JP4358446B2 - フルオロアルカンおよびブデソニドを含有する医薬用エアゾール製剤 - Google Patents

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明はフルオロアルカンおよび共溶媒に溶解または可溶化した、ブデソニドを含有する医薬用エアゾール製剤に関する。
【０００２】
（背景技術）
医薬用エアゾール製剤に用いられるクロロハイドロカーボンおよびクロロフルオロカーボン噴霧剤は、一般に環境に優しくないと考えられている。従って、これらの噴霧剤のほとんどは加圧定投与量吸入器に使用して安全であると指定されている１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ｅａ）に置き換えられている。
【０００３】
医薬用エアゾール製剤は一般に溶液または懸濁液タイプである。それぞれのタイプは少なくとも薬剤と噴霧剤で構成される。溶液タイプエアゾール製剤は噴霧剤、または噴霧剤と共溶剤に溶解または可溶化した薬剤を含む。懸濁液タイプのエアゾール製剤は、噴霧剤中に分散された粒子の形の薬剤を含む。懸濁液タイプのエアゾール製剤は通常界面活性剤を含み、共溶剤を含む場合もある。通常のブデソニドエアゾール製剤は懸濁液タイプである。
【０００４】
米国特許第５，７３６，１２４（Ａｋｅｈｕｒｓｔ）は、薬剤が共溶媒中に分散した粒子である懸濁液タイプのエアゾール製剤を開示している。薬剤が溶解するのを避けるため、共溶剤は５％以下で存在する（第４欄、１３〜２４行）。
【０００５】
国際出願公開公報Ｎｏ．ＷＯ９８／０５３０２には、薬剤が共溶剤中に分散した粒子である懸濁液タイプのエアゾール製剤が開示されている。共溶剤は６〜２５重量％で存在し得る。しかしながら、ＷＯ９８／０５３０２は、選ばれた薬剤が共溶剤に溶解せず、薬剤粒子形状が維持される様に、薬剤と共溶剤が選ばれなければならないことを教示している。
【０００６】
薬品ブデソニドは通常のエアゾール中に調合することが困難であることが分かっている。従って、通常の温度および湿度条件で保存中に化学的および物理的に安定であるブデソニドを含むエアゾール製剤の必要性が、残された重要な問題である。
【０００７】
（発明の開示）
本発明の目的は、冷蔵する必要のない安定なブデソニドの溶液製剤を含む定投与量吸入器を提供することである。
【０００８】
本発明の別な目的は冷蔵する必要のない、エアゾールとして使用するに適した安定なブデソニドの溶液製剤を提供することである。
【０００９】
上記その他の目的は以下により驚異的に達成される。本発明は定量バルブを備え、加圧溶液エアゾール製剤を含む容器を包含する新規加圧定投与量吸入器を提供するが、その製剤は
ブデソニド；
少なくとも１種のフルオロアルカン噴霧剤；および
ブデソニドを共溶剤と噴霧剤の混合物中に溶解または可溶化する量の共溶剤
を包含する組成物から調合される。
【００１０】
本発明はまた、加圧エアゾール容器に用いるために採用される新規エアゾール製剤溶液を提供する。エアゾール製剤は：
ブデソニド；
少なくとも１種のフルオロアルカン噴霧剤；および
ブデソニドを共溶剤と噴霧剤の混合物中に溶解または可溶化する量の共溶剤
を包含する組成物から調合される。
【００１１】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
意外にも、ブデソニドの化学的および物理的に安定なエアゾール製剤を、共溶剤と噴霧剤の混合物中にブデソニドが溶解又は可溶化する、異常に高濃度の共溶剤を用いて調合し得ることが見出された。本発明により調合されるブデソニドエアゾール製剤は、高い温度（４０℃）で安定であり、冷蔵を必要としない。
【００１２】
本発明のタイプのエアゾール製剤に用いられるブデソニドの量は、エアゾール製剤の全重量に対し通常約０．０１〜約１重量％、好ましくは約０．０５〜０．５重量％、最も好ましくは約０．３重量％である。ここで言う重量％はすべて、特に断らない限り製剤の全重量に基づく。
【００１３】
