SK16062002A3

SK16062002A3 - Farmaceutický prostriedok na použitie v aerosólovom inhalátore s odmeranou dávkou a spôsob jeho výroby

Info

Publication number: SK16062002A3
Application number: SK1606-2002A
Authority: SK
Inventors: David Lewis; David Ganderton; Brian Meakin; Gaetano Brambilla; Alessandra Ferraris
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-08
Publication date: 2003-04-01
Also published as: PE20011271A1; EP1280532A1; CZ20023717A3; NO20025394L; IT1318514B1; BG107257A; JP2004515454A; PL366212A1; ITMI20001051A0; TNSN01071A1; EE200200632A; ITMI20001051A1; HUP0302036A2; HRP20020893A2; WO2001085174A1; EA200201059A1; AR028448A1; CA2408647A1; NO20025394D0; AU2001258395A1

Description

Farmaceutický prostriedok na použitie v aerosólovom inhalátore s odmeranou dávkou a spôsob jeho výroby

Oblasť techniky ,

Predkladaný vynález sa týka prostriedkov, ktoré majú byť použité v tlakových aerosólových inhalátoroch s odmeranou dávkou, ktoré ako účinnú zložku obsahujú glukokortikoid v roztoku fluorovaného uhľovodíkového hnacieho plynu, ďalšieho rozpúšťadla a vhodného aditíva. Vynález sa týka hlavne prostriedkov s obsahom (22/?) epiméru budezonidu v roztoku, v ktorých koncentrácia účinnej látky zodpovedá jednotlivým dávkam najmenej 70 pg, výhodne najmenej 75 pg, ešte výhodnejšie medzi 80 a 100 pg. Pod pojmom „jednotlivá dávka“ sa rozumie množstvo účinnej zložky dodanej jedným stlačením ventilu inhalátora. Prostriedky podľa vynálezu sú zvlášť vhodné na liečenie astmy a iných b.ronchopulmonálnych ochorení. Prostriedky podľa vynálezu ako hnací plyn používajú fluorované alkány.

Doterajší stav techniky

Je skutočne známe, že podľa Montrealského protokolu o chemických látkach, ktoré stenčujú ozónovú vrstvu, sa chlórfluóruhľovodíky, ako je napr. Freón 11 a Freón 12 prestávajú používať a rovnako ich použitie v liekoch, hoci dočasne vyňaté, bude zakázané.

V tomto zmysle sa fluorované alkány (HFAs) a najmä 1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA 134a) a 1,1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA 227) potvrdili ako najlepší kandidáti na nahradenie CFC.

Účinnosť aerosólového zásobníka, najmä v prípade tlakového aerosólu s odmeranou dávkou, je funkciou dávky uloženej v periférii pľúcneho stromu, ktorá je hneď ovplyvnená hlavne rozdelením veľkosti častíc (kvantifikované meraním charakteristického ekvivalentného kruhového priemeru, známeho ako stredný hmotnostný aerodynamický priemer (MMAD). Častice s priemerom v rozmedzí od

-20,8 do 5 mikrónov (pm) sa zvyčajne považujú za respirabilné, t.j. schopné depozície v dolných dýchacích cestách.

V suspenzných prostriedkoch veľkosť distribúcie dodaných častíc závisí výlučne od distribúcie veľkosti častíc suspendovaných častíc, a preto na spôsobe, ktorý sa použil pri ich výrobe (zomletie alebo precipitácia). Akékoľvek spôsoby úpravy veľkosti častíc v dodanom aerosóle môže odborník v danej oblasti techniky uskutočniť pomocou vhodne sa meniacich množstiev a typov pomocných látok, povrchového napätia hnacieho plynu, veľkosti odmeriavacej komôrky a priemeru náustka spúšťacieho ventilu. Ak však suspendované liečivo má malú rozpustnosť v hnacom plyne, možno na rast veľkosti častíc použiť spôsob, ktorý je známy ako „Ostwaldovo dozrievanie“. Častice môžu mať aj tendenciu zhlukovať sa alebo priľnúť k iným častiam MDI, napr. k obalu alebo k ventilu. Vplyv Ostwaldovho dozrievania a najmä zhlukovanie častíc a tým depozícia môžu byť zvlášť závažné v prípade suspenzií účinných liečiv, ktoré majú byť v prostriedkoch v nízkych dávkach.

