ITMI20001051A1 - Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per il trattamento di patologie broncopolmonari - Google Patents

Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per il trattamento di patologie broncopolmonari Download PDF

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Description

Descrizione del modello di utilità avente per titolo:
"FORMULAZIONI CONTENENTI UN FARMACO GLUCOCORTICOSTEROIDE PER IL TRATTAMENTO DI PATOLOGIE BRONCOPOLMONARI ”
L’invenzione si riferisce a formulazioni da somministrare mediante l’impiego di dispositivi inalatori per aerosol dosati pressurizzati contenenti come ingrediente attivo un glucocorticosteroide in soluzione in un propellente idrofluorocarburico, un co-solvente ed un opportuno additivo. In particolare l’invenzione si riferisce a formulazioni contenenti l’epimero (22R) di budesonide in soluzione, in cui la concentrazione di principio attivo corrisponde a dosi singole di almeno 70 μg e preferibilmente 'di almeno 75 μg. Per dose singola si intende la quantità di ingrediente attivo messa a disposizione ad ogni singola erogazione del dispositivo.
Le formulazioni dell’invenzione sono particolarmente raccomandate nel trattamento dell’asma e di altre patologie broncopolmonari.
Le formulazioni dell’invenzione utilizzano come propellente un idrofluoroalcano.
E noto infatti che, come previsto dal Protocollo di Montreal sulle Sostanze che distruggono l’ozono atmosferico, i propellenti fluorocarburici quali Freon 11 e Freon 12 sono in corso di progressiva eliminazione e presto anche il loro utilizzo nelle specialità medicinali, benché temporaneamente consentito, verrà bandito.
In questo scenario, gli idrofluroalcani (HFA) ed in particolare l’ 1,1, 1,2-tetra fluoro etano (HFA 134a) e 1’ 1,1, 1,2,3, 3,3-eptafluoropropano (HFA 227) sono stati riconosciuti come i migliori candidati alla sostituzione dei CFC.
L’efficacia di un dispositivo aerosol, in particolare di un aerosol dosato pressurizzato è funzione della dose che si deposita nel tratto periferico dell’albero polmonare, a sua volta principalmente influenzata dalla distribuzione dimensionale delle particelle (quantificata con la misura di un caratteristico diametro sferico equivalente, conosciuto come aerodinamico -MAD); in genere, sono considerate respirabili, cioè in grado di depositarsi nei polmoni, particelle di diametro compreso tra 0.8 e 5 micron (μm).
Nelle formulazioni in sospensione, le caratteristiche dimensionali delle particelle erogate sono quasi esclusivamente determinate dalla distribuzione granulometrica delle particelle sospese, e quindi dal tipo di procedimento utilizzato per ottenerle (macinazione o precipitazione). Eventuali aggiustamenti delle caratteristiche dimensionali della nuvola di aerosol erogata possono essere apportati dall’esperto del settore, modificando la quantità ed il tipo di eccipienti, la tensione superficiale del propellente, la dimensione della camera di dosaggio e il diametro dell’orifizio dell’erogatore.
Composizioni in soluzione offrono numerosi vantaggi in quanto sono più convenienti da produrre e ovviano ai problemi di stabilità fisica connessi alle composizioni in sospensione. Rispetto a quest’ultime però possono dare maggiori problemi di instabilità chimica. Inoltre, venendo a mancare il contributo volumetrico delle particelle sospese, si pone in modo ancor più drammatico il problema di garantire che all’aumentare del dosaggio corrisponda un aumento direttamente proporzionale della quantità di farmaco che si deposita a livello del sito terapeutico (albero polmonare). L’allestimento di formulazioni omogenee in soluzione richiede infatti l’ausilio di co-solventi quali l’etanolo che, a causa della maggiore tensione di vapore rispetto al propellente, aumentano, proporzionalmente alla loro concentrazione, la velocità di emissione delle particelle di aerosol prodotte e quindi la frazione di quelle che impattano nel tratto oro-faringeo. Pertanto, concentrazioni di farmaco maggiori possono richiedere un aumento della quantità di co-solvente tale da causare una riduzione della frazione di particelle respirabili e quindi terapeuticamente efficaci.
