JPH1067655A - 喘息治療用エアゾール剤 - Google Patents
喘息治療用エアゾール剤Info
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- JPH1067655A JPH1067655A JP8222016A JP22201696A JPH1067655A JP H1067655 A JPH1067655 A JP H1067655A JP 8222016 A JP8222016 A JP 8222016A JP 22201696 A JP22201696 A JP 22201696A JP H1067655 A JPH1067655 A JP H1067655A
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- furosemide
- treating asthma
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- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
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- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 有効成分としてフロセミドを含有する、患部
到達率が高く、安全性に優れた喘息治療用エアゾール剤
であって、噴射剤としてオゾン層を破壊する懸念のない
液化ガスを使用した製剤を提供することを目的とする。 【解決手段】 フロセミド粒子および液化１,１,１,２,
３,３,３−ヘプタフルオロプロパンからなる喘息治療用
エアゾール剤。
到達率が高く、安全性に優れた喘息治療用エアゾール剤
であって、噴射剤としてオゾン層を破壊する懸念のない
液化ガスを使用した製剤を提供することを目的とする。 【解決手段】 フロセミド粒子および液化１,１,１,２,
３,３,３−ヘプタフルオロプロパンからなる喘息治療用
エアゾール剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、喘息治療用エアゾ
ール剤に関する。さらに詳しくは本発明はフロセミドを
有効成分とし１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプ
ロパンを噴射剤とする喘息治療用定量噴霧式エアゾール
剤に関する。
ール剤に関する。さらに詳しくは本発明はフロセミドを
有効成分とし１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプ
ロパンを噴射剤とする喘息治療用定量噴霧式エアゾール
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】定量噴霧式エアゾールは、主に喘息治療
に適した投与方法として広く使用されてきた。定量噴霧
式エアゾールは高圧充填された液化ガスが噴射時に気化
し、微細な薬物粒子を発生させる携帯性に富んだ装置で
ある。しかし従来より噴射剤（液化ガス）として使用さ
れてきたクロロフルオロカーボン（Chlorofluorocarbo
n：ＣＦＣ）はオゾン層の破壊の原因となることが懸念
され、モントリオール条約により近年全世界的にその使
用および製造が禁止されることとなった。これらの情勢
により医療用におけるＣＦＣの使用も事実上難しくなっ
た。フロセミドを有効成分とする喘息治療用定量噴霧式
エアゾール剤においてもＣＦＣが噴射剤として開発さ
れ、その剤形で治験を行ったが、将来にわたりＣＦＣの
使用が望めない状況下で新しい製剤の考案を余儀なくさ
れた。
に適した投与方法として広く使用されてきた。定量噴霧
式エアゾールは高圧充填された液化ガスが噴射時に気化
