KR0175164B1 - 에어로졸 약물 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 흡입 약물, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(P134a) 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 중에 용해되는 계면 활성제로 이루어진 에어로졸 제제에 관한 것이다.

Description

에어로졸 약물 제제

호흡기 및 코 질환을 치료하기 위한 약물은 자주 입 또는 코를 통하여 에어로졸 제제로 투여된다. 이러한 형태의 치료에 대한 배경은 문헌[바이런(Peter Byron), Respiratory Drug Delivery, CRC Press(플로리다주 보카 레이톤 소재)1990년]에 기재되어 있다(본 명세서에서 사용되는 용어 에어로졸 약물 제제 및 흡입 약물 제제는 동의어이고, 표면 활성 물질, 계면 활성제 및 추진제와 같은 부형제와 혼합된 1종 이상의 생리학상 활성인 화학 물질을 나타낸다).

이러한 에어로졸 약물 제제를 투여하기 위하여 광범위하게 사용되는 하나의 방법은 추진제로 공지된 액화 가스 중의 미분 분말로서 약물의 현택액 제제를 제조하는 것을 포함한다. 현탁액은 추진제를 액체로서 유지하기 위하여 필요한 압력을 견딜 수 있는 밀봉된 용기 중에 저장된다. 현탁액은 용기에 부착된 투여량 계량 밸브를 작동시킴으로서 투여된다. 계량 밸브는 각각의 작동에 따라 고정되고 지정된 양의 약물 제제를 일정하게 방출시키도록 설계될 수 있다. 현탁액은 추진제의 높은 증기 압력에 의하여 투여 계량 밸브를 통하여 용기로부터 추진되기 때문에, 추진제는 신속하게 증발하여 약물 제제의 매우 미세한 입자가 빠르게 이동하는 연무가 되도록 한다. 이러한 연무는 통상적으로 전달 장치, 예를 들면 단부 중의 하나가 가압 용기의 배출구에 부착되어 있고, 다른 단부는 환자의 입 또는 코에 삽입되는 실린더형 또는 원뿔형 통로에 의하여 환자의 신체 내에 주입된다. 에어로졸 투여량 계량 밸브의 작동과 동시에, 환자는 약물 제제 입자를 폐 또는 비강 내로 흡입한다. 이러한 방법으로 약물을 투여하기 위한 시스템은 계량된 투여량 흡입기(MDI's)로서 공지되어 있다[바이런의 상기와 동일한 문헌 제167-207 페이지 참조].

약물 제제를 포함하는 많은 물질은 현탁액 중의 수 미크론 크기의 미세한 입자로서 저장되는 경우에, 응집(aggregation)(또한 뭉침(flocculation) 또는 덩어리짐(clumping-up)으로 나타냄)하려는 성향을 갖고 있다. 에어로졸 전달 시스템이 적정한 작용을 하기 위해서, 입자 크기는 일반적으로 약 5 미크론을 넘지 않아야 한다. 입자 크기가 5 미크론을 넘는 경우에, 계량 밸브의 작동에 따라서 예견할 수 있는 분산 패턴을 갖는 효능있는 에어로졸 투여량을 유지하기가 점점 더 어려워진다. 또한, 현탁액은 균일해야만 한다. 즉, 현탁액은 실질적으로 약물 입자의 커다란 응집체가 없어야 하고 용기 전체 내에서 균질해야 한다.

미세한 입자가 응집하는 문제점을 최소화 또는 방지하기 위하여, 계면 활성 물질, 또는 계면 활성제로서 공지된 화합물을 미세 입자의 표면을 피복히키고, 입자를 에어로졸 추진제로 습윤시키는 것을 보조하는데 사용한다. 실질적으로 균일한 현탁액을 유지하기 위하여 이러한 방법으로 계면 활성제를 사용하는 것을 현탁액을 안정화시키는 것이라고 한다. 이상적인 계면 활성제는 현탁된 약물 제제에 대해 비교적 높은 친화성을 갖고, 추진제 뿐만 아니라 약물 제제와 화학적 및 물리적으로 상용성이 있어야만 한다. 계면 활성제가 이러한 성질을 갖고 있지 않는 경우에, 계면 활성제는 현탁액을 불안정화시킬 수 있다. 또한, 계면 활성제가 비독성이어야 하는 것은 필수적이다.