吸入に適し、共溶剤と噴霧剤の混合物中にブデソニドを溶解または分散させ得るものであればいかなる共溶剤も使用できる。適した共溶剤の例にはアルコール類、エーテル類、炭化水素類およびパーフルオロカーボン類が含まれる。共溶剤が短鎖極性アルコールであることが好ましい。また、共溶剤がエタノールまたはイソプロパノール等の１〜６個の炭素原子を含む脂肪族アルコールであることがより好ましい。最も好ましい共溶剤はエタノールである。適当な炭化水素の例にはｎ−ブタン、ペンタン、ネオペンタンおよびイソペンタンが含まれる。適当なエーテルの例にはジメチルエーテルおよびジエチルエーテルが含まれる。適当なパーフルオロカーボンの例にはパーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロシクロブタンおよびパーフルオロペンタンが含まれる。
【００１４】
エタノールを共溶剤として用いる場合、エアゾール製剤の全重量に対し共溶剤は通常約６重量％〜約４０重量％の割合で存在する。エタノールの量は、ブデソニドをエタノールと噴霧剤の混合物中に完全に溶解または可溶化する量である。エタノールの量は、は凍結温度、例えば０℃でブデソニドを完全に溶液中に保つに十分な量であることが好ましい。一般に、温度が下がるほどブデソニドのエタノール中の溶解度が減少する。従って、ブデソニドを環境温度または室温で完全に溶解または可溶化するに必要な量以上の過剰のエタノールが好ましい。この点で、エタノールの量は少なくとも１０重量％であることが好ましく、少なくとも１５重量％であることがより好ましく、少なくとも２０重量％であることがさらに好ましく、少なくとも２５重量％であることが最も好ましい。本明細書の開示に基づき、安定な溶液を生成するためには、薬剤の濃度が低いほど、通常は必要な共溶剤の濃度が低く、その逆でもあることを当業者は理解し得ると思われる。さらに、使用する噴霧剤のタイプも、ブデソニドをエタノールと噴霧剤の混合物中に完全に溶解又は可溶化するに必要なエタノールの量に影響することも、当業者は理解し得ると思われる。一般に、噴霧剤の極性が大きいほど、ブデソニドを完全に溶解または可溶化するに必要なエタノールの量が少なくなる。例えば、噴霧剤としてＨＦＡ−１３４ａを用いた場合、エタノールの量は約１０〜約３０重量％であることが好ましい。ＨＦＡ−２２７ｅａを噴霧剤として使用した場合、エタノールの量は約６〜約２０重量％であることが好ましい。
【００１５】
吸入に適した任意のフルオロアルカン噴霧剤を使用し得る。適した噴霧剤の例にはＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７ｅａ、ＨＦＡ−１２５（ペンタフルオロエタン）、ＨＦＡ−１５２ａ（１，１，−ジフルオロエタン）およびＨＦＡ−３２（ジフルオロメタン）が含まれる。噴霧剤を必要な性質にするため、炭化水素および／または脂肪族ガスを添加しても良い。エアゾール製剤にクロロフルオロカーボンがほとんど含まれないことが好ましい。しかしながら、必要あればクロロフルオロカーボンを使用することもできる。フルオロアルカンが１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ｅａ）であることが好ましい。噴霧剤として単一のフルオロアルカンを使用することが最も好ましい。
【００１６】
噴霧剤はエアゾール製剤の全重量に対し通常約６０〜約９４重量％、好ましくは約７０〜約９０重量％の割合で存在する。
【００１７】
好ましいエアゾール製剤は約９０重量％より少ないＨＦＡ−１３４ａまたはＨＦＡ−２２７ｅａ、少なくとも１０重量％のエタノール、および約０．０５〜約０．５重量％のブデソニドを包含する。特に好ましいエアゾール製剤は約８６重量％のＨＦＡ−２２７ｅａ、約１４重量％のエタノール、および約０．３重量％のブデソニドを包含する。他の特に好ましいエアゾール製剤は約７５重量％のＨＦＡ−１４３ａ、約２５重量％のエタノール、および０．３重量％のブデソニドを包含する。
【００１８】
エアゾール製剤に界面活性剤が含まれないことが好ましい。
【００１９】