し、微細な薬物粒子を発生させる携帯性に富んだ装置で
ある。しかし従来より噴射剤（液化ガス）として使用さ
れてきたクロロフルオロカーボン（Chlorofluorocarbo
n：ＣＦＣ）はオゾン層の破壊の原因となることが懸念
され、モントリオール条約により近年全世界的にその使
用および製造が禁止されることとなった。これらの情勢
により医療用におけるＣＦＣの使用も事実上難しくなっ
た。フロセミドを有効成分とする喘息治療用定量噴霧式
エアゾール剤においてもＣＦＣが噴射剤として開発さ
れ、その剤形で治験を行ったが、将来にわたりＣＦＣの
使用が望めない状況下で新しい製剤の考案を余儀なくさ
れた。
【０００３】喘息治療用吸入方法には、主に定量噴霧式
エアゾール剤、ドライパウダースプレーおよびネブライ
ザーがあるが、いずれの方法を用いても有効成分の患部
への十分な到達には患者の訓練がかなり必要とされる。
現在喘息治療用吸入方法をおこなっている患者のなか
で、定量噴霧式エアゾール剤を用いている患者が一番多
いことから、慣れている定量噴霧式エアゾール剤とする
ことが最も患者への適用に伴う負担が軽いと考えられる
ため、ＣＦＣを含まない噴射剤を用いたフロセミドを有
効成分とする喘息治療用定量噴霧式エアゾール剤を開発
するに至った。
エアゾール剤、ドライパウダースプレーおよびネブライ
ザーがあるが、いずれの方法を用いても有効成分の患部
への十分な到達には患者の訓練がかなり必要とされる。
現在喘息治療用吸入方法をおこなっている患者のなか
で、定量噴霧式エアゾール剤を用いている患者が一番多
いことから、慣れている定量噴霧式エアゾール剤とする
ことが最も患者への適用に伴う負担が軽いと考えられる
ため、ＣＦＣを含まない噴射剤を用いたフロセミドを有
効成分とする喘息治療用定量噴霧式エアゾール剤を開発
するに至った。
【０００４】現在医療用吸入剤として期待されている噴
射剤は１,１,１,２−テトラフルオロエタン（１,１,１,
２−tetrafluoroethane：HFA134A）及び１,１,１,２,
３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（１,１,１,２,３,
３,３−heptafluoropropane：HFA227）の２種類があ
る。これらの噴射剤および添加剤を加えた製剤の特許出
願も多数存在する。例えば、特開平７−５３３５３はフ
ロセミドなどの難溶性の微粒子化薬剤を両性界面活性剤
でコーティングし、ＨＦＡ２２７に分散懸濁した製剤を
開示している。しかし、この製剤は微粒子コーティング
の工程の経済性と工業化が今後の課題である。特開平５
−２７９２４９には医薬、ＨＦＡ２２７および医療用エ
アゾール剤として使用前例のある界面活性剤からなる医
薬エアゾール製剤が開示されている。しかし、これらの
界面活性剤を溶解するために多量のアルコール等の補助
溶剤を添加しなくてはならない等、安全性の面で危惧が
ある。さらに、保存安定性や容器のシーリングマテリア
ルに対する問題点も解決できない。シーリングマテリア
ルとは、缶とバルブの密閉性をよくするために用いられ
るゴム（天然ゴム）などのことである。特開平５−５０
３５２３は新規な界面活性剤であるフッ素化界面活性剤
を使用するエアゾール剤の製造法を開示しているが、こ
こでもこれら添加物の安全性が確認されていない。特表
平６−５１１２３５はＨＦＡ２２７を用いた処方におい
て補助溶剤を使用せずに賦形剤を添加している例が記載
されているが、使用している賦形剤は、すべて医療用エ
アゾール剤の添加剤として使用前例のないものであり、
その安全性が危惧される。また、賦形剤を添加していな
いものについては、その噴霧均一性およびバルブの作動
性等、実用性の実証にかけるものである。
射剤は１,１,１,２−テトラフルオロエタン（１,１,１,
２−tetrafluoroethane：HFA134A）及び１,１,１,２,