Prostriedky v roztoku poskytujú početné výhody v tom, že ich výroba je jednoduchšia a môže sa zabrániť problémom s fyzikálnou stabilitou, ktoré sa pripisujú suspenzným prostriedkom. V porovnaní s posledne menovanými sa však u takýchto prostriedkov môže dochádzať k závažnejším problémom chemickej nestability. Okrem toho, keďže suspendované častice ďalej neparticipujú na celkovom objeme, je problém zaručenia priamej súvislosti medzi zvýšením dávky a zvýšením množstva liečiva, ktoré je depozitované v mieste terapeutického účinku (respiračný trakt) ešte závažnejší. Výroba homogénnych prostriedkov v roztoku skutočne vyžaduje pridanie ďalších rozpúšťadiel, ako je napr. etanol, ktoré kvôli tomu, že ich tlak pary je vyšší ako u hnacieho plynu, zvyšujú úmerne svojej koncentrácii rýchlosť aerosólových kvapôčok, ktoré opúšťajú náustok na spúšťacom ventile, a preto frakciu týchto častíc, ktorá sa deponuje v orofaryngálnom trakte. Preto, čím je dávka liečiva vyššia alebo rovnako čím je rozpustnosť liečiva nižšia, tým je vyššie množstvo ďalšieho rozpúšťadla potrebné na ujmu percentuálneho množstva respirabilných a teda terapeuticky účinných častíc.

Vo WO 98/56349 sa opisujú prostriedky na použitie v aerodisperznom inhalátore, ktorý obsahuje účinnú látku, hnací plyn s obsahom fluorovaného alkánu

-3(HFA), ďalšie rozpúšťadlo a okrem toho obsahuje nízkoprchavú zložku na zvýšenie stredného hmotnostného aerodynamického priemeru aerosólových častíc pri stlačení ventilu inhalátora.

V súčasnosti sa zistilo, že použitie nízkoprchavej zložky s vhodnou rozpúštäcou silou je v prospech účinnej zložky, umožňuje upraviť množstvo ďalšieho rozpúšťadla, špecificky etanolu, ktoré má byť pridané do prostriedku, čím sa zabráni negatívnym účinkom na terapeuticky účinnú respirabilnú frakciu, ktoré sú spojené so zvýšením percentuálneho podielu ďalšieho rozpúšťadla.

Budezonid je nehalogenovaný glukokortikosteroid, ktorý sa vyznačuje vysokým pomerom lokálnej a systémovej aktivity v porovnaní s inými glukokortikosteroidmi. Liečivo je zmesou 2 epimérov v pomere 1:1, označených ako 22R a 22S (ďalej sa uvádza ako rac-BUD).

Pokiaľ ide o (22R) epimér budezonidu (ďalej sa uvádza ako 22R-BUD), štúdie na zvieratách dokázali, že je 2 až 3-krát účinnejší ako zodpovedajúci (22S) epimér a má odlišný farmakokinetický a metabolický profil (Clissold a ďalší, Drugs 1984, 28, 485; Edbacker a ďalší., Drug Metab Disp 1987, 15, 403). Porovnanie racemického budezonidu s obidvoma epimérmi naznačilo poradie povrchovej aktivity 22R > racBUD > 22S (Clissold a ďalší, tamtiež).

Napriek tomu, takáto zlúčenina nikdy nebola používaná v terapii, ani sa nepodávala vo forme aerosólu na dodávanie do pľúc, napriek skutočnosti, že vysoký pomer lokálnej protizápalovej aktivity a systémovej aktivity by sa mohol očakávať ako výhoda v zmysle systémovej tolerovateľnosti.

Hlavne sa nikdy nespomenuli aerosólové prostriedky, ktoré by sa mohli považovať za bioekvivalentné so suspenznými prostriedkami s obsahom rac-BUD, ktoré sú v súčasnosti na trhu na liečenie astmy príbuzných ochorení u dospelých s jednotlivou dávkou 200 pg.

Kvôli stanoveniu vhodnej dávky 22R-BUD z hľadiska bioekvivalentných prostriedkov, sú údaje o účinnosti z literatúry nepostačujúce a rovnako je potrebné získať informácie o systémovej expozícii, ako aj informácie vzhľadom na toxikologický profil. Štúdie uskutočnené prihlasovateľom skutočne potvrdili, že systémová expozícia 22R-BUD je odlišná od expozície zodpovedajúceho epiméru

-4ovplyvnené aj charakteristikami prostriedku, keďže systémová expozícia je všeobecne vyššia u roztokov ako u suspenzii.

