KR20010053025A - 가압 정량 흡입기 및 제약학적 분무 제제형 - Google Patents

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KR20010053025A
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블론디노프랭크이
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배리 스트럼와서
베이커 노톤 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 현탁액 또는 용액 내에 β-작동 약물의 안정한 제제형을 함유하는 가압 정량 흡입기를 제공한다. 또한 본 발명은 현탁액 또는 용액 내에 β-작동 약물을 함유하는, 흡입 치료에 적합한 분무 제제형을 제공한다.

Description

가압 정량 흡입기 및 제약학적 분무 제제형 {PRESSURIZED METERED DOSE INHALERS AND PHARMACEUTICAL AEROSOL FORMULATIONS}
1. 발명의 분야
본 발명은 가압 정량 흡입기 및 흡입 치료를 위한 분무 제제형에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
환경적인 요인으로 인하여, 의학 용도의 분무 제제형에 사용되는 클로로히드로카본 및 클로로플루오로카본 추진제가 가압 정량 흡입기에 사용하기에 안전한 것으로 밝혀진 1,1,1,2-테트라플루오로에탄("HFA-134a") 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판("HFA-227ea") 등의 히드로플루오로알칸류로 대부분 대체되었다.
이러한 약물 분무 제제형은 일반적으로 용액 형태이거나 현탁액 형태이다. 각각의 형태는 최소한 약물 및 추진제로 구성된다. 일부 제제형은 또한 공동용매 또는 계면활성제와 같은 특수 목적 보조제 중 하나 또는 그 이상을 함유한다(EP 제 O 372777 호 참조). 통상적인 분무 제제형 용액은 추진제보다 극성인 공동용매를 저농도로 함유한다. 통상적인 분무 제제형 현탁액은, 계면활성제가 입자의 응집은 물론 분무 용기벽에 부착되는 것을 방지하고, 투여 밸브("작동기")가 윤활하게 작동하도록 하기 때문에 공동용매 보다는 계면활성제를 함유한다(미국 특허 번호 제 3,014,844 호 참조).
에탄올은 공동용매로 사용되어 왔다. 그러나 EP 제 O 616525 호와 같은 선행 문헌에는 5 % 이상의 농도로 에탄올을 사용한 β-작동물질의 분무 제제형 용액이 기술되어 있다. 역사상, 농도가 5 % 이상인 에탄올은 스테로이드계 제제형에 대해 히드로플루오로알칸 추진제와만 사용되었다.
β-작동 약물인 포르모테롤(유럽에서는 "에포르모테롤") 및 그것의 유도체는 통상적인 연무질로 제형화하기가 어려운 것으로 밝혀졌다. 이러한 제제형은 저장 수명이 짧고 냉동 보관이 필요하다. 그러나 다수의 환자들이 연무질 용기를 휴대하고 다녀야 하기 때문에 냉동 보관은 불가능하다. 따라서 주변 조건의 온도와 습도에서 보관하는 동안 화학적·물리적으로 안정한 포르모테롤 및 그것의 유도체와 같은 β-작동 약물에 대한 분무 제제형을 개발할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 β-작동 약물의 안정한 제제형을 함유하며 냉동을 요하지 않는 가압 정량 흡입기를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 연무질로 사용하기에 적합한 β-작동 약물의 안정한 제제형을 제공하는 것이다.
상기 목적 및 그외의 다른 목적은 놀랍게도 다음과 같은 기술적 구성에 의하여 달성된다. 본 발명은 정량 밸브를 장착한 용기로 이루어지며 다음을 포함하는 조성물로부터 제형화된 가압 분무 제제형을 함유하는 신규한 가압 정량 흡입기를 제공한다 :
1) β-작동 약물 ;
2) 적어도 하나의 플루오로알칸 추진제 ; 및
3) 상기 β-작동 약물을 가용화하거나 용해시킬 수 있는, 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 5 중량 % 이상인 용매.