３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（１,１,１,２,３,
３,３−heptafluoropropane：HFA227）の２種類があ
る。これらの噴射剤および添加剤を加えた製剤の特許出
願も多数存在する。例えば、特開平７−５３３５３はフ
ロセミドなどの難溶性の微粒子化薬剤を両性界面活性剤
でコーティングし、ＨＦＡ２２７に分散懸濁した製剤を
開示している。しかし、この製剤は微粒子コーティング
の工程の経済性と工業化が今後の課題である。特開平５
−２７９２４９には医薬、ＨＦＡ２２７および医療用エ
アゾール剤として使用前例のある界面活性剤からなる医
薬エアゾール製剤が開示されている。しかし、これらの
界面活性剤を溶解するために多量のアルコール等の補助
溶剤を添加しなくてはならない等、安全性の面で危惧が
ある。さらに、保存安定性や容器のシーリングマテリア
ルに対する問題点も解決できない。シーリングマテリア
ルとは、缶とバルブの密閉性をよくするために用いられ
るゴム（天然ゴム）などのことである。特開平５−５０
３５２３は新規な界面活性剤であるフッ素化界面活性剤
を使用するエアゾール剤の製造法を開示しているが、こ
こでもこれら添加物の安全性が確認されていない。特表
平６−５１１２３５はＨＦＡ２２７を用いた処方におい
て補助溶剤を使用せずに賦形剤を添加している例が記載
されているが、使用している賦形剤は、すべて医療用エ
アゾール剤の添加剤として使用前例のないものであり、
その安全性が危惧される。また、賦形剤を添加していな
いものについては、その噴霧均一性およびバルブの作動
性等、実用性の実証にかけるものである。
【０００５】フロセミドは、化学名を４−クロロ−Ｎ−
フルフリル−５−スルファモイルアントラニル酸（４−
chloro−Ｎ−furfuryl−５−sulfamoylanthranilic aci
d）といい、ヘキスト社（ドイツ連邦共和国）で開発さ
れた塩類利尿薬であり、利尿剤または降圧剤として広く
臨床に用いられてきた。フロセミドの急性毒性（Ｌ
Ｄ 50、経口投与）はラットで３,０００mg／kg、ウサギ
で８００mg／kg、イヌで２,０００mg／kgであり、安全
に使用される。
フルフリル−５−スルファモイルアントラニル酸（４−
chloro−Ｎ−furfuryl−５−sulfamoylanthranilic aci
d）といい、ヘキスト社（ドイツ連邦共和国）で開発さ
れた塩類利尿薬であり、利尿剤または降圧剤として広く
臨床に用いられてきた。フロセミドの急性毒性（Ｌ
Ｄ 50、経口投与）はラットで３,０００mg／kg、ウサギ
で８００mg／kg、イヌで２,０００mg／kgであり、安全
に使用される。
【０００６】特公平７−２０８６２ではイタリアのビア
ンコらにより、フロセミドを喘息患者に局所投与したと
きの運動誘発、蒸留水誘発、抗原誘発試験等における効
果が報告され、静脈注射投与におけるモルモット気道収
縮およびＰＣＡ反応の際の血管透過性亢進を抑制する等
の抗喘息、抗アレルギー作用を有することが確認されて
いる。
ンコらにより、フロセミドを喘息患者に局所投与したと
きの運動誘発、蒸留水誘発、抗原誘発試験等における効
果が報告され、静脈注射投与におけるモルモット気道収
縮およびＰＣＡ反応の際の血管透過性亢進を抑制する等
の抗喘息、抗アレルギー作用を有することが確認されて
いる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
はフロセミドを有効成分として、ＣＦＣにとって代わる
噴射剤を用い、他の添加剤を用いないさらに効果のある
新たな喘息治療用エアゾール剤を提供することである。
はフロセミドを有効成分として、ＣＦＣにとって代わる
噴射剤を用い、他の添加剤を用いないさらに効果のある