클로로플루오로카본(CFC's), 예를 들면 각각 추진제 11 또는 P11, 추진제 114 또는 P114 및 추진제 12 또는 P12로서도 공지된 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 디클로로디플루오로메탄은 수년 동안 흡입약물 제제에 선택되는 추진제로서 널리 인정되어 왔다. 이 추진제들은 비가연성이고, 독성 및 반응성이 낮으며, 많은 약물 제제와 상용성이 있고, 필수적인 물리적 특성을 갖고 있다[시아라(John Sciarra) 및 쿠티(Anthony Cutie), Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 제589-619페이지, 리(Lea) 및 페비거(Febiger), 필라델리아, 1986 참조]. 그러나, 과거 수년 동안, CFC's는 대기의 오존 층을 고갈시켜 심각한 환경 문제를 유발시키는 것으로 나타났다. 세계 각국의 과학자 및 정부 관리들은 CFC's의 사용 금지를 요구해 왔다. 특정 국가들, 예를 들면 스웨덴은 에어로졸 제품에 대하여 CFC's의 사용을 전면 금지해온 반면에, 다른 국가들은 환경상 안전한 다른 추진제의 사용을 고무시키기 위하여 CFC's의 사용에 대하여 상당한 세금을 징수하여 왔다[달비(Dalby) 등, Pharmaceutical Technology, 26, 1990년 3월 참조].

최근에, 추진제 134a 또는 p134a로서도 공지되고 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로서 화학적으로 동정된 염소화되지 않은 추진제가 CFC 추진제에 대한 환경상 허용되는 대체물로서 주요 화학 물질 제조회사, 특히 듀퐁(DuPont) 및 아이씨아이(ICI)사에 의하여 추진되었다. 추진제 134a는 P12와 비교할 수 있는 물리적 성질을 갖는다. P12와 같이 추진제 134a는 비가연성이고, 보통 에어로졸 형태로 시판되는 여러 가지 다양한 제품과 상호 작용성이 비교적 낮지만, 그의 다른 화학적 및 용매의 성질은 P12와 다르다. 예를 들어, 달비 등에 의하면 P134a는 P12보다 화학적으로 훨씬 안정성이 적다(상기 문헌 참조).

미합중국 특허 제4,357,789호에서 티엘(Thiel)은 P134a를 특별히 언급하지 않았지만, CFC 및 과불화 추진제 중의 추진제 불용성 과불화 계면 활성 분산제의 사용을 교시하고 있다. 이러한 물질에는 과불화 술폰아미드 알코올 포스페이트 에스테르 및 그의 염, 과불화 알킬 술폰아미드 알킬렌 4급 암모늄염 및 과불화 알코올 포스페이트 에스테르 및 그의 염이 포함된다. 티엘은 계면 활성제가 추진제 중에 불용성이어야 한다는 것을 교시하고 있다. 또한, 티엘은 약물이 건조된 유기 용매중에서 계면 활성제를 사용하여 피복된 후에 추진제 혼합물에 첨가되어야 한다는 것을 교시하고 있다.

유럽 특허 공고 제0,372,777호는 추진제로서 P134a를 사용하는 에어로졸 의약제제를 기재하고 있다. 유럽 특허 제0,372,777호에는 약물, 계면 활성제, P134a 및 P134a보다 더 높은 극성을 갖는 보조제로 이루어진 4 성분 시스템이 가압 흡입기에 사용하기에 적합한 성질을 갖는 에어로졸 의약 제제를 얻는데 필수적이라는 것이 기재되어 있다.

본 발명에 따라 P134a 가용성 계면 활성제, 특히 가용성 과불화 계면 활성제는 P134a중의 미분화된 흡입 악물 현탁액의 안정도를 효과적으로 개선시킨다는 것이 발견되었다(본 명세서에 사용된 용어 과불화 및 퍼플루오로는 1개 이상의 알킬기에 대하여, 필수적으로 모든 수소가 불소로 치환된 것을 나타낸다). 따라서, 미분화된 약물, 즉 평균 입도가 약 5미크론 이하이고 최대 입도가 약 10 미크론 미만인 약물 및 P134a 가용성 계면 활성제가 가압 용기 내에서 P134a중에 있는 경우에, 약물 입자는 이러한 계면 활성제를 사용하지 않거나 또는 CFC 추진제와 통상적으로 함께 사용되는 P134a 탄화수소 계면 활성제를 사용하는 약물 제제보다 응집하여 현탁액으로부터 분리되는 성향이 훨씬 적어진다. 따라서, 본 발명에 따라, CFC's와 관련된 환경상 문제를 유발하지 않고 최근에 사용되는 MDI's와 같은 바람직한 방법으로 활성 약물을 전달하기 위한 본 발명의 목적을 위해 충분히 안정한 P134a를 사용하여 흡입 약물의 에어로졸 제제를 제조하는 것이 가능하다. 본 명세서에서 사용되는 용어 충분한 안정성이란 적어도 에어로졸 약물 제제가 진탕 후 MDI의 작동 및 환자에 대한 투여를 가능하도록 하기에 충분한 시간동안 현탁액으로서 잔존하는 것을 의미한다. 진탕 및 투여 사이의 통상적으로 약 10초이고, 일반적으로 본 발명의 제제의 경우 안정한 기간은 약 30초 이상이다.