본 발명은 또한 정량 밸브를 장착한 용기로 이루어지며 다음을 포함하는 조성물로부터 제형화된 신규한 가압 정량 흡입기를 제공한다 :
1) β-작동 약물 입자 ;
2) 적어도 하나의 플루오로알칸 추진제 ; 및
3) β-작동 약물 입자의 현탁액을 형성시킬 수 있는 계면활성제.
본 발명은 또한 가압 분무 용기에 사용하기에 적합한, 다음을 포함하는 조성물로부터 제형화된 신규한 분무 제제형을 제공한다 :
1) β-작동 약물 ;
2) 적어도 하나의 플루오로알칸 추진제 ; 및
3) β-작동 약물을 가용화하거나 용해시킬 수 있는, 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 5 중량 % 이상인 용매.
본 발명은 또한 가압 분무 용기에 사용하기에 적합한, 다음을 포함하는 조성물로부터 제형화된 신규한 분무 제제형을 제공한다 :
1) β-작동 약물 입자 ;
2) 적어도 하나의 플루오로알칸 추진제 ; 및
3) β-작동 약물 입자의 현탁액을 형성시킬 수 있는 계면활성제.
분무 제제형은 놀랍게도 약 40 ℃ 및 약 75 % 의 상대 습도에서 최소한 약 4 주간 안정하다.
도 1 은 현탁액으로 제형화되는 푸마르산 포르모테롤의 크로마토그램이다.
도 2 는 40 ℃ 및 75 % 의 상대 습도에서 28 일동안 보관한 후의 푸마르산 포르모테롤에 대한 크로마토그램이다.
놀랍게도, β-작동 약물의 분무 제제형 용액의 안정성이 β-작동 약물을 가용화하거나 용해시킬 수 있는 5 중량 % 이상의 용매를 사용함으로써 상당히 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다. β-작동 약물은 염기형 또는 약산형과 같이 인체의 폐나 비강에 적용하기에 적합한 모든 형태일 수 있다. 본 발명은 β-작동 약물인 포르모테롤과 관련하여 기술할 것이다. 용어 "포르모테롤" 은 하기에서 달리 언급하지 않는 한 포르모테롤의 염기형 뿐만 아니라 약산형을 의미하는 것으로 인지된다. 바람직한 포르모테롤의 약산형은 푸마르산 포르모테롤이다.
분무 제제형에 사용하는 β-작동 약물의 양은 선택된 약물 타입에 따라 달라진다. 푸마르산 포르모테롤의 경우, 사용 농도는 보통 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량 % 또는 그 미만이며, 바람직하게는 약 0.01 중량 % 내지 약 0.02 중량 % 이다.
선택된 β-작동 약물을 가용화하거나 용해시킬 수 있으며 흡입에 적당한 모든 용매를 사용할 수 있다. 용매로서 적당한 것의 예로는 알콜, 에테르, 히드로카본, 퍼플루오로카본 등이 포함된다. 바람직하게는, 단쇄 극성 알콜이 용매로서 적당하며, 더욱 바람직하게는 에탄올 및 이소프로판올과 같이 1 ~ 6 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알콜이다. 가장 바람직한 용매는 에탄올이다. 적당한 히드로카본류의 예는 n-부탄, 이소부탄, 펜탄, 네오펜탄 및 이소펜탄류를 포함한다. 적당한 에테르류의 예에는 디메틸 에테르 및 디에틸 에테르가 포함된다. 적당한 퍼플루오로카본류의 예에는 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로시클로부탄 및 퍼플루오로펜탄이 포함된다.
일반적으로 용매는 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 6 중량 % 내지 약 30 중량 % 의 양으로 존재한다. 바람직하게, 용매는 약 10 중량 % 내지 약 15 중량 % 의 양으로 존재한다. 본원의 기술내용을 바탕으로 본 분야의 숙련자들은, 안정한 용액을 형성시키기 위해서는 저농도의 의약은 보통 저농도의 용매를 필요로하며 그 역도 성립한다는 사실을 인지할 것이다.