新たな喘息治療用エアゾール剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明はフロセミド粒子
および液化ＨＦＡ２２７からなる喘息治療用エアゾール
剤よりなる。本発明の製剤は、フロセミド粒子２〜４重
量％（以下同じ）、および液化ＨＦＡ２２７を９６〜９
８％含有する。フロセミド粒子の粒径は０.５〜７μｍ
の範囲が好ましい。
および液化ＨＦＡ２２７からなる喘息治療用エアゾール
剤よりなる。本発明の製剤は、フロセミド粒子２〜４重
量％（以下同じ）、および液化ＨＦＡ２２７を９６〜９
８％含有する。フロセミド粒子の粒径は０.５〜７μｍ
の範囲が好ましい。
【０００９】本発明の製剤は、粉砕および噴霧乾燥法に
より医療用吸入剤に適した粒径０.５〜７μｍの範囲に
調製したフロセミド粒子に、噴射剤として液化ＨＦＡ２
２７を加え懸濁させることにより容易に製造される。
より医療用吸入剤に適した粒径０.５〜７μｍの範囲に
調製したフロセミド粒子に、噴射剤として液化ＨＦＡ２
２７を加え懸濁させることにより容易に製造される。
【００１０】従来、ＣＦＣを噴射剤として用いた定量噴
霧式エアゾール剤は、１種類もしくは２種類以上の医療
吸入剤用の界面活性剤を添加して、その懸濁した薬物の
分散性及びバルブの作動性を補助していた。しかし、本
発明のエアゾール剤はこれらの界面活性剤を含有しな
い。これら界面活性剤をＨＦＡ２２７に溶解するには、
かなり多量のエタノール等の補助溶剤が必要となり、吸
入時の局所刺激性を助長する副作用をおこす場合があ
る。また、新規な界面活性剤および賦形剤は、使用前例
がないためいずれも安全性に疑問が残る。一方、本発明
のフロセミドを有効成分として用いた喘息治療用定量噴
霧式懸濁エアゾール剤は、その有効量を投与するために
薬物を固体状態で２〜４％含有する懸濁液とする必要が
ある。
霧式エアゾール剤は、１種類もしくは２種類以上の医療
吸入剤用の界面活性剤を添加して、その懸濁した薬物の
分散性及びバルブの作動性を補助していた。しかし、本
発明のエアゾール剤はこれらの界面活性剤を含有しな
い。これら界面活性剤をＨＦＡ２２７に溶解するには、
かなり多量のエタノール等の補助溶剤が必要となり、吸
入時の局所刺激性を助長する副作用をおこす場合があ
る。また、新規な界面活性剤および賦形剤は、使用前例
がないためいずれも安全性に疑問が残る。一方、本発明
のフロセミドを有効成分として用いた喘息治療用定量噴
霧式懸濁エアゾール剤は、その有効量を投与するために
薬物を固体状態で２〜４％含有する懸濁液とする必要が
ある。
【００１１】本発明者らは種々検討の結果、フロセミド
はＨＦＡ２２７に対し“ぬれ”が良く、良好な分散性を
有することを知った。ここで、“ぬれ”とは噴射剤への
薬物のなじみやすさを意味する。そこで界面活性剤等の
添加剤を用いることなく、フロセミドに噴射剤としてＨ
ＦＡ２２７を加えた製剤を調製することができた。この
製剤を耐圧ガラス瓶に充填し、その分散性、沈降速度お
よび再分散性を測定した。対照として特表平６−５１１
２３５で実施例としてあげられているベクロメタゾンジ
プロピオネートとＨＦＡ２２７との懸濁液について、同
様の試験を行った。その結果は、対照製剤では薬物が浮
遊分離し、定量噴霧式エアゾール剤としては不適である
ことがわかった。一方、フロセミドとＨＦＡ２２７との
懸濁液は、驚くべきことに分散性および再分散性に良好
な結果を示すことがわかった。
はＨＦＡ２２７に対し“ぬれ”が良く、良好な分散性を
有することを知った。ここで、“ぬれ”とは噴射剤への
薬物のなじみやすさを意味する。そこで界面活性剤等の
添加剤を用いることなく、フロセミドに噴射剤としてＨ
ＦＡ２２７を加えた製剤を調製することができた。この
製剤を耐圧ガラス瓶に充填し、その分散性、沈降速度お
よび再分散性を測定した。対照として特表平６−５１１
２３５で実施例としてあげられているベクロメタゾンジ
プロピオネートとＨＦＡ２２７との懸濁液について、同