Nella domanda intemazionale WO 98/56349 la richiedente descriveva composizioni in soluzione per uso in un inalatore per aerosol, comprendenti un ingrediente attivo, un propellente contenente un idrofluoroalcano (HFA), un cosolvente e comprendenti inoltre un componente a bassa volatilità allo scopo di aumentare il diametro medio aerodinamico di massa (MAD) delle particelle di aerosol erogate.
Si è ora trovato che l’impiego di un componente di bassa volatilità con adeguato potere solvente nei confronti del principio attivo, permette anche di contenere la quantità di co-solvente, nella fattispecie alcol etilico, da aggiungere alla formulazione e quindi di evitare gli effetti negativi legati ad un aumento della sua percentuale relativa sulla frazione respirabile terapeuticamente efficace.
L’epimero (22R) di budesonide (definito nel seguito come 22R-BUD) è noto da tempo.
Studi nell’animale hanno indicato che l’epimero (22R) è da 2 a 3 volte più potente dell’epimero (22S).
Ciononostante non ha mai trovato applicazione in terapia né è mai stato somministrato in forma di aerosol a livello polmonare.
Nella domanda di brevetto n°WO 99/64014 è genericamente previsto l’impiego dell’epimero (22R) di budesonide in combinazione con un altro principio attivo in composizioni farmaceutiche per aerosol sotto forma di polveri o di aerosol dosati, ma non ci sono esempi di formulazioni.
La scrivente in una precedente domanda di brevetto depositata in data 23/1 1/1999 con il n°PCT/EP99/09002 ha dimostrato che 22R-BUD è stabile in soluzione in un propellente HFA contenente etanolo e un componente a bassa volatilità, se conservato in un dispositivo per aerosol dosati la cui superficie interna consiste di acciaio inossidabile, alluminio anodizzato o è rivestita di resine epossifenoliche.
È stato infatti determinato che in una composizione contenente 48 mg di 22R-BUD (200 μg/dose) in 12 mi HFA 134a in presenza del 15% p/p etanolo e del 1.3% p/p glicerolo non avviene interconversione da un epimero all’altro.
Sono state inoltre ivi descritte composizioni di 22R-BUD in soluzione in HFA 134a o 227 per le quali sono state determinate la dose respirabile e la frazione respirabile. In queste composizioni la dose per erogazione era rispettivamente di 60 e 63 μg.
Queste dosi sono però considerate troppo basse per un utile impiego terapeutico.
D’altro canto 22R-BUD presenta problemi di solubilità in propellenti HFA per cui all’aumentare della dose aumenta la quantità di cosolvente (etanolo) necessaria a solubilizzare l’ingrediente attivo. A sua volta etanolo ha un effetto deprimente sulla dose respirabile, o dose fine, espressa come quantità di particelle di attivo di dimensioni inferiori a 4.7 μm , e di conseguenza sulla frazione respirabile, espressa dal rapporto tra dose respirabile e dose emessa.
È stato ora trovato e costituisce oggetto della presente invenzione che, operando una opportuna selezione dell’additivo e del contenuto in peso del cosolvente e dell’additivo rispetto al peso della formulazione, si possono preparare composizioni contenenti 22R-BUD in soluzione in HFA a dosi di almeno 70 μg per erogazione in grado di produrre una frazione respirabile di almeno il 40%.
OGGETTO DELL’INVENZIONE
L’obiettivo dell’invenzione è quello di realizzare delle formulazioni contenenti l’epimero (22R) di budesonide in soluzione in un propellente HFA, da somministrare mediante l’impiego di dispositivi inalatori per aerosol dosati pressurizzati nel trattamento di patologie broncopolmonari, chimicamente stabili e in grado di:
i) erogare dosi singole pari ad almeno 70 e preferibilmente 75 μg; ii) dare luogo ad una frazione respirabile pari almeno al 40%;
iii) dare luogo ad una soluzione limpida a 4°C per conservazione a lungo termine.
Questo compito viene risolto allestendo le formulazioni dell’invenzione in un veicolo costituito da un propellente HFA, un co-solvente e preferibilmente etanolo e un componente di bassa volatilità provvisto anche di proprietà solventi.
In particolare, il compito viene risolto impiegando un veicolo costituito da HFA 134a come propellente, e almeno 1 ’ 8% in peso di etanolo in presenza di un opportuno additivo con caratteristiche di componente a bassa volatilità e proprietà solubilizzanti.