흡입에 적당한 모든 플루오로알칸 추진제를 사용할 수 있다. 적당한 플루오로알칸류의 예로는 HFA-134a, HFA-227ea, HFA-125(펜타플루오로에탄), HFA-152a (1,1-디플루오로에탄) 및 HFA-32 (디플루오로메탄)가 포함된다. 필요에 따라 추진제의 성질을 변형시키기 위하여 히드로카본 및/또는 지방족 가스를 가할 수 있다. 분무 제제형은 실질적으로 클로로플루오로카본을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 그러나 원한다면 클로로플루오로카본을 사용할 수도 있다.
용액 제제형에 대한 추진제는 일반적으로 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 70 % 내지 약 94 % 의 양으로 존재한다. 분무 제제형은 약 90 중량 % 미만의 HFA-134a, 10 중량 % 이상의 에탄올 및 약 0.01 중량 % 의 푸마르산 포르모테롤을 포함하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 분무 제제형은 약 85 중량 % 의 HFA-134a, 약 15 중량 % 의 에탄올 및 약 0.01 중량 % 의 푸마르산 포르모테롤을 포함한다.
가압 정량 흡입기는 현재 본 분야에 잘 알려져 있다. 환자의 폐나 코에 대한 약물 적용에 적당한 모든 가압 정량 흡입기를 사용할 수 있다. 가압 정량 흡입기는 일반적으로 직경이 약 460 ㎛ 인 분무구를 갖는 정량 밸브가 장착되어 있다. 그러나, 본 발명에 사용된 용매의 농도가 높을수록 흡입 후 가능한 한 빠른 시간내에 용매를 증발시키는 것이 바람직할 것이다. 이것은 약 10 중량 % 내지 약 15 중량 % 농도의 용매와 함께 배합시킴과 동시에 분무구의 직경을 예를들어 250 ㎛ 까지 줄임으로써 이룰 수 있다. 본 분야의 숙련자들은 본원의 기술내용을 바탕으로 불필요한 실험 단계 없이 선택한 정량 밸브에 원하는 투여량이 수송되도록 조성물의 성분을 조절할 수 있을 것이다. 예를들어, 조성물은 제제형의 증기 압력을 조절하기 위해 변화시킬 수 있다. 분무 제제형 및 정량 밸브는 보통 활성 당 β-작동 약물의 치료학적 유효량을 제공할 수 있도록 선택한다. 푸마르산 포르모테롤의 치료학적 유효량의 예는 약 12 ㎍/활성이다.
또한 놀랍게도, β-작동 약물 입자 현탁액을 형성시킬 수 있는 계면활성제와 함께 β-작동 약물을 사용함으로써 β-작동 약물 입자 현탁액의 안정한 분무 제제형을 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 β-작동 약물인 포르모테롤과 관련하여 기술할 것이다.
추진제는 분무 제제형 용액과 관련하여 본원에서 기술한 모든 추진제일 수 있다. 그러나, 분무 제제형 현탁액내 추진제는 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 99.9 % 까지의 양을 사용할 수 있다.
분무 제제형에 사용되는 β-작동 약물의 양은 선택한 약물 타입에 따라 달라질 것이다. 푸마르산 포르모테롤의 경우, 사용 농도는 일반적으로 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량 % 또는 그 미만이며, 바람직하게는 약 0.01 % 내지 약 0.02 % 이다.
β- 작동 약물의 입자 크기는 코나 폐내로 흡입하기에 적합해야 한다. 적당한 평균 입자 크기는 약 100 ㎛ 및 그 미만이며, 바람직하게는 약 20 ㎛ 및 그 미만이고, 더욱 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 이다.