様の試験を行った。その結果は、対照製剤では薬物が浮
遊分離し、定量噴霧式エアゾール剤としては不適である
ことがわかった。一方、フロセミドとＨＦＡ２２７との
懸濁液は、驚くべきことに分散性および再分散性に良好
な結果を示すことがわかった。
【００１２】従来、界面活性剤は定量バルブの潤滑剤と
して処方されてきた。本発明の喘息治療用エアゾール剤
はパウダー濃度の高い製剤であり、定量バルブを使用し
た場合、詰まるなどのバルブの作動性に懸念が生じた。
定量バルブとは、１回に一定量づつ噴射剤とフロセミド
の懸濁液を噴霧するエアゾール剤用のポンプのことであ
る。本発明の喘息治療用エアゾール剤は、とくに界面活
性剤を使用していないことからバルブの作動性に影響
し、良好な噴霧量均一性及び噴霧含量均一性が得られな
いことが予想された。そこで、本発明の喘息治療用エア
ゾール剤を調製し、噴霧量均一性及び噴霧含量均一性試
験をおこなった。その結果、驚くべきことに潤滑剤とし
ての界面活性剤を全く用いていないにも拘わらず、噴霧
精度および噴霧含量について、市販されているＣＦＣを
用いたエアゾール剤と同等もしくはそれ以上の結果が得
られた。
して処方されてきた。本発明の喘息治療用エアゾール剤
はパウダー濃度の高い製剤であり、定量バルブを使用し
た場合、詰まるなどのバルブの作動性に懸念が生じた。
定量バルブとは、１回に一定量づつ噴射剤とフロセミド
の懸濁液を噴霧するエアゾール剤用のポンプのことであ
る。本発明の喘息治療用エアゾール剤は、とくに界面活
性剤を使用していないことからバルブの作動性に影響
し、良好な噴霧量均一性及び噴霧含量均一性が得られな
いことが予想された。そこで、本発明の喘息治療用エア
ゾール剤を調製し、噴霧量均一性及び噴霧含量均一性試
験をおこなった。その結果、驚くべきことに潤滑剤とし
ての界面活性剤を全く用いていないにも拘わらず、噴霧
精度および噴霧含量について、市販されているＣＦＣを
用いたエアゾール剤と同等もしくはそれ以上の結果が得
られた。
【００１３】さらに、実使用における懸濁状態の安定性
を見るため、Spraytechnology & Marketing for July 1
994（p.26〜29）により示されているＨＦＡ１３４Ａを
用いた定量噴霧式懸濁エアゾール剤における懸濁状態の
安定性を確認する方法に従い、倒立放置による噴霧含量
の安定性を測定したところ、６０秒までの安定した噴霧
含量を得た。これにより、さらに実使用時の懸濁安定性
を確認することができた。さらに、本製剤を４０℃で７
ヶ月間保存後、上記と同様の試験を行った。その結果、
いずれも保存開始時と比べて差がなかった。
を見るため、Spraytechnology & Marketing for July 1
994（p.26〜29）により示されているＨＦＡ１３４Ａを
用いた定量噴霧式懸濁エアゾール剤における懸濁状態の
安定性を確認する方法に従い、倒立放置による噴霧含量
の安定性を測定したところ、６０秒までの安定した噴霧
含量を得た。これにより、さらに実使用時の懸濁安定性
を確認することができた。さらに、本製剤を４０℃で７
ヶ月間保存後、上記と同様の試験を行った。その結果、
いずれも保存開始時と比べて差がなかった。
【００１４】医療用吸入剤の最も重要な条件として噴霧
後の粒子径がある。すなわち、肺到達可能な粒子径０.
５〜７μｍに制約されるからである。そこで、噴霧後の
粒子径をレーザー式粒度分布径および空力学的方法によ
り測定した結果、驚くべきことに肺到達可能な粒子が１
０％以上得られていることが確認され、現在市販されて
いる定量噴霧式懸濁エアゾール剤と同等もしくはそれ以
上の結果を得た。さらに、本製剤を保存条件４０℃で７
ヶ月間保存後、レーザー式粒度分布計で粒度を測定し
た。その結果、保存開始時と比べて平均粒子計に差はな
かった。
後の粒子径がある。すなわち、肺到達可能な粒子径０.