본 발명의 일면은 P134a 중의 흡입 약물을 안정화시키기 위한 1종 이상의 P134a 가용성 계면 활성제의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 다른 일면은 P134a중의 생리학적 유효량의 미분된 흡입 약물 및 1종 이상의 P134a 사용성 계면 활성제의 현탁액으로 이루어진 에어로졸 흡입 약물 제제에 관한 것이다.

바람직한 일면에 있어서, 본 발명은 실질적으로 P134a 불용성 계면 활성제를 함유하지 않는, P134a 중의 생리학적 유효량의 미분화된 흡입 약물 및 1종 이상의 P134a 가용성 계면 활성제의 현탁액으로 이루어진 에어로졸 약물 제제를 제공한다.

또 다른 면에 있어서, 본 발명은 실질적으로, 추진제 혼합물에 첨가하기 전에 계면 활성제로 피복된 약물이 없는, P134a 중의 입자형 약물 및 1종 이상의 P134a 가용성 계면 활성제의 현탁액으로 이루어진 에어로졸 약물 제제를 제공한다.

또 다른 면에 있어서, 본 발명은 실질적으로, P134a 보다 더 높은 극성을 갖는 보조제를 함유하지 않는, 의약, P134a 및 1종 이상의 P134a 가용성 계면 활성제를 포함하는 에어로졸 약물 제제를 제공한다. 3가지 필수 성분을 갖는 이러한 제제는 또한 에어로졸 의약 제제 중에 통상 포함되는 다른 부형제를 함유할 수 있다.

특별히 유용한 약물에는 β₂-자극제(β₂-효능제), 항콜린 작용약, 코르티코스테로이드 및 항알러지제와 같은 호흡기 질환용 약물이 포함된다.

β₂-자극제에는, 예를 들면 페노테롤, 피르부테롤, 레프로테롤, 이미테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 이소프레날린 및 옥사프레날린이 포함된다.

항콜린 작용약에는 이프라트로피움 브로마이드 및 옥시트로피움 브로마이드가 포함된다. 코르티코스테로이드에는 부데소니드가 포함된다.

항알러지제에는 소듐 크로모글리게이트, 케토티펜 및 네도크로밀 소듐이 포함된다.

본 발명에서는 특히 호흡기 질환용 약물인 알부테롤, 살메테롤, 아밀로리드, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-(2-피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]벤젠메탄올이 사용된다.

본 명세서 중에 참고로서 인용된 미합중국 특허 제3,644,353호에서는 천식 및 다른 호흡기 질환의 치료에 특히 유용한 일군의 기관지 확장 화합물에 대하여 기재되어 있다. 이 특허에 기재되어 있는 바람직한 화합물에는 미합중국 내에서는 일반명인 알부테롤로서도 공지되고, 대부분의 다른 국가에서는 살부타몰로서 공지된 α¹-tert-부틸아미노메틸-4-히드록시-m-크실렌-α¹,α³-디올이 있다. 특히 에어로졸 형태의 이 화합물은 천식 치료를 위해 의료계에서 광범위하게 인정되고 있다.

영국 특허 출원 제8,310,477호에 기재되어 있는 화학명 4-히드록시-α'-[[[6-[(4-페닐부틸)옥시]헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올인 살메테롤은 알부테롤보다 작용 시간이 길고 더 강력한 제2세대 기관지 확장제이다. 이화합물은 미합중국 내에서 아직 시판되고 있지 않으나, 다른 국가에서의 임상 시험에 의하면 바람직한 투여 방식이 에어로졸 흡입인 것으로 나타난다.

유전 질환인 낭포성 섬유증은 호흡 곤란증을 일으킬 수 있는 폐 분비 과다 생성의 비정상증을 그 특징으로 한다. 본 명세서 중에 참고 문헌으로서 인용된 미합중국 특허 제4,501,729호에는 과다 분비를 감소시키기 위한 에어로졸 제제의 약물 아밀로리드의 용도에 관하여 기재되어 있다.