환자의 폐에 적용하기에 적합하고 β-작동 약물 입자 현탁액을 형성시킬 수 있는 모든 계면활성제를 사용할 수 있다. 적당한 계면활성제의 예에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(Transcutol), 모노라우르산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 (Tween 20), 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄(Tween 80), 프로폭시화된 폴리에틸렌 글리콜(Antarox 31R1), 폴리옥시에틸렌 4-라우릴 에테르(Brij 30) 과 같은 다가알콜 및 유사 HLB 를 갖는 계면활성제가 포함된다. 바람직하게, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 4-라우릴 에테르(Brij 30)이다. 계면활성제는 일반적으로 약 1 중량 % 또는 그 미만의 양으로 존재한다.
제제형 현탁액은 99 중량 % 이상의 HFA-134a, 약 0.002 중량 % 또는 그 이상의 Brij 30 계면활성제 및 약 1 % 또는 그 미만의 푸마르산 포르모테롤을 포함하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 제제형 현탁액은 약 99 중량 % 의 HFA-134a, 약 0.02 중량 % 의 Brij 30 및 약 0.02 중량 % 의 푸마르산 포르모테롤을 포함한다. 특히 바람직한 제제형은 19 ml 용기내에 약 12.6 g/용기의 HFA-134a, 약 0.002 g/용기의 Brij 30 및 약 0.002 g/용기의 푸마르산 포르모테롤을 포함한다.
하기 실시예는 단지 본 발명의 특정 실시형태를 나타내기 위한 것으로서, 명세서 전체에 의해 뒷받침되는 청구의 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1 - 3
본 발명에 따른 3 개의 분무 현탁액은 다음 단계를 이용하여 표 1 에 나타나 있는 성분을 배합하여 제형화하였다 :
1. 플라스틱 코팅 유리병 또는 알루미늄 용기 내에서 용매 또는 계면활성제의 질량을 측정한다.
2. 측량한 약물을 가한다.
3. 병이나 용기에 밸브를 압착시킨다.
4. 밸브를 통해 정해진 양의 추진제를 병이나 용기 내로 첨가한다.
5. 제제형을 약 5 분간 초음파처리한다.
달리 언급하지 않는 한, Bespak BK357, 63 μL 의 정량 밸브를 장착한 19 mL 의 가압 알루미늄 정량 흡입기를 사용하였다.
실시예의 분무 제제형의 특성은 다음 중 하나 또는 그 이상을 이용하여 실험하였다 :
1) 외관(외관상 누출이나 기형이 없어야 한다) ;
2) 미국 약전(USP) 23 및 국민의약품집 18 표준을 만족하는 누출물;
3) 평균의 10 % 이내의 용기 함량 ;
4) 평균의 25 % 이내의 약물/용기 ;
5) 표지 클레임의 90.0 - 110 % 이내의 화학 검정 ;
6) 질량 당 정량 ;
7) 약전 포룸 vol. 22, no.6 표준을 만족하는 단위 분무 함량 및 내용물의 균질성 ; 및
8) 공기역학적 크기의 분포 및 수분 분포.
실험 결과는 표 1 에 나타나 있다. 스테이지 2 에서 침전물 비율을 비교함으로써, Brij 30 및 Tween 20 을 함유하는 제제형이 PEG 300 을 함유하는 것보다 우수하다는 것이 측정되었다. 또한, 그러한 데이터는 Tween 20 이 작동기 상에서 더 많은 양의 약물을 침전시켰다는 것을 증명한다. 그러므로, 이러한 형태의 작동기 상에서의 침전을 최소화 하기 위하여, Brij 30 이 이러한 제제형에서 Tween 20 보다 더 유용한 계면활성제로 사용된다.
