ, ефіри жирних С5-Соокислот, сч ов лецитин, гліцериди, складні пропіленгліколеві ефіри, поліоксіетилени, полісорбати, складні ефіри сорбітану або вуглеводи. Бажаними є жирні С5-Соокислоти, діефіри пропіленгліколю і/або тригліцериди і/або сорбітани і) жирних Св-Соокислот, причому оптимальними є олеїнова кислота й моно-, ді- й триолеати сорбітану. В альтернативному варіанті у функції стабілізуючих суспензію агентів можна застосовувати придатні з погляду токсикології й фармакології полімери й блок-сополімери. Застосовувані поверхнево-активні речовини можуть - де зо бути нефторованими або частково фторованими чи перфторованими, де термін "фторований" означає заміну раДикьлів водню, зв'язаних із вуглецем, радикалами фтору. Кількість поверхнево-активної речовини може с знаходитися у співвідношенні до 1:11 у перерахуванні на масу суспендованих активних речовин, бажано у ї- співвідношенні від О0,0001:1 до 0,5:1, в оптимальному варіанті у співвідношенні від 0,0001:1 до 0,25:1.Suitable surface-active substances and suspension stabilizing agents include all pharmacologically applicable substances that have a lipophilic hydrocarbon group and one or more functionally active hydrophilic groups, primarily fatty C5-Coalcohols, fatty C5-CoACIDS, esters of fatty C5-Coacids, lecithin, glycerides, propylene glycol esters, polyoxyethylenes, polysorbates, sorbitan esters or carbohydrates. C5 fatty acids, propylene glycol diesters and/or triglycerides and/or sorbitans are preferred, and oleic acid and sorbitan mono-, di- and trioleates are optimal. Alternatively, polymers and block copolymers suitable from the point of view of toxicology and pharmacology can be used as suspension stabilizing agents. The surfactants used can be non-fluorinated or partially fluorinated or perfluorinated, where the term "fluorinated" means the replacement of hydrogen radicals bound to carbon by fluorine radicals. The amount of surface-active substance can be in a ratio of up to 1:11 in terms of the mass of suspended active substances, preferably in a ratio of О0.0001:1 to 0.5:1, optimally in a ratio of 0.0001: 1 to 0.25:1.
Ще однією перевагою вищенаведених поверхнево-активних речовин є можливість "їхнього застосування для о з5 змащування клапана. Таким чином, в одному з варіантів здійснення даного винаходу використовуються ча композиції, у яких із метою змащування клапана додають поверхнево-активні речовини.Another advantage of the above-mentioned surface-active substances is the possibility of their use for valve lubrication. Thus, in one of the variants of the implementation of this invention, compositions are used in which surface-active substances are added for the purpose of valve lubrication.
Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу розчинність принаймні однієї активної речовини, що підлягає розчиненню, можна підвищити шляхом додавання одного або кількох співрозчинників. Перевага такого варіанта полягає в тому, що активна(-ні) речовина або речовини, що підлягає(-ють) розчиненню, можна « 40 Включити до складу композиції у більш високих концентраціях. Кількість співрозчинника, що додається, не з с повинна перевищувати критичний поріг полярності рідкої фази, коли на суспендовані частинки активної речовини починає діяти один із згаданих несприятливих факторів. ;» Придатними співрозчинниками є фармакологічно застосовні спирти, такі, як етанол, складні ефіри чи вода або їхні суміші; оптимальним є етанол. Концентрація співрозчинника від загальної маси композиції становить 45 від О0,0001 до 50 мас.95, бажано від 0,0001 до 25 мас.о5. В іншому варіанті здійснення даного винаходу бажаною є -і концентрація від 0,0001 до 10 мас.9о, причому, оптимальними варіантами є ті, в яких спирт додають у кількості, необхідній для розчинення активної речовини, що підлягає розчиненню. о У наступному варіанті здійснення даного винаходу до ФВ-пропелентів додають інші звичайні пропеленти. Ці -І додаткові пропеленти, крім інших ФВ, можуть являти собою вуглеводні, такі, як пропан, бутан, ізобутан або 50 пентан, за умови, що ця суміш буде фармакологічно застосовною. де В іще одному варіанті здійснення до композиції додають стабілізатори, важливою властивістю яких є дія наAccording to another embodiment of the present invention, the solubility of at least one active substance to be dissolved can be increased by adding one or more co-solvents. The advantage of this option is that the active substance or substances to be dissolved can be included in the composition in higher concentrations. The amount of added co-solvent must exceed the critical threshold of the