Výroba prostriedkov s aerosólovým roztokom na báze 22/?-BUD, ktoré sú schopné zvýšiť primeranú frakciu jemných častíc sa komplikuje aj skutočnosťou, že 22/?-BUD je významne menej rozpustný ako zodpovedajúci epimér, či už v etanole alebo v zmesiach obsahujúcich etanol a HFA134a alebo etanol a HFA227.

Bez limitácie teóriou, jeho nižšia rozpustnosť môže súvisieť s vyššou energiou kryštálovej mriežky, čo demonštruje teplota topenia, t.j. 275 až 240 °C, ktorá je výrazne vyššia ako teplota topenia druhého epiméru (237 až 240 °C).

Okrem toho sa zistilo, že 22R-BUD vykazuje väčšiu tendenciu k chemickej degradácii ako zodpovedajúci epimér, čo robí výrobu prostriedkov v roztoku s primeranou dobou uchovávania problematickejšou.

Pri zvažovaní všetkých načrtnutých problémov by bolo veľmi výhodné poskytnúť prostriedok vo forme aerosólového roztoku s potrebnou fyzikálnou a chemickou stabilitou, ktorý by bol schopný dodávať terapeuticky účinné množstvo 22R-BUD spolu so súčasným zvýšením plazmatických hladín zodpovedajúcich bezpečnej systémovej expozícii.

Hlavne by bolo výhodné, aby sa poskytol prostriedok 22/?-BUD na báze aerosólu, ktorý by bol bioekvivalentný so suspenznými prostriedkami obsahujúcimi rac-BUD, ktorý je v súčasnosti dostupný na trhu na liečenie astmy a príbuzných ochorení u dospelých.

V predchádzajúcom období má WO 99/64014 vo všeobecnosti v nárokoch uvedené použitie (22/?) epiméru budezonidu v kombinácii s ďalšou účinnou látkou v aerosólových farmaceutických prostriedkoch vo forme práškov alebo aerosólov s odmeranou dávkou, ale nie sú poskytnuté žiadne príklady prostriedkov.

Vo WO 00/30608 zverejnenom 2. júna 2000 sa preukázalo, že 22/?-BUD je stabilný vo forme roztoku v HFA hnacom plyne s obsahom etanolu a voliteľne nízko prchavej zložky, ak sa uchováva v inhalátoroch s vnútorným povrchom z nehrdzavejúcej ocele, anodizovaného hliníka alebo pri potiahnutí epoxyfenolovými živicami.

V prihláške sa uvádza prostriedok obsahujúci 48 mg 22/?-BUD v 12 ml HFA 134a (t.j. 0,4 % hmotn./objem, čo sa rovná 0,4 g 22/?-BUD v 100 ml prostriedku)

-5v prítomnosti 15 % hmotn. etanolu a 1,3 % hmotn. glycerolu. Uvedený prostriedok obsahuje tak vysokú koncentráciu 22/?-BUD iba pre analytické účely, t.j. na demonštráciu, že nedochádza k žiadnej interkonverzii z jedného epiméru na druhý a nie je vhodný na terapeutické použitie.

V tej istej prihláške sú opísané ďalšie prostriedky s obsahom 22/?-BUD v roztoku v HFA 134a alebo 227, v ktorých sa stanovila respirabilná dávka a respirabilná frakcia. V týchto prostriedkoch je koncentrácia účinnej látky v rozmedzí 0,06 % až 0,14 % hmotn./objem ekvivalentná jednotlivým dávkam 60, 63 a 70 pg. Napriek tomu, že uvedené prostriedky majú zlepšenú schopnosť v zmysle respirabilnej frakcie kvôli malému množstvu etanolu, je polarita celého systému rozpúšťadiel tvorených 7 až 8 % hmotn. etanolu a 0,9 % hmotn. izopropylmyristátu alebo PEG 400 príliš nízka, čo vedie k problému z hľadiska fyzikálnej stability, t.j. k čiastočnej precipitácii účinnej zložky po uchovávaní v stresových podmienkach.

Okrem toho sa jednotlivé dávky do 70 pg považujú za príliš nízke na vhodné terapeutické použitie.