Per queste loro caratteristiche le formulazioni dell’invenzione risultano preferibili dal punto di vista terapeutico giacché permettono di somministrare una dose adeguata di principio attivo a livello del sito d’azione.
Preferibilmente l’attivo è costituito dall’epimero (22R) di budesonide in concentrazione tale da erogare una dose singola di almeno 70 e preferibilmente 75 μg. Vantaggiosamente l’additivo/componente a bassa volatilità ha una tensione di vapore a 25°C non superiore a 0.1 kPa, preferibilmente non più di 0.05 pKa. Particolarmente adatti per l’uso descritto risultano glicoli ed esteri, quali glicole propilenico, polietilenglicole, isopropil miristato e ancor più preferibilmente glicerolo. Si intendono tuttavia compresi nell’invenzione altri tipi di sostanze, sole o in miscela, con analoghe caratteristiche di tensione di vapore e provviste di un adeguato potere solvente nei confronti di ingredienti attivi appartenenti a questa classe di farmaci. Si ritiene preferibile che la composizione contenga almeno lo 0.2%, preferibilmente lo 0.5% e ancor più preferibilmente almeno l’ 1% in peso di tale componente.
Il co-solvente ha vantaggiosamente una polarità più elevata di quella del propellente ed è preferibilmente un alcol, ancor più preferibilmente etanolo. La quantità di cosolvente nella composizione è di almeno l’8% in peso ma non più del 15%.
Propellenti idrofluoroalcanici preferiti sono HFA 134a, HFA 227 o loro miscele.
Le formulazioni dell’invenzione sono preferibilmente conservate in inalatori per aerosol dosati aventi parte delle o tutte le loro superfici metalliche interne che consistono in alluminio anodizzato, acciaio inossidabile o rivestite internamente con rivestimento organico inerte. È stato infatti determinato che in questo tipo di bombolette l’ingrediente attivo in soluzione si mantiene chimicamente stabile nel tempo.
Gli inalatori sono vantaggiosamente muniti di un erogatore con un diametro di orifizio compreso tra 0.20 e 0.50 mm, preferibilmente 0.25 mm.
La camera di dosaggio della valvola vantaggiosamente ha un volume di almeno 50 μl, preferibilmente compreso tra 50 e 100 μl.
In generale l’ aumento del volume della camera di dosaggio influenza negativamente la frazione di particelle fini e quindi la frazione respirabile della formulazione erogata.
È<' >stato trovato che con le formulazioni dell’ invenzione è possibile utilizzare anche una valvola con un volume della camera di dosaggio superiore a 50 μl, mantenendo un’elevata frazione respirabile.
L’invenzione riguarda infine l’uso di dette formulazioni nel trattamento di patologie broncopolmonari.
Si descrivono di seguito a titolo esemplificativo particolari forme di realizzazione dell’invenzione che comunque non ne limitano Lambito di protezione.
ESEMPIO
Le composizioni aerosol dell'invenzione sotto descritte sono preparate con il metodo seguente. I componenti necessari alla formulazione vengono immessi nella bomboletta nel seguente ordine: il farmaco, l'additivo di bassa volatilità, etanolo assoluto.
Dopo il bloccaggio della valvola sulla bomboletta, viene aggiunto attraverso la valvola il propellente.
Si registra l'aumento del peso della bomboletta dopo l'aggiunta di ciascun componente per permettere il calcolo della percentuale in peso di ciascun componente la formulazione.
Sono state allestite le seguenti due composizioni corrispondenti ad una dose singola per erogazione di 75 μg:
a) Composizione 1
(22R)-budesonide 18 mg/bomboletta
etanolo 13 % (p/p)
glicerolo 1 .3 % (p/p)
HFA 134a fino a 12 ml/bomboletta
Tale composizione è stata ripartita in dispositivi provvisti di valvole con volume della camera di dosaggio rispettivamente pari a 50 e 63 μl e di erogatori con diametro dell’ orifizio pari a 0,25 mm.
b) Composizione 2
(22R)-budesonide 18 mg/bomboletta
etanolo 12 % (p/p)
glicerolo 1.0 % (p/p)
HFA 134a fino a 12 ml/bomboletta
Tale composizione è stata ripartita in dispositivi provvisti di valvola con volume della camera di dosaggio pari a 63 μl e di erogatori con diametro dell’orifizio pari a 0,25 mm.