polarity of the liquid phase, when one of the mentioned adverse factors begins to act on the suspended particles of the active substance. ;" Suitable co-solvents are pharmacologically applicable alcohols such as ethanol, esters or water or mixtures thereof; ethanol is optimal. The concentration of the co-solvent from the total weight of the composition is 45 from O0.0001 to 50 wt.95, preferably from 0.0001 to 25 wt.o5. In another variant of the implementation of this invention, the desired concentration is from 0.0001 to 10 wt.9o, and the optimal variants are those in which alcohol is added in the amount necessary to dissolve the active substance to be dissolved. o In the next embodiment of the present invention, other conventional propellants are added to PV propellants. These additional propellants, in addition to other PVs, may be hydrocarbons such as propane, butane, isobutane or 50 pentane, provided that this mixture is pharmacologically applicable. where In another embodiment, stabilizers are added to the composition, an important property of which is the effect on
Кк фармацевтичну стабільність активних речовин, причому вони можуть діяти в такий спосіб навіть протягом тривалого часу, наприклад, при зберіганні. У контексті даного опису термін "стабілізатори" означає речовини, що пролонгують стійкість і придатність до вживання фармацевтичної композиції, попереджуючи або 55 вповільняючи хімічні зміни окремих інгредієнтів, насамперед, активних речовин, які зумовлюються, наприклад, наступними реакціями або розкладом, або речовини, що попереджають біологічне забруднення. У функціїKk pharmaceutical stability of active substances, and they can act in this way even for a long time, for example, during storage. In the context of this description, the term "stabilizers" means substances that prolong the stability and suitability for use of a pharmaceutical composition by preventing or slowing down the chemical changes of individual ingredients, primarily active substances, which are caused, for example, by subsequent reactions or decomposition, or substances that prevent biological pollution. In the function
Ф) стабілізаторів бажано використовувати речовини, що діють на значення рН рідкої фази, такі, як кислоти і/або ка їхні солі, насамперед, соляна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, аскорбінова кислота, лимонна кислота та їхні солі. Крім того, не менш бажаними є бактерициди, фунгіциди тощо, такі, як во бензалконійхлорид або етилендіамінтетраацетат. Оптимальним стабілізатором є лимонна кислота. Концентрація стабілізаторів може досягати 1000 част./млн, бажано до 100 част./млн і в оптимальному варіанті становить від до 40 част./млн.f) stabilizers, it is desirable to use substances that affect the pH value of the liquid phase, such as acids and/or their salts, primarily hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, ascorbic acid, citric acid and their salts. In addition, bactericides, fungicides, etc., such as benzalkonium chloride or ethylenediaminetetraacetate, are no less desirable. Citric acid is the optimal stabilizer. The concentration of stabilizers can reach 1000 parts per million, preferably up to 100 parts per million, and in the optimal version it is from to 40 parts per million.
В одному з найбажаніших варіантів здійснення даного винаходу застосовують суспендований сальбутамолсульфат (альбутеролсульфат), розчинений іпратропійбромід, етанол у функції співрозчинника й б5 лимонну кислоту як стабілізатор.In one of the most desirable variants of the implementation of this invention, suspended salbutamol sulfate (albuterol sulfate), dissolved ipratropium bromide, ethanol as a co-solvent and b5 citric acid are used as a stabilizer.
ПрикладиExamples
Приклад 1Example 1
У розчині з умістом 89,96 г (1 моль, 89,71 мас.9о) зрідженого ТО 134а і 10,03 г (218 ммолей, 10,00 мас.) етанолу розчиняють 37 мг (0,09 ммоля, 0,037 мас.95) іпратропійброміду й суспендують 4 мг (20 мкмолей, 0,004 мас.) лимонної кислоти й 210,5 мг (0,88 ммоля, 0,21 мас.9о) сальбутамолсульфату (альбутеролсульфату) разом із 0,05 мас.9о поверхнево-активної речовини (наприклад, 50 мг (177 ммолей) олеїнової кислоти).In a solution containing 89.96 g (1 mol, 89.71 wt.9o) of liquefied TO 134a and 10.03 g (218 mmol, 10.00 wt.) of ethanol, dissolve 37 mg (0.09 mmol, 0.037 wt. 95) of ipratropium bromide and suspend 4 mg (20 μmol, 0.004 wt.) of citric acid and 210.5 mg (0.88 mmol, 0.21 wt.9o) of salbutamol sulfate (albuterol sulfate) together with 0.05 wt.9o of surface-active substances (for example, 50 mg (177 mmol) of oleic acid).