加圧定投与量吸入器は現在公知である。患者の肺または鼻に薬剤を施すに適した任意の加圧定投与量吸入器を使用し得る。加圧定投与量吸入器には通常、直径約４６０μｍのスプレーオリフィスを有するアクチュエーターが装備されている。しかしながら、本発明で用いられるより高濃度の溶剤では、溶剤が吸入後にできるだけ速やかに揮発することが望ましい。これはスプレーオリフィス直径を例えば２５０μｍに小さくすることにより粒子径を小さくし、約１０重量％以上の溶剤濃度の使用と組み合せることで達成される。本明細書が提供する開示に基づき、これ以上の実験を行わず選ばれた定量バルブのための所定の投与量を配送するために、当業者は成分の濃度を調整することが可能であると思われる。例えば、配合物の蒸気圧を調整するために組成を変更することもできる。エアゾール製剤と定量バルブは通常、治療上有効な量のブデソニドを提供するために選ばれる。治療上有効な量のブデソニドの一例は、一回の噴霧剤あたり約５０〜約４００μｇ、好ましくは約１５０〜約２５０μｇである。
【００２０】
加圧定投与量吸入器を任意の適当な方法で作成することができる。例えば、選ばれた量のブデソニドを秤量し、プラスチック被覆ガラス瓶またはアルミニウム小缶等の適当な容器に入れる。次いで缶に共溶剤を秤量し添加する。容器に非気体性の成分をすべて添加後、定量バルブを閉じて容器を密閉する。次いで所定量の噴霧剤を定量バルブを通じて容器に加える。超音波処理等で製剤を攪拌することにより、ブデソニドを共溶剤と噴霧剤の混合液に溶解または可溶化することができる。全重量約１２グラムを有する製剤を溶解または可溶化するために、約５分間の超音波処理が適当であることが分かった。
【００２１】
以下の非限定的な実施例を参照して本発明を説明する。
【００２２】
（実施例１〜４）
本発明による４種のエアゾール組成物を、表１〜５に示す成分を用いて調合した。その工程は以下のとおりである：
１．共溶剤をプラスチック被覆ガラス瓶またはアルミニウム缶中に秤量する。
２．秤量した薬剤を瓶または缶に加える。
３．瓶または缶上のバルブを閉める。
４．バルブを通して既知量の噴霧剤を瓶または缶に加える。
５．製剤を約５分間超音波処理する。
【００２３】
以下の３つの良く知られた試験法、および薬局方フォーラム第２２巻Ｎｏ．６の標準法を用いて製剤を試験した。
（１）アンデルセン多重ステージカスケードインパクター
（２）単一ステージ液体インピンジャー
（３）ユニットスプレー
【００２４】
表２はアンデルセン多重ステージカスケードインパクターを用いる実施例１の製剤の試験結果を示す。これらの試験結果は、本発明による溶液製剤が肺へ適用するのに適当であることを示している。ステージ２〜Ｆは通常のアプリケーターから肺へ到達し得る薬剤を示す。ステージ２〜Ｆに対して全薬剤量が約３０％であれば良好であると考えられるが、表２から分かる様に、本発明はステージ２〜Ｆに対して、４６．９９％という高い全体量を達成した。
【００２５】
表３は単一ステージインピンジャーを用いる実施例１および２の製剤の試験結果を示す。ステージ２は通常のアプリケーターから肺に到達し得る薬剤を示す。ステージ２に対して約３０％の薬剤量は良好と考えられるが、表３から分かる様に、本発明は６３．４７％までの画期的に高い全体量を達成することが可能であった。
【００２６】
表４はユニットスプレー分析を用いる実施例１の製剤の試験結果を示す。試験は約１０％の薬剤がアクチュエーター上に保持され、約９０％の薬剤が投薬チューブに分配されたことを示し、これは組成物をエアゾール製剤として使用し得ることを現している。
【００２７】
表６はユニットスプレー分析を用い、製剤を４０℃のオーブン中で５日間保存した実施例３および４の製剤の試験結果を示す。表６の試験結果は、本発明によるブデソニドエアゾール製剤が高い温度で画期的に安定であり、冷蔵を必要としないことを示している。試験結果はまた、約１０％の薬剤がアクチュエーターに保持され、約９０％の薬剤が投薬チューブに配分されたことを示し、組成物がエアゾール製剤として使用し得ることを現している。
【００２８】
表７はアンデルセン多重ステージカスケードインパクターを用いる実施例３の製剤の試験結果を示す。缶の最初、中央および末端はそれぞれ、肺経の投与に適用し得るステージ２〜Ｆの薬剤の全量を示す。ステージ２〜Ｆに対し、缶の初期は全量の３７．３５％、中期は全量の３６．５４％、終期は全量の３０．５６％を有していた。
【００２９】
【表１】