실시예 4 - 7
본 발명에 따른 4 개의 분무 용액을 실시예 1 에 기술된 방법을 사용하여 표 2 에 기재된 성분들을 배합하여 제형화 하였다. 분무 제제형 용액의 안정성을 측정하기 위해 실시예 6 과 7 을 40 ℃ 및 75 % 의 상대습도(점점 증가되는 조건으로 고려됨)에서 1 개월(28 일)간 유지시켰다. 분무 제제형 용액을 실험하기 전에 실온에서 밤새 평형화시켰다. 분무 제제형 용액의 특성을 실시예 1 과 같이 측정하였고, 그 결과는 표 2 에 나타나 있다.
밸브 개스킷 위에 약물이 흡착되기 때문에, 증가되는 조건하에서 저장된 후 방출되는(단위 분무 측정에 의해) 투여량이 초기 시료에서 얻은 것보다 적음을 데이터가 나타낸다. 그러나, 분무 제제형 용액은 화학적 질 저하의 징후를 보이지는 않았다.
실시예 8 및 9
본 발명에 따른 2 개의 분무 용액을 실시예 1 에 기술된 방법을 사용하여 표 3 에 기재된 성분들을 배합하여 제형화하였다. 분무 제제형 용액의 안정성을 측정하기 위해 실시예 9 를 40 ℃ 및 75 % 의 상대습도(점점 증가되는 조건으로 고려됨)에서 1 개월(28 일)간 유지시켰다. 분무 제제형 용액을 실험하기 전에 실온에서 밤새 평형화시켰다. 분무 제제형 용액의 특성을 실시예 1 과 같이 측정하였고, 그 결과는 표 3 에 나타나 있다.
본 연구기간 동안 약물은 개스킷으로부터 원상태로 복구될 수 없었으며, 약 15 중량 % 가 손실되었다. 그러나, 분무 제제형 용액은 화학적 질 저하의 징후를 보이지는 않았다.
실시예 10 - 13
본 발명에 따른 4 개의 분무 현탁액을 실시예 1 에 기술된 방법을 사용하여 표 4 에 기재된 성분들을 배합하여 제형화 하였다. 분무 제제형 현탁액의 안정성을 측정하기 위해 실시예 12 및 13 을 40 ℃ 및 75 % 의 상대습도(점점 증가되는 조건으로 고려됨)에서 1 개월(28 일)간 유지시켰다. 분무 제제형 현탁액을 실험하기 전에 실온에서 밤새 평형화시켰다. 분무 제제형 현탁액의 특성을 실시예 1 과 같이 측정하였고, 그 결과는 표 4 에 나타나 있다.
28 일간 저장 후, 실시예 12 및 13 에서 방출되는(단위 분무 측정에 의해) 투여량이 초기 시료인 실시예 10 및 12 에서 얻은 것보다 적었으나, 제제형 용액 실시예와 동일한 정도까지 감소되지는 않았다.
실시예 14 - 17
본 발명에 따른 4 개의 분무 현탁액을 실시예 1 에 기술된 방법을 사용하여 표 5 에 기재된 성분들을 배합하여 제형화 하였다. 분무 제제형 현탁액의 안정성을 측정하기 위해 실시예 16 및 17 을 40 ℃ 및 75 % 의 상대습도(점점 증가되는 조건으로 고려됨)에서 1 개월(28 일)간 유지시켰다. 분무 제제형 현탁액을 실험하기 전에 실온에서 밤새 평형화시켰다. 분무 제제형 현탁액의 특성을 실시예 1 과 같이 측정하였고, 그 결과는 표 5 에 나타나 있다.
초기 시료인 실시예 14 및 15 와 비교하여, 실시예 16 및 17 에서 증가되는 조건하에서 저장된 후 약 10 % 의 약물이 손실되었음을 실험 데이터는 나타낸다. 이 값은 허용할 수 있는 범위 이내이며 100 % 물질 수지(용기 함량-용기 당 약물)의 영역안이다. 또한, USP 에서 용인된 입자 크기의 측정방법(안데르센 임팩터)을 사용하였다. 저장 후의 결과는 다음을 포함하는 화학적 불안정(분해 산물의 관찰 또는 모화합물의 손실) 또는 물리적 불안정을 나타내지는 않는다 : (1) 입자 크기(MMAD-공기역학적 질량 중앙값 직경) 증가, (2) 분포(GSD-기하학적 표준편차) 변화, (3) 미립자 투여량 변화, 또는 (4) 미립자 분획 변화.