La valutazione aerodinamica delle formulazioni esaminate è stata eseguita utilizzando un Multistage Cascade Impactor secondo la metodica riportata in Farmacopea Europea 2<a >edizione, 1995, parte V.5.9.1, pagine 15-17.
In particolare l'apparecchiatura impiegata è stata l'Andersen Cascade Impactor (ACI).
I risultati sono stati ottenuti come media di 2 bombolette. Per ogni dispositivo sono state effettuate 5-25 erogazioni cumulative dopo aver provveduto a scartare le prime 5.
La deposizione del farmaco su ciascun piatto dell'ACI è stata determinata mediante cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC).
I valori di MAD sono stati calcolati dai grafici della percentuale cumulativa del farmaco raccolto su ciascun piatto dell'ACI al di sotto di una certa dimensione (su scala probit), rispetto al diametro superiore del cut-off per ogni piatto dell'ACI (su scala logaritmica in base 10).
La quantità di particelle fini (dose respirabile) di ciascuna formulazione è stata determinata dalla massa del farmaco raccolto dallo stadio 3 fino al filtro, particelle cioè di diametro minore di 4.7 μm, divisa per il numero di erogazioni per esperimento.
Nelle tabelle 1 e 2 sono riportate le caratteristiche di erogazione delle due formulazioni.
Risulta evidente che in presenza di una dose di principio attivo per singola erogazione pari a 75 μg si ottengono valori di frazione respirabile al 40%.
Tabella 1 : Performances della composizione 1 (MAD = 2.6 — 2.7 μm)
Dose respirabile: quantità di particelle di attivo di dimensioni inferiori a 4.7μm.
Frazione respirabile: rapporto fra dose respirabile e dose emessa espresso come percentuale.
Dose erogata: somma della dose emessa e del residuo di attivo depositato sull’erogatore del dispositivo.
Dose emessa: quantità di particelle di attivo che si deposita nei vari stadi dell’ACI.
Tabella 2 : Performances della composizione 2 (MAD = 2.5 μm)
Dose respirabile: quantità di particelle di attivo di dimensioni inferiori a 4.7μm.
Frazione respirabile: rapporto fra dose respirabile e dose emessa espresso come percentuale
Dose erogata: somma della dose emessa e del residuo attivo depositato sull’erogatore del dispositivo.
Dose emessa: quantità di particelle di attivo che si deposita nei vari stadi dell’ACI.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una formulazione farmaceutica da somministrare mediante l’impiego di un dispositivo inalatore per aerosol dosati comprendente un ingrediente attivo costituito dall’epimero (22R) della budesonide in soluzione in una miscela comprendente un propellente idro fluoro al cani co, un co-solvente ed un additivo a bassa volatilità in cui la dose singola per erogazione è di almeno 70 μg.
  2. 2. Una formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la frazione respirabile è pari almeno al 40%.
  3. 3. Una formulazione secondo le rivendicazioni 1-2, in cui il propellente è HFA 134a, il componente a bassa volatilità è glicerolo ed il co-solvente è etanolo.
  4. 4. Una formulazione secondo le rivendicazioni 1-3 in cui la percentuale in peso di etanolo sul peso totale della formulazione è di almeno l’8% e quella di glicerolo di almeno l’ 1%.
  5. 5. Una formulazione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-4 da somministrarsi mediante l’impiego di dispositivi pressurizzati per aerosol dosati nel trattamento di patologie broncopolmonari.
  6. 6. Una formulazione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 contenute in inalatori per aerosol dosati aventi parte delle o tutte le loro superfici metalliche interne che consistono in alluminio anodizzato, acciaio inossidabile o rivestite internamente con rivestimento organico inerte.
  7. 7. Una formulazione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 6 caratterizzata dal fatto che la soluzione si mantiene limpida a 4°C per conservazione a lungo termine.
  8. 8. Una formulazione contenente l’epimero (22R) della budesonide in soluzione in un propellente HFA in cui la dose singola del principio attivo è di almeno 70 μg.
  9. 9. Un procedimento per la preparazione di una formulazione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-8 che consiste nell’immettere i componenti nel dispositivo per aerosol dosati nel seguente ordine: l’ingrediente attivo, il componente di bassa volatilità, il co-solvente e infine il propellente attraverso la valvola.
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