Na druhej strane má 22R-BUD problémy s rozpustnosťou v HFA hnacích plynoch, takže čím je dávka vyššia, tým je potrebné väčšie množstvo ďalšieho rozpúšťadla, najmä etanolu, aby došlo k rozpusteniu účinnej látky. Etanol sám navodzuje zníženie respirabilnej dávky, alebo jemnej dávky, čo je vyjadrené ako množstvo účinných častíc menších ako 4,7 pm a teda respirabilnej frakcie, vyjadrenej ako pomer medzi respirabilnou a emitovanou dávkou.

Na poskytnutie stabilných aerosólových prostriedkov v roztoku s obsahom 22R-BUD, ktoré majú schopnosť dodania terapeuticky účinných jednotlivých dávok sa javí nevyhnutným zvýšenie polarity celého systému rozpúšťadiel za súčasného obmedzenia relatívneho množstva etanolu.

Teraz sa zistilo a je to aj predmetom predkladaného vynálezu, že vhodným výberom aditíva ako aj relatívnych množstiev ďalšieho rozpúšťadla a aditíva, je možné vyrobiť prostriedky v roztoku s obsahom 22R-BUD v HFA, ktoré sú fyzikálne i chemicky stabilné po dlhodobom uchovávaní, ktoré sú schopné dodávať terapeuticky účinné množstvo účinnej látky za súčasného zvýšenia plazmatických hladín zodpovedajúcich bezpečnej systémovej expozícii.

-6Kvôli splneniu terapeutických požiadaviek musí byť koncentrácia 22/?-BUD ekvivalentná jednotlivým dávkam 75 až 100 pg, výhodne 80 pg a množstvo etanolu musí byť také, aby bola respirabilná frakcia najmenej 30 %, výhodne najmenej 35 %, ešte výhodnejšie najmenej 40 %.

i

Cieľom vynálezu je poskytnutie takýchto farmaceutických prostriedkov.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú farmaceutické prostriedky s koncentráciou (22/?) epiméru budezonidu v roztoku v rozmedzí 0,12 % až 0,20 % hmotn./objem v HFA hnacom plyne na použitie v aerosólových inhalátoroch s odmeranou dávkou na liečenie bronchopulmonálnych ochorení.

Tieto prostriedky sa vyznačujú chemickou stabilitou a schopnosťou:

i) dodávania jednotlivej dávky v rozmedzí medzi 75 a 100 pg a výhodne najmenej 80 pg;

ii) poskytnutia respirabilnej frakcie najmenej 30 %, výhodne 35 %, ešte výhodnejšie 40 %;

iii) zvýšenia čírosti roztoku pri 4 °C pri dlhodobom uchovávaní;

iv) zvýšenia plazmatických hladín zodpovedajúcich bezpečnej systémovej expozícii.

Tento cieľ sa dosiahne výrobou prostriedkov podľa vynálezu v nosiči, ktorý tvorí HFA hnací plyn, ďalšie rozpúšťadlo, výhodne etanol a nízko prchavá zložka, ktorá má tiež vlastnosti rozpúšťadla.

Podrobnejšie, tento zámer sa dosiahne použitím nosiča tvoreného HFA 134a ako hnacieho plynu a množstva etanolu medzi 10 % a 15 % hmotn. v prítomnosti vhodného aditíva s vlastnosťami nízkoprchavej zložky, ako aj s vlastnosťami rozpúšťadla.

Kvôli takýmto znakom sú prostriedky podľa vynálezu terapeuticky výhodné, keďže umožňujú podávanie vhodnej dávky účinnej látky v mieste účinku.

Účinnou látkou je výhodne (22/?) epimér budezonidu v takej koncentrácii, aby dodaná jednotlivá dávka bola medzi 75 a 100 pg, výhodne 80 pg. Aditívum/nízkoprchavá zložka má výhodne tlak pary pri 25 °C nie vyšší ako 0,1 kPa, výhodne nie vyšší ako 0,05 kPa.

-7Zvlášť vhodné na použitie podľa vynálezu sú aditíva, ktorých dielektrická konštanta je vyššia ako 30, výhodne 40 alebo dipólový moment je najmenej 1,5, výhodne vyšší ako 2, ako sú glykoly a estery, najmä vybrané z propylénglykolu, polyetylénglykolu, izopropylmyristátu a najvýhodnejšie glycerolu. Vynález však zahŕňa všetky látky, samostatne alebo v zmesiach, ktoré majú podobný tlak pary a charakteristiky polarity pre účinné zložky, ktoré patria do tejto triedy liečiv. Prostriedok bude výhodne obsahovať najmenej 0,2 %, výhodne 0,5 %, výhodnejšie najmenej 1 %, ešte výhodnejšie medzi 1 % a 2 % hmotn. uvedenej zložky.