실시예 18 및 19
본 발명에 따른 2 개의 분무 현탁액을 실시예 1 에 기술된 방법을 사용하여 표 6 에 기재된 성분들을 배합하여 제형화 하였다. 분무 제제형 현탁액의 특성을 실시예 1 과 같이 측정하였고, 그 결과는 표 6 에 나타나 있다.
실시예 20
분무 제제형 현탁액을 실시예 1 에 기술된 방법을 사용하여 HFA-134a 99.96 중량 %, 푸마르산 포르모테롤 0.02 중량 % 및 Brij 30 0.02 중량 % 를 배합하여 형성하였다. 40 ℃ 및 75 % 의 상대습도에서 28 일간 저장하기 전과 후에 분무 현탁액의 HPLC 크로마토그래피를 실시하여 도 1 및 도 2 와 같이 각각 수득하였다. 각 도면에서, 본래의 약물을 나타내는 단일 피크가 관찰되었다. 약물의 분해 산물을 나타내는 피크는(약 13 분에서 예상되는) 발견되지 않았다. 따라서, 포르모테롤 분무 현탁액은 장기간 안정성을 나타내었다.
본 발명이 상세히 기술되었고 특정 실시형태와 관련하여 기술되었으나, 다양한 변형 및 변이가 본 발명의 의도와 범주를 벗어나지 않는 범위내에서 가능할 수 있음은 본 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다.

Claims (78)

  1. 정량 밸브를 장착한 용기로 이루어지며 다음을 포함하는 조성물로부터 제형화된 가압 분무 제제형을 함유하는 가압 정량 흡입기 :
    1) β-작동 약물 ;
    2) 적어도 하나의 플루오로알칸 추진제 ; 및
    3) 상기 β-작동 약물을 가용화하거나 용해시킬 수 있는, 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 5 중량 % 이상인 용매.
  2. 제 1 항에 있어서, 정량 밸브는 치료학적으로 유효한 양으로 정량된 β-작동 약물을 제공하기 위하여 구성되고 배치됨을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  3. 제 1 항에 있어서, 정량 밸브는 정량 밸브의 조작시 약 12 ㎍ 의 양으로 정량된 β-작동 약물을 제공하기 위하여 구성되고 배치됨을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  4. 제 1 항에 있어서, 플루오로알칸은 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  5. 제 1 항에 있어서, 제제형은 실질적으로 클로로플루오로카본을 포함하지 않음을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  6. 제 1 항에 있어서, 추진제는 약 70 내지 약 94 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  7. 제 1 항에 있어서, 용매는 적어도 10 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  8. 제 1 항에 있어서, 용매는 적어도 15 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  9. 제 1 항에 있어서, 용매는 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 5 중량 % 이상 내지 약 30 중량 % 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  10. 제 1 항에 있어서, 용매는 에테르 및 알콜 중에서 선택됨을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  11. 제 1 항에 있어서, 용매는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 가지는 지방족 알콜을 포함함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  12. 제 1 항에 있어서, 용매는 에탄올을 포함함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  13. 제 1 항에 있어서, 용매는 추진제보다 더 극성임을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  14. 제 1 항에 있어서, β-작동 약물은 포르모테롤을 포함함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  15. 제 14 항에 있어서, 포르모테롤은 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량 % 이하의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  16. 제 14 항에 있어서, 포르모테롤은 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.02 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  17. 제 14 항에 있어서, 포르모테롤은 푸마르산 모르모테롤을 포함함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  18. 제 1 항에 있어서, 분무 제제형은 실질적으로 계면활성제를 포함하지 않음을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  19. 제 14 항에 있어서, 분무 제제형의 총 중량을 기준으로, 포르모테롤은 최대한 약 1 중량 % 의 양으로 푸마르산 포르모테롤을 포함하고, 용매는 5 중량 % 이상 내지 약 30 중량 % 의 양으로 에탄올을 포함하며, 추진제는 약 70 내지 약 94 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  20. 제 1 항에 있어서, 분무 제제형은 적어도 약 4 주일 동안 최대 약 40 ℃ 및 약 75 % 의 상대습도 조건하에서 안정하게 적응됨을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  21. 정량 밸브를 장착한 용기로 이루어지며 다음을 포함하는 조성물로부터 제형화된 가압 분무 제제형을 함유하는 가압 정량 흡입기 :
    1) β-작동 약물 입자 ;
    2) 적어도 하나의 플루오로알칸 추진제 ; 및
    3) 상기 β-작동 약물 입자의 현탁액을 형성시킬 수 있는 계면활성제.