영국 특허 제2,088,877호에는 플루티카손 에스테르가 기재되어 있다. 플루티카손 에스테르는 국소적 항염증 작용을 갖고 있는 코르티코스테로이드이다. 코르티코스테로이드는 기관지 확장제 및(또는) 소듐 크로모글리케이트에 의한 치료가 불충분 천식 환자의 관리에 사용될 수 있다.

국소적 항염증 작용을 갖는 코르티코스테로이드의 또 다른 군인 베클로메타손에스테르는 영국 특허 제1,047,519호에 기재되어 있다.

(-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-(2-피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-벤젠메탄올은 기관지 확장제이다.

적합한 경우에, 약물은 염(예를 들면, 알칼리 금속 또는 아민염 또는 산부가염) 또는 에스테르(예를 들면, 저급 알킬 에스테르)의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위하여, 알부테롤은 술페이트염 또는 유리 염기의 형태이고, 살메테롤은 그의 1-히드록시-2-나프토에이트 염의 형태인 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 플루티카손 에스테르는 플루티카손 프로피오네이트이고, 바람직한 베클로메타손 에스테르는 베클로메타손 디프로피오네이트이다.

약물 전달성, 저장 기간 및 환자의 수용성을 개선시키기 위하여, 계면 활성제에 추가하여, 에어로졸 제제에 다른 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 임의의 부형제에는 착색제, 미각 차단제, 완충액, 항산화제 및 화학적 안정화제가 포함되나, 이들에 제한되지는 않는다.

흡입 약물 또는 제약상 허용되는 그의 염은, 예를 들면 통상적인 분사식 분쇄기(jet mill)미분화에 의하여 약 0.1 내지 약 10.0 미크론, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5.0 미크론의 입자로 미분화될 수 있다. 미분화된 흡입 약물 또는 이 약물들의 혼합물은 1종 이상의 P134a 가용성 계면 활성제 및 임의의 다른 부형제와 혼합한 후에 P134a의 증기압을 견딜 수 잇는 적합한 용기 중에 채우고 계량 밸브를 장착한다. 이어서, 추진제는 밸브를 통하여 용기 내에 액체로서 추진된다. 완성된 MDI를 격렬하게 진탕하여 현탁액을 형성한다.

별법으로, MDI는 또한 약물, 계면 활성제 및 액화 추진제 134a(그의 비점 이하에서는 냉각됨)를 용기에 첨가하고, 이어서 계량 밸브를 용기에 장착시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 완성된 MDI를 상온으로 하고 격렬하게 진탕하여 현탁액을 형성할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 MDI's는 CFC's 또는 탄화수소 추진제를 사용하는 현재 시판되는 MDI's와 동일한 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 알부테롤의 경우에, 약물, 계면 활성제 및 추진제의 양은 밸브 작용 당 90㎍을 전달하도록 조절할 수 있는데, 이양은 현재 시판되는 알부테롤 MDI's중에서 전달되는 투여량이다.

특정 134a 가용성 계면 활성제에는 과불화 계면 활성제, 특히 탄소 원자수 4초과 20 이하, 바람직하게는 8 내지 10의 퍼플루오로알칸산 계면 활성제가 포함된다. 또한, 3M 코포레이션(3M Corporation, 미네소타주 상파울 소재]에 의해 각각 상표면 FC-95 및 FC-143으로 시판되는 포타슘 퍼플루오로알킬 술포네이트의 혼합물 및 암모늄 퍼플루오로알킬 카르복실레이트의 혼합물이 특히 적합하다. 퍼플루오로알칸산, 퍼플루오로옥탄산 및 퍼플루오로데칸산이 가장 적합하다.

계면 활성제 대 약물의 비율은 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 1:0.5, 바람직하게는 약 1:50 내지 약 1:1 및 가장 바람직하게는 약 1:25 내지 약 1:1이다. P134a의 양은 투여량 계량 밸의 작동에 따라 전달될 약물 제제의 양에 따라 변화될 수 있다. 통상적으로, 흡입 약물에 있어서 활성 약물의 각각의 제제에 대한 P134a의 양은 계량 밸브의 부피 및 목적하는 투여량에 따라 좌우된다. 그러나, 활성 약물 또는 약물들 대 P134a의 비율은 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 1:4000이다. 예를 들면, 베스팍(Bespak) BK300 밸브가 장착된 에어로졸 흡입 시스템 중의 알부테롤에 있어서, 알부테롤의 유효 투여량을 전달하기 위하여, 알부테롤 50mg 당 P134a 18g 이 사용된다.