Ďalšie rozpúšťadlo má výhodne vyššiu polaritu ako hnací plyn a výhodne je to alkohol, výhodnejšie etanol. Množstvo rozpúšťadla v prostriedku je najmenej 10 % hmotn., ale nepresahuje 15 % hmotn. a výhodne je to 13 % hmotn. Pomer medzi účinnou látkou, ďalším rozpúšťadlom a aditívom vo vyjadrení hmotn./objem: hmotn./hmotn.:hmotn./hmotn. je medzi 1:50:5 a 1:125:17, výhodnejšie medzi 1:70:6 a 1:110:10, ešte výhodnejšie 1:80:8.

Výhodnými fluorovanými alkánovými hnacími plynmi sú HFA 134a, HFA 227 alebo ich zmesi.

Prostriedky podľa vynálezu sa výhodne uchovávajú v aerosólových inhalátoroch s odmeranou dávkou, ktorých časť alebo celé vnútorné kovové povrchy sú vyrobené z nehrdzavejúcej ocele, anodizovaného hliníka alebo sú potiahnuté inertným organickým obalom. Skutočne sa zistilo, že v takomto type zásobníka účinná látka v roztoku je chemicky stabilná v čase.

Inhalátory sú výhodne vybavené spúšťačom s priemerom náustku od 0,20 do 0,50 mm, výhodne 0,25 mm. Komôrka na odmeriavanie dávok má výhodne objem najmenej 50 μΙ, výhodne od 50 do 100 μΙ.

Je pravidlom, že zvýšenie objemu odmeriavacej komôrky negatívne ovplyvňuje frakciu jemných Častíc a tým respirabilnú frakciu dodaného prostriedku.

Zistilo sa, že prostriedky podľa vynálezu možno použiť dokonca s ventilom aj vtedy, ak je objem v odmeriavacej komôrke väčší ako 50 μΙ pri zachovaní veľkosti respirabilnej frakcie.

Finálne sa vynález týka použitia spomenutých prostriedkov na liečenie bronchopulmonálnych ochorení.

V nasledujúcom sú špecifické uskutočnenia opísané formou príkladu.

-8Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad

Aerosólové prostriedky podľa vynálezu opísané nižšie sa vyrobili nasledovným spôsobom. Požadované zložky prostriedku sa pridali do zásobníka v nasledovnom poradí: liečivo, nízkoprchavá zložka, absolútny etanol. Po stlačení ventilu zásobníka sa pridal hnací plyn cez ventil.

Nárast hmotnosti zásobníka sa zaznamenával po pridaní každej zložky, aby bolo možné vypočítať percentuálnu hmotnosť každej zložky v prostriedku.

Vyrobili sa nasledovné prostriedky.

a) Prostriedok 1 (22R)-budezonid etanol glycerol HFA 134a

0,15 % hmotn./objem (18 mg/zásobnik) 13 % hmotn.

1,3 % hmotn. do 12 ml/zásobník

Uvedený prostriedok sa rozdelil do inhalátorov vybavených komôrkou s odmeriavacím objemom 50 pl a aplikátorom s priemerom náustku 0,25 mm.

b) Prostriedok 2 (22/?)-budezonid etanol glycerol HFA 134a

0,12 % hmotn./objem (14,25 mg/zásobník) 12 % hmotn.

1,0 % hmotn. do 12 ml/zásobník

Uvedený prostriedok sa rozdelil do inhalátorov vybavených komôrkou s odmeriavacím objemom 63 pl a aplikátorom s priemerom náustku 0,25 mm.

c) Prostriedok 3 (22F?)-budezonid 0,16 % hmotn./objem (19,2 mg/zásobník) etanol 13% hmotn.

-9glycerol HFA 134a

1,3 % hmotn. do 12 ml/zásobník

Distribúcia veľkosti aerodynamických častíc testovaných prostriedkov sa stanovila meraním objemu komôrok za použitia mnohostupňového kaskádového impaktora podľa postupu opísaného v Európskom liekopise, 2. vyd., 1995, časť V.5,9,1, s. 15-17.

V tomto špecifickom prípade sa použil Andersenov kaskádový impaktor (ACI).

Výsledky sa získali ako priemer z dvoch obalov. Pre každý sa uskutočnilo 5 až 25 kumulatívnych stlačení po vylúčení prvých piatich.