５〜７μｍに制約されるからである。そこで、噴霧後の
粒子径をレーザー式粒度分布径および空力学的方法によ
り測定した結果、驚くべきことに肺到達可能な粒子が１
０％以上得られていることが確認され、現在市販されて
いる定量噴霧式懸濁エアゾール剤と同等もしくはそれ以
上の結果を得た。さらに、本製剤を保存条件４０℃で７
ヶ月間保存後、レーザー式粒度分布計で粒度を測定し
た。その結果、保存開始時と比べて平均粒子計に差はな
かった。
【００１５】ＨＦＡ２２７は、すでにＩＰＡＣＴ−II
（International Parmaceutical Aerosol Consortium f
or Toxicology Testing of HFA227）においてその安全
性が確認されている。しかし、本発明のフロセミドをＨ
ＦＡ２２７に分散懸濁した喘息治療用エアゾール剤に関
しては、全く新規であるため、その局所刺激性について
確認した。本発明の喘息治療用エアゾール剤をウサギの
口腔内に１４日間連続噴霧投与した結果、口腔内の肉眼
的観察ならびに口腔粘膜、気管および肺の病理組織学的
検査において異常は認められなかった。
（International Parmaceutical Aerosol Consortium f
or Toxicology Testing of HFA227）においてその安全
性が確認されている。しかし、本発明のフロセミドをＨ
ＦＡ２２７に分散懸濁した喘息治療用エアゾール剤に関
しては、全く新規であるため、その局所刺激性について
確認した。本発明の喘息治療用エアゾール剤をウサギの
口腔内に１４日間連続噴霧投与した結果、口腔内の肉眼
的観察ならびに口腔粘膜、気管および肺の病理組織学的
検査において異常は認められなかった。
【００１６】以上、本発明の喘息治療用エアゾール剤
は、粉砕および噴霧乾燥法により調製された粒径０.５
〜７μｍの範囲のフロセミド粒子を有効成分とし、噴射
剤として液化ＨＦＡ２２７を含有し、ＣＦＣを含まない
新規な製剤であり、その実用性および安全性が確認され
た。
は、粉砕および噴霧乾燥法により調製された粒径０.５
〜７μｍの範囲のフロセミド粒子を有効成分とし、噴射
剤として液化ＨＦＡ２２７を含有し、ＣＦＣを含まない
新規な製剤であり、その実用性および安全性が確認され
た。
【００１７】
【実施例】以下、本発明を製剤例および実施例により更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
【００１８】製剤例 喘息治療用定量噴霧式懸濁エアゾ
ール剤の調製 喘息治療用定量噴霧式懸濁エアゾール剤を下記の組成で
調製した。 フロセミド粒子（平均粒子径 ２μｍ）：０.５ｇ ＨＦＡ２２７：１３.５ｇ 上記組成を缶（プレスパート社製、Ｃ326：２８ml容、
２０mm）およびバルブ（シークィストバロワ社製 DF10
／100 ACT HFA227仕様）を用いて充填した。
ール剤の調製 喘息治療用定量噴霧式懸濁エアゾール剤を下記の組成で
調製した。 フロセミド粒子（平均粒子径 ２μｍ）：０.５ｇ ＨＦＡ２２７：１３.５ｇ 上記組成を缶（プレスパート社製、Ｃ326：２８ml容、
２０mm）およびバルブ（シークィストバロワ社製 DF10
／100 ACT HFA227仕様）を用いて充填した。
【００１９】実施例１ 噴霧量均一性および噴霧含量均
一性の試験 上記製剤例により調製された喘息治療用定量噴霧式懸濁
エアゾール剤について、噴霧量均一性および噴霧含量均
一性試験を行った（以下、試験はいずれも室温で行っ
た）。噴霧量均一性試験として各１回ごとの噴霧量を秤
量し、その平均に対するバラツキを算出した。噴霧含量
均一性試験として本製剤を5秒間振盪した後、エアゾー
ル捕集瓶に１噴霧ずつ噴霧し、メタノールにて捕集瓶中
のフロセミドを溶解し、正確に５０mlとし試料溶液とし
た。別に、標準溶液としてフロセミド２０mgを採り、メ
タノールで正確に２００mlとした。試料溶液および標準
溶液についてＨＰＬＣ（Water社製）にて各噴霧中のフ
ロセミド含有量を測定した。ＨＰＬＣ条件は以下の通り
である。 移動相／0.05Ｍリン酸水素アンモニウム：アセトニトリ
ル（32：68） 検出法／ＵＶ２５４ 流 速／１.０ml／min カラム／nucleosil ５Ｃ18：4.6×150mm 試験結果を表１に示す。
一性の試験 上記製剤例により調製された喘息治療用定量噴霧式懸濁
エアゾール剤について、噴霧量均一性および噴霧含量均
一性試験を行った（以下、試験はいずれも室温で行っ
た）。噴霧量均一性試験として各１回ごとの噴霧量を秤
量し、その平均に対するバラツキを算出した。噴霧含量
均一性試験として本製剤を5秒間振盪した後、エアゾー
ル捕集瓶に１噴霧ずつ噴霧し、メタノールにて捕集瓶中
のフロセミドを溶解し、正確に５０mlとし試料溶液とし
た。別に、標準溶液としてフロセミド２０mgを採り、メ