따라서, 본 발명은 추진제 134a 중의 흡입 치료에 적합한 생리학적 유효량의 미분화된 약물 및 추진제 134a 가용성 계면 활성제의 현탁액 및 임의의 다른 부형제로 이루어진 에어로졸 흡입 약물 제제를 제공한다.

다음의 실시예는 본 발명의 예시를 위한 것으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.

[일반적인 방법]

미분화된 약물 및 계면 활성제(사용하는 경우)를 계량하여 15ml 투명 에어로졸 바이알[No. S-24F6, 뉴옥주 소재 휘톤 인더스트리즈(Wheaton Industries)사 제품] 내에 넣었다. 계량 밸브[베스팍 밸브 No. BK300, 영국 소재 베스팍 피엘시(Bespak plc)사 제품]를 각각의 바이알 상에서 크림프(crimp)시켰다. 최종적으로 추진제 134a[델라웨어주 윌밍톤 소재 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니(E. I. DuPont de Nemours and Company)에서 시판]를 밸브를 통하여 바이알에 첨가하였다. 이어서, 바이알을 리스트(wrist)작동성 진탕기를 사용하여 30분 동안 격렬하게 진탕시켰다.

진탕후 즉시, 투명 바이알 중의 현탁액은 진한 유백색이 되거나 혼탁하게 된다. 분산되지 않은 상태로 방치하는 경우에, 결국 약물 입자는 가스/액체 계면(크림 상태) 또는 바이알의 바닥(침강 상태)에 응집되고 농축되어, 비교적 투명한 추진제 134a 영역이 남는다. 분리된 제제를 진탕시킴으로써, 제제는 유백색 현탁물로 빠르게 재분산된다. 현탁색의 안정도는 현탁액이 조분산되고(또는) 비교적 투명한 추진제 영역을 전개하는데 필요한 시간에 의하여 증명되는 바와 같이 약물 입자가 응집하는 속도를 추적함으로써 평가된다. 뚜렷한 응집이 일어나는 경우, 즉, 감지될 수 있는 조분산 및(또는)투명한 영역이 약 15초 미만 내에 관찰될 수 있는 경우에, 현탁액은 실제로 에어로졸 흡입 약물 제제에 충분한 정도의 안정성을 갖지 못한 것으로 간주된다.

별법으로, 수개의 현탁액을 동시게 진탕시킬 수 있고, 가장 안정한 현탁액은 최후에 분리가 일어나는 것으로서 나타낸다. 계면 활성제가 없는 추진제 134a중의 약물 현탁액은 제제의 안정성을 측정하기 위한 대조 및 참조로서 사용한다.

약물 및 추진제 중량비는 시판 제품의 바람직한 범위를 근거로 선택한다. 계면 활성제 중량 대 약물 중량의 비는 약물 중량을 일정하게 유지하고 계면 활성제 중량을 증가시킴으로써 변화시킨다.

상기한 방법을 사용하여, 하기 표1에 나타낸 데이터를 얻었다.

추진제 134a의 중량은 각각의 대조 및 실시예에서 18g이다.

1. 3M 캄파니 상표의 암모늄 퍼플루오로알킬 카르복실레이트의 혼합물.

2. 3M 캄파니 상표의 포타슘 퍼플루오로알킬 술포네이트의 혼합물.

알부테롤의 경우에, 응집 후의 입자 침강 속도는 계면 활성제 농도에 따라 증가하는 경향이 있다.

다음은 본 발명에 의한 안정한 미분 약물 현탁 제제의 실시예를 나타낸다.

[실시예 18]

냉각시킨 추진제 134a 18g을 유리 에어로졸 바이알 중의 퍼플루오로데칸산 25mg에 첨가하였다. 미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트 50mg을 첨가하고 계량 밸브를 적절하게 크림프시켰다. 이러한 과정을 건조 상자 내에서 수행하였다.

[실시예 19]

냉각시킨 추진제 134a, 18g을 유리 에어로졸 바이알 중의 퍼플루오로데칸산 50mg에 첨가하였다. 미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트 50mg을 첨가하고 계량 밸브를 적절하게 크림프시켰다. 이러한 과정을 건조 상자 내에서 수행하였다.