Depozícia liečiva na každej ACI platni sa stanovila vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC).

MMAD hodnoty sa prepočítali z grafov nanesenia kumulatívneho percentuálneho zvyšku liečiva zozbieraného na každej ACI platni (probitová škála) oproti vyššiemu „cut off“ priemeru pre každú zodpovedajúcu platňu (log 10 škála).

Dávka jemných častíc (respirabilná dávka) každého prostriedku sa stanovila z hmotnosti liečiva zozbieraného v štádiách 3 cez filter, menovite častice priemeru < 4,7 pm, deleno počtom spúšťaní v experimente.

Charakteristiky dodávania z prostriedkov sú vyjadrené vtab. 1, 2 a 3. Stanovili sa nasledovné parametre: odmeraná dávka, ktorá je spočítaním dodanej dávky zo zariadenia plus zvyšok aktívnej zložky, ktorý zostal na spúšťači; dodaná dávka, ktorá je množstvom účinných častíc, ktoré zostali deponované v rôznych ACI štádiách; dávka jemných častíc alebo respirabilná dávka, ktorá je množstvom účinných častíc veľkosti menšej ako 4,7 pm; frakcia jemných častíc alebo respirabilná frakcia, ktorá je pomerom medzi respirabilnou dávkou a dodanou dávkou.

Je zrejmé, že všetky prostriedky zvyšujú účinnosť v zmysle respirabilnej frakcie.

- 10Tabuľka 1 - Účinnosti prostriedku 1 (MMAD = 2,6 - 2,7 pm)

Nominálna dávka(pg)	Respirabilná dávka (pg)	Respirabilná dávka (%)	Odmeraná dávka (pg)	Dodaná dávka (pg)
75	39,2	56,2	74,7	69,7
Nominálna dávka: teoretická dáv	ka po jednom stlačení
Tabuľka 2 - Účinnosti prostriedku 2 (MMAD = 2,5 pm)
Nominálna dávka (pg)	Respirabilná dávka (pg)	Respirabilná dávka (%)	Odmeraná dávka (pg)	Dodaná dávka (P9)
75	40,5	57,1	75,7	70,9

Tabuľka 3

Nominálna	Respirabilná	Respirabilná	Odmeraná	Dodaná dávka
dávka(pg)	dávka (pg)	dávka (%)	dávka (pg)	(pg)
80	37,9	50,3	80,9	75,5

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok na použitie v aerosólovom inhalátore s odmeranou dávkou, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že ako účinnú látku obsahuje (22/?) epimér budezonidu v koncentrácii medzi 0,12 % a 0,20 % hmotn./objem v roztoku v zmesi tvorenej fluorovaným alkánovým hnacím plynom, ďalším rozpúšťadlom a nízkoprchavou zložkou.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že nízkoprchavá zložka má dielektrickú konštantu najmenej 30, výhodne najmenej 40 alebo dipólový moment najmenej 1,5, výhodne najmenej 2.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že nízkoprchavou zložkou je glykol, vybraný z propyíénglykolu, polyetylénglykolu a glycerolu.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 3, vyznačujúci sa t ý m, že hnacím plynom je HFA 134a, nízkoprchavou zložkou je glycerol a ďalším rozpúšťadlom je etanol.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m, že množstvo etanolu je medzi 10 % a 15 % hmotn. a množstvo glycerolu je najmenej 1 % hmotn.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa t ý m, že respirabilná frakcia je najmenej 30 %, výhodne 35 %, výhodnejšie 40 %.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m, že jednotlivá dávka účinnej látky je najmenej 70 pg.

- 128. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 7 na použitie v aerosólových inhalátoroch s odmeranou dávkou na liečenie bronchopulmonálnych ochorení.
9. Farmaceutický prostriedok podľa ktorýchkoľvek nárokov 1 až 8, v y značujúci sa t ý m, že je obsiahnutý v aerosólových inhalátoroch, ktoré majú vnútorné povrchy z anodizovaného hliníka, nehrdzavejúcej ocele alebo sú potiahnuté inertným organickým obalom.
10. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nárokov 1 až 9, vy značujúci sa tým, že pozostáva z naplnenia zložiek do aerosólového inhalátora s odmeranou dávkou v nasledovnom poradí: účinná zložka, nízkoprchavá zložka, ďalšie rozpúšťadlo a konečne hnací plyn cez ventil.