タノールで正確に２００mlとした。試料溶液および標準
溶液についてＨＰＬＣ（Water社製）にて各噴霧中のフ
ロセミド含有量を測定した。ＨＰＬＣ条件は以下の通り
である。 移動相／0.05Ｍリン酸水素アンモニウム：アセトニトリ
ル（32：68） 検出法／ＵＶ２５４ 流 速／１.０ml／min カラム／nucleosil ５Ｃ18：4.6×150mm 試験結果を表１に示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】これらの結果、潤滑剤として界面活性剤を
全く用いていないにも拘わらず、噴霧精度および噴霧含
量について、市販されているＣＦＣを用いたエアゾール
剤と同等以上の結果が得られた。さらに、上記製剤例に
より調製された喘息治療用定量噴霧式懸濁エアゾール剤
について、４０℃で７ヶ月間保存した後、噴霧量均一性
および噴霧含量均一性試験を上記と同様な方法で行っ
た。その結果、いずれも保存開始時と比べて差がなかっ
た。
全く用いていないにも拘わらず、噴霧精度および噴霧含
量について、市販されているＣＦＣを用いたエアゾール
剤と同等以上の結果が得られた。さらに、上記製剤例に
より調製された喘息治療用定量噴霧式懸濁エアゾール剤
について、４０℃で７ヶ月間保存した後、噴霧量均一性
および噴霧含量均一性試験を上記と同様な方法で行っ
た。その結果、いずれも保存開始時と比べて差がなかっ
た。
【００２２】実施例２ 粒度分布の測定 製剤例により調製された喘息治療用定量噴霧式懸濁エア
ゾール剤の粒度分布の測定を下記の如く行った。 (1) レーザー式粒度分布測定：日本電子社ＨＥＬＯＳ乾
式粒度測定装置を用いて測定した。その 結果は平均粒
子計３μｍ以下であった。さらに、上記製剤を４０℃で
７ヶ月間保存後に、同様の試験を行ったところ、保存開
始時と比べて差がなかった。 (2) カスケードインパクター：アンダーセン式装置を用
いて６０l／mlの吸引速度で行った。その 結果は４.８
μｍ以下の粒子１０％以上であった。 (3) Twin Impinger：British Pharmacopeia (1993)（Ap
paratus A）に従い、試験を行なった。その結果は肺到
達量に相当する粒子は１０％以上であった。
ゾール剤の粒度分布の測定を下記の如く行った。 (1) レーザー式粒度分布測定：日本電子社ＨＥＬＯＳ乾
式粒度測定装置を用いて測定した。その 結果は平均粒
子計３μｍ以下であった。さらに、上記製剤を４０℃で
７ヶ月間保存後に、同様の試験を行ったところ、保存開
始時と比べて差がなかった。 (2) カスケードインパクター：アンダーセン式装置を用
いて６０l／mlの吸引速度で行った。その 結果は４.８
μｍ以下の粒子１０％以上であった。 (3) Twin Impinger：British Pharmacopeia (1993)（Ap
paratus A）に従い、試験を行なった。その結果は肺到
達量に相当する粒子は１０％以上であった。
【００２３】実施例３ 分散性および分離速度の比較試
験 上記製剤例により調製された喘息治療用定量噴霧式懸濁
エアゾール剤をエアゾール剤検討用耐圧ガラス容器に充
填した。別に特表平６−５１１２３５の実施例XXIIに記
載の通り、ベクロメタゾンジプロピオネート０.１％お
よびＨＦＡ２２７を９９.９％の割合で同様の容器に充
填し、各々の分散性及び分離速度の比較試験を行った。
分散性試験は各々の製剤を３０秒振盪分散させた後の分
散状態を肉眼にて観察した。分離速度試験は各々の製剤
を３０秒振盪分散させた後、静置し、２０秒後の薬物と
液の分離を測定した。試験結果を表２に示す。
験 上記製剤例により調製された喘息治療用定量噴霧式懸濁
エアゾール剤をエアゾール剤検討用耐圧ガラス容器に充
填した。別に特表平６−５１１２３５の実施例XXIIに記
載の通り、ベクロメタゾンジプロピオネート０.１％お
よびＨＦＡ２２７を９９.９％の割合で同様の容器に充
填し、各々の分散性及び分離速度の比較試験を行った。
分散性試験は各々の製剤を３０秒振盪分散させた後の分
散状態を肉眼にて観察した。分離速度試験は各々の製剤
を３０秒振盪分散させた後、静置し、２０秒後の薬物と
液の分離を測定した。試験結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】
【００２５】以上の結果から、本発明の喘息治療用定量
噴霧式懸濁エアゾール剤は、他の製剤と比較しても、そ
の分散性および分離速度の点で優れていることが確認さ
れた。
噴霧式懸濁エアゾール剤は、他の製剤と比較しても、そ
の分散性および分離速度の点で優れていることが確認さ
れた。
【００２６】
【発明の効果】本発明によれば、患部到達率が高く、治
療効果の優れた喘息治療用エアゾール剤が得られる。本
発明の喘息治療用エアゾール剤は、噴射剤として安全性
の高い液化ＨＦＡ２２７を使用し、界面活性剤など他の