[실시예 20]

냉각시킨 추진제 134a 18g을 유리 에어로졸 바이알 중의 퍼플루오로데칸산 1mg에 첨가하였다. 미분화된 알부테롤 술페이트 32mg을 첨가하고, 게량 밸브를 적절하게 크림프시켰다. 이러한 과정을 건조 상자 내에서 수행하였다.

[실시예 21]

미분화된 플루티카손 크로피오네이트 50mg 및 퍼플루오로데칸산 20mg을 계량하여 유리 에어로졸 바이알 내에 넣었다. 계량 밸브를 바이알 상에서 크림프시키고, 추진제 134a 18g을 밸브를 통하여 바이알에 첨가하였다.

[실시예 22]

미분화된 플루티카손 프로피오네이트 50mg 및 퍼플루오로데칸산 50mg을 계량하여 유리 에어로졸 바이알 내에 넣었다. 계량 밸브를 바이알 상에서 크림프시키고, 추진제 134a 18g을 밸브를 통하여 바이알에 첨가하였다.

Claims (18)

1. 미분화된 흡입 약물, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 중에 용해되는 과불화 계면 활성제(단, 상기 계면 활성제는 퍼플루오로부탄산 또는 퍼플루오로옥탄산이 아님)를 포함하는 것을 특징으로 하는 (comprising), 1,1,12-테트라플루오로에탄보다 더 높은 극성을 갖는 보조제를 함유하지 않는 에어로졸 흡입 약물 제제.
2. 미분화된 약물, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 중에 용해되는 과불화 계면 활성제(단, 상기 계면활성제는 퍼플루오로부탄산 또는 퍼플루오로옥탄산이 아님)만으로 구성된 에어로졸 흡입 약물 제제.
3. 제1항에 있어서, 상기 계면 활성제 대 상기 약물의 비율이 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 1:0.5인 제제.
4. 제1항에 있어서, 상기 약물대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄의 비율이 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 1:4000인 제제.
5. 제1항에 있어서, 상기 계면 활성제가 탄소 원자수 4 초과 20 이하의 퍼플루오로알칸산인 제제.
6. 제5항에 있어서, 상기 퍼플루오로알칸산이 퍼플루오로데칸산인 제제.
7. 제1항에 있어서, 상기 흡입 약물이 β₂-자극제, 항콜린 작용약, 코르티코스테로이드 또는 항알러지제인 제제.
8. 제2항에 있어서, 상기 흡입 약물이 살부타몰 또는 제약상 허용되는 그의 염인 제제.
9. 제2항에 있어서, 상기 흡입 약물이살메테롤 또는 제약상 허용되는 그의 염인 제제.
10. 제2항에 있어서, 상기 흡입 약물이 베클로메타손 디프로피오네이트인 제제.
11. 제2항에 있어서, 상기 흡입 약물이 플루티카손 프로피오네이트인 제제.
12. 제1항에 있어서, 상기 흡입 약물이 페노테롤, 피르부테롤, 레프로테롤, 이미테롤, 테르부탈린, 톨로부테롤, 이소프레날린, 옥시프레날린, 부데소니드, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 소듐 크로모글리케이트, 케토티펜, 네도크로밀 소듐, 아밀로리드 및 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]벤젠메탄올 중에서 선택되는 제제.
13. 제2항에 있어서, 상기 계면 활성제가 포타슘 퍼플루오로알킬 술포네이트 또는 암모늄 퍼플루오로알킬 카르복실레이트 또는 그의 혼합물인 제제.
14. 살부타몰, 살메테롤 및 아밀로리드 또는 제약상 허용되는 그의 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 미분화된 약물, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 중에 용해되는 과불화 계면 활성제(단, 상기 계면활성제는 퍼플루오로부탄산 또는 퍼플루오로옥탄산이 아님)로 이루어지며(comprising), 계면 활성제 대 약물의 비율이 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 1:0.5이고, 약물 대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄의 비율이 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 1:4000인, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄보다 더 높은 극성을 갖는 보조제를 함유하지 않는 에어로졸 흡입 약물 제제.
15. 제14항에 있어서, 상기 계면 활성제가 퍼플루오로데칸산인 제제.
16. 제2항에 있어서, 상기 계면 활성제 대 상기 약물의 비율이 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 1:0.5인 제제.
17. 제2항에 있어서, 상기 약물 대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄의 비율이 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 1:4000인 제제.
18. 제2항에 있어서, 상기 계면 활성제가 탄소 원자수 4 초과 20 이하의 퍼플루오로알칸산인 제제.