  22. 제 21 항에 있어서, 정량 밸브는 치료학적으로 유효한 양으로 정량된 β-작동 약물을 제공하기 위하여 구성되고 배치됨을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  23. 제 21 항에 있어서, 정량 밸브는 정량 밸브의 조작시 약 12 ㎍ 의 양으로 정량된 β-작동 약물을 제공하기 위하여 구성되고 배치됨을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  24. 제 21 항에 있어서, 플루오로알칸은 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  25. 제 21 항에 있어서, 제제형은 실질적으로 클로로플루오로카본을 포함하지 않음을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  26. 제 21 항에 있어서, 추진제는 최대한 약 99.9 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  27. 제 21 항에 있어서, β-작동 약물은 포르모테롤을 포함함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  28. 제 27 항에 있어서, 포르모테롤은 평균 입자 크기가 약 100 ㎛ 이하임을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  29. 제 27 항에 있어서, 포르모테롤은 평균 입자 크기가 약 20 ㎛ 이하임을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  30. 제 27 항에 있어서, 포르모테롤은 평균 입자 크기가 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 임을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  31. 제 21 항에 있어서, 분무 제제형은 실질적으로 용매를 포함하지 않음을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  32. 제 27 항에 있어서, 포르모테롤은 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량 % 이하의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  33. 제 27 항에 있어서, 포르모테롤은 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.02 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  34. 제 27 항에 있어서, 포르모테롤은 푸마르산 포르모테롤을 포함함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  35. 제 21 항에 있어서, 계면활성제는 분무 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 0.002 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  36. 제 21 항에 있어서, 계면활성제는 분무 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량 % 이하의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  37. 제 21 항에 있어서, 계면활성제는 다가알콜 중에서 적어도 하나를 선택함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  38. 제 21 항에 있어서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 모노라우르산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 및 폴리옥시에틸렌 4-라우릴 에테르 중에서 적어도 하나를 포함함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  39. 제 21 항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 4-라우릴 에테르를 포함함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  40. 제 27 항에 있어서, 분부 제제형의 총 중량을 기준으로 포르모테롤은 최대한 약 1 중량 % 의 양으로 푸마르산 포르모테롤을 포함하고, 계면활성제는 약 1 중량 % 이하의 양으로 폴리옥시에틸렌 4-라우릴 에테르를 포함하며, 추진제는 최대한 약 99.9 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  41. 제 21 항에 있어서, 분무 제제형은 적어도 약 4 주일 동안 최대 약 40 ℃ 및 약 75 % 의 상대습도 조건하에서 안정하게 적응됨을 특징으로 하는 가압 정량 흡입기.
  42. 가압 분무 용기에 사용하기에 적합한, 다음을 포함하는 조성물로부터 제형화된 분무 제제형 :
    1) β-작동 약물 ;
    2) 적어도 하나의 플루오로알칸 추진제 ; 및
    3) 상기 β-작동 약물을 가용화하거나 용해시킬 수 있는, 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 5 중량 % 이상인 용매.