薬剤を使用する必要がないので安全性に優れている。さ
らに、噴射剤としてオゾン層の破壊の原因になることが
懸念されるＣＦＣを使用しないので、地球環境を破壊す
る恐れがないという利点を有する。
療効果の優れた喘息治療用エアゾール剤が得られる。本
発明の喘息治療用エアゾール剤は、噴射剤として安全性
の高い液化ＨＦＡ２２７を使用し、界面活性剤など他の
薬剤を使用する必要がないので安全性に優れている。さ
らに、噴射剤としてオゾン層の破壊の原因になることが
懸念されるＣＦＣを使用しないので、地球環境を破壊す
る恐れがないという利点を有する。
Claims (5)
- 【請求項１】 フロセミド粒子および液化１,１,１,２,
３,３,３−ヘプタフルオロプロパンからなる喘息治療用
エアゾール剤。 - 【請求項２】 フロセミド粒子の粒径が０.５〜７μｍ
の範囲である請求項１に記載の喘息治療用エアゾール
剤。 - 【請求項３】 フロセミド粒子の含量が全重量の２〜４
％である請求項１または請求項２に記載の喘息治療用エ
アゾール剤。 - 【請求項４】 喘息治療用定量噴霧式懸濁エアゾール剤
である請求項１ないし請求項３のいずれかの項に記載の
喘息治療用エアゾール剤。 - 【請求項５】 他の添加剤を含まない請求項１ないし請
求項４のいずれかの項に記載の喘息治療用エアゾール
剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8222016A JPH1067655A (ja) | 1996-08-23 | 1996-08-23 | 喘息治療用エアゾール剤 |
| PCT/JP1997/002907 WO1998007419A1 (fr) | 1996-08-23 | 1997-08-21 | Aerosol pour le traitement de l'asthme |
| AU38675/97A AU3867597A (en) | 1996-08-23 | 1997-08-21 | Aerosol for the therapy of asthma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8222016A JPH1067655A (ja) | 1996-08-23 | 1996-08-23 | 喘息治療用エアゾール剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1067655A true JPH1067655A (ja) | 1998-03-10 |
Family
ID=16775793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8222016A Pending JPH1067655A (ja) | 1996-08-23 | 1996-08-23 | 喘息治療用エアゾール剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1067655A (ja) |
| AU (1) | AU3867597A (ja) |
| WO (1) | WO1998007419A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0720862B2 (ja) * | 1989-01-27 | 1995-03-08 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 吸入用喘息治療剤 |
| JP2769925B2 (ja) * | 1990-10-18 | 1998-06-25 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | ベクロメタゾン１７，２１ジプロピオネートを含んで成るエアロゾル製剤 |
| DE4323636A1 (de) * | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1996
- 1996-08-23 JP JP8222016A patent/JPH1067655A/ja active Pending
-
1997
- 1997-08-21 WO PCT/JP1997/002907 patent/WO1998007419A1/ja active Application Filing
- 1997-08-21 AU AU38675/97A patent/AU3867597A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3867597A (en) | 1998-03-06 |
| WO1998007419A1 (fr) | 1998-02-26 |
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