Приклад 2Example 2
Є майже аналогічним прикладові 1, але у функції газоподібного пропеленту замість ТО 134а використовують то 227. 70 Приклад ЗIt is almost similar to example 1, but in the function of gaseous propellant, instead of TO 134a, 227 is used. 70 Example C
Динатрійхромоглікат суспендують у зрідженому Р134 (ТО 134а), після чого в ньому розчиняють невеликі кількості етанолу й гідроброміду фенотеролу.Disodium cromoglycate is suspended in liquefied P134 (TO 134a), after which small amounts of ethanol and fenoterol hydrobromide are dissolved in it.
Приклад 4Example 4
Є майже аналогічним прикладові 3, але у функції газоподібного пропеленту використовують замість ТО 134а 75. ТО 221.It is almost similar to example 3, but in the function of gaseous propellant, TO 134a 75 is used instead of TO 221.
Claims (23)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1998127178 DE19827178A1 (en) | 1998-06-18 | 1998-06-18 | Stable aerosol formulations containing two or more bioactives used for pharmaceuticals |
| PCT/US1999/012785 WO1999065464A1 (en) | 1998-06-18 | 1999-06-08 | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73721C2 true UA73721C2 (en) | 2005-09-15 |
Family
ID=7871289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001010409A UA73721C2 (en) | 1998-06-18 | 1999-08-06 | Pharmaceutical formulations for aerosols with at least two or more active substances |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19827178A1 (en) |
| UA (1) | UA73721C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200007581B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10104367A1 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Medicinal compositions containing betamimetics with fewer side effects |
| DE10104370A1 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Medicinal compositions with fewer side effects |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5589156A (en) * | 1994-05-02 | 1996-12-31 | Henry; Richard A. | Prilocaine and hydrofluourocarbon aerosol preparations |
| US5496537A (en) * | 1995-03-23 | 1996-03-05 | Henry; Richard A. | Propofol hydrofluorocarbon propellant formulations |
-
1998
- 1998-06-18 DE DE1998127178 patent/DE19827178A1/en not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-08 ZA ZA200007581A patent/ZA200007581B/en unknown
- 1999-08-06 UA UA2001010409A patent/UA73721C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19827178A1 (en) | 2000-04-27 |
| ZA200007581B (en) | 2002-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2218152C2 (en) | Pharmaceutical composition for aerosols with two or more numbers of active components | |
| US6423298B2 (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances | |
| KR100794060B1 (en) | Pharmaceutical aerosol composition containing HFA 227 and HFA 134a | |
| JP4380802B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition | |
| US6352684B1 (en) | CRC-free medicinal aerosol formulations of 1,1,1,2-tetrafluoroethane (134A) with polar adjuvant | |
| SK39397A3 (en) | Pharmaceutical aerosol composition, preparation method and use thereof | |
| EP1037604B1 (en) | Pharmaceutical aerosol compositions | |
| BRPI0711688A2 (en) | pharmaceutical formulation, method for preparing a pharmaceutical formulation, metered dose inhaler, method for treating bronchoconstriction, bronchospasm, asthma and related disorders and use of a formulation | |
| JP2002521424A (en) | Pharmaceutical aerosol formulation | |
| PL196269B1 (en) | Pharmaceutical aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide | |
| WO2008152398A2 (en) | Formulations for inhalation | |
| UA73721C2 (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with at least two or more active substances | |
| MXPA00012388A (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances | |
| EP4208154A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR0175164B1 (en) | Aerosol drug formulations | |
| DE19842963A1 (en) | Stable aerosol formulations containing two or more bioactives used for pharmaceuticals |