【００３０】
【表２】

【００３１】
【表３】

【００３２】
【表４】

【００３３】
【表５】

【００３４】
【表６】

【００３５】
【表７】

【００３６】
クレームした発明をその特定の実施態様を参照して詳細に説明したが、本発明の範囲と精神から逸脱することなくクレームされた発明の様々な変更、変法が可能であることは、通常の技術を有する当業者に明らかであると思われる。

Claims (20)

1. 定量バルブを備えた加圧定投与量吸入器であって、
   ブデソニド、
   少なくとも１種のフルオロアルカン噴霧剤、および
   エタノールを包含する組成物から調合された加圧溶液エアゾール製剤を含むもので、
   上記組成物の上記ブデソニドの含有量が０．０１〜１重量％で、上記エタノールの含有量が少なくとも１０重量％であり、上記エタノールが上記ブデソニドをエタノールと噴霧剤の混合物中に溶解または可溶化する量で存在すること、及び上記組成物が界面活性剤を含まないことを特徴とする吸入器。
2. 上記エタノールは少なくとも１５重量％の割合で存在することを特徴とする請求項１に記載の加圧定投与量吸入器。
3. 上記エタノールは少なくとも２０重量％の割合で存在することを特徴とする請求項１に記載の加圧定投与量吸入器。
4. 上記エタノールは少なくとも２５重量％の割合で存在することを特徴とする請求項１に記載の加圧定投与量吸入器。
5. 上記噴霧剤は１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含むことを特徴とする請求項１に記載の加圧定投与量吸入器。
6. 上記製剤がクロロフルオロカーボンを殆ど含まないことを特徴とする請求項１に記載の加圧定投与量吸入器。
7. 上記エタノールが０℃で上記ブデソニドを溶液中に維持するに十分な量で存在することを特徴とする請求項１に記載の加圧定投与量吸入器。
8. 上記製剤の全重量に対し上記ブデソニドが０．０５〜０．５重量％の割合で存在し、上記エタノールが１０〜４０重量％の割合で存在することを特徴とする請求項１に記載の加圧定投与量吸入器。
9. 上記エアゾール製剤が４０℃までの条件下で安定に用いられることを特徴とする請求項１に記載の加圧定投与量吸入器。
10. 加圧エアゾール容器に用いるために採用されるエアゾール製剤溶液であって、前記エアゾール製剤が
    ブテソニド；
    少なくとも１種のフルオロアルカン噴霧剤；および
    エタノールを包含する組成物で、
    上記組成物の上記ブデソニドの含有量が０．０１〜１重量％で、上記エタノールの含有量が少なくとも１０重量％であり、上記エタノールが上記ブデソニドをエタノールと上記噴霧剤の混合液中に溶解または可溶化する量で存在し、かつ界面活性剤を含まない組成物から調合されたエアゾール製剤溶液。
11. 上記エタノールが少なくとも１５重量％の割合で存在することを特徴とする請求項１０に記載のエアゾール製剤溶液。
12. 上記エタノールが少なくとも２０重量％の割合で存在することを特徴とする請求項１０記載のエアゾール製剤溶液。
13. 上記エタノールが少なくとも２５重量％の割合で存在することを特徴とする請求項１０に記載のエアゾール製剤溶液。
14. 上記噴霧剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含むことを特徴とする請求項１０に記載のエアゾール製剤溶液。
15. 上記製剤がクロロフルオロカーボンを殆ど含まないことを特徴とする請求項１０に記載のエアゾール製剤溶液。
16. 上記エタノールが０℃で上記ブデソニドを溶液中に維持するに十分な量で存在することを特徴とする請求項１０に記載のエアゾール製剤溶液。
17. 上記製剤の全重量に対し上記ブデソニドが０．０５〜０．５重量％の割合で存在し、上記エタノールが１０〜４０重量％の割合で存在することを特徴とする請求項１０に記載のエアゾール製剤溶液。
18. 上記エアゾール製剤が４０℃までの条件下で安定に用いられることを特徴とする請求項１０に記載のエアゾール製剤溶液。
19. 上記ブデソニドが、エタノールと噴霧剤からなる上記混合物中に超音波処理で溶解又は可溶化されていることを特徴とする請求項１１−１８いずれか１項のエアゾール製剤溶液。
20. 上記溶液が、直径２５０μｍのスプレーオリフィスで適用可能である請求項１１−１９いずれか１項のエアゾール製剤溶液。