  43. 제 42 항에 있어서, 플루오로알칸은 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  44. 제 42 항에 있어서, 제제형은 실질적으로 클로로플루오로카본을 포함하지 않음을 특징으로 하는 분무 제제형.
  45. 제 42 항에 있어서, 추진제는 약 70 내지 약 94 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  46. 제 42 항에 있어서, 용매는 적어도 10 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  47. 제 42 항에 있어서, 용매는 적어도 15 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  48. 제 42 항에 있어서, 용매는 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 5 중량 % 이상 내지 약 30 중량 % 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  49. 제 42 항에 있어서, 용매는 에테르 및 알콜 중에서 선택됨을 특징으로 하는 분무 제제형.
  50. 제 42 항에 있어서, 용매는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 가지는 지방족 알콜을 포함함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  51. 제 42 항에 있어서, 용매는 에탄올을 포함함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  52. 제 42 항에 있어서, 용매는 추진제보다 더 극성임을 특징으로 하는 분무 제제형.
  53. 제 42 항에 있어서, β-작동 약물은 포르모테롤을 포함함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  54. 제 53 항에 있어서, 포르모테롤은 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량 % 이하의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  55. 제 53 항에 있어서, 포르모테롤은 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.02 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  56. 제 53 항에 있어서, 포르모테롤은 푸마르산 포르모테롤을 포함함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  57. 제 42 항에 있어서, 분무 제제형은 실질적으로 계면활성제를 포함하지 않음을 특징으로 하는 분무 제제형.
  58. 제 53 항에 있어서, 분무 제제형의 총 중량을 기준으로, 포르모테롤은 최대한 약 1 중량 % 의 양으로 푸마르산 포르모테롤을 포함하고, 용매는 5 중량 % 이상 내지 약 30 중량 % 의 양으로 에탄올을 포함하며, 추진제는 약 70 내지 약 94 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  59. 제 42 항에 있어서, 분무 제제형은 적어도 약 4 주일 동안 최대 약 40 ℃ 및 약 75 % 의 상대습도 조건하에서 안정하게 적응됨을 특징으로 하는 분무 제제형.
  60. 가압 분무 용기에 사용하기에 적합한, 다음을 포함하는 조성물로부터 제형화된 분무 제제형 :
    1) β-작동 약물 입자 ;
    2) 적어도 하나의 플루오로알칸 추진제 ; 및
    3) 상기 β-작동 약물 입자의 현탁액을 형성시킬 수 있는 계면활성제.
  61. 제 60 항에 있어서, 플루오로알칸은 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  62. 제 60 항에 있어서, 제제형은 실질적으로 클로로플루오로카본을 포함하지 않음을 특징으로 하는 분무 제제형.
  63. 제 60 항에 있어서, 추진제는 최대한 약 99.9 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  64. 제 60 항에 있어서, β-작동 약물은 포르모테롤을 포함함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  65. 제 64 항에 있어서, 포르모테롤은 평균 입자 크기가 약 100 ㎛ 이하임을 특징으로 하는 분부 제제형.
  66. 제 64 항에 있어서, 포르모테롤은 평균 입자 크기가 약 20 ㎛ 이하임을 특징으로 하는 분무 제제형.
  67. 제 64 항에 있어서, 포르모테롤은 평균 입자 크기가 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 임을 특징으로 하는 분무 제제형.
  68. 제 60 항에 있어서, 분무 제제형은 실질적으로 용매를 포함하지 않음을 특징으로 하는 분무 제제형.
  69. 제 64 항에 있어서, 포르모테롤은 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량 % 이하의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  70. 제 64 항에 있어서, 포르모테롤은 분무 제제형의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.02 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  71. 제 64 항에 있어서, 포르모테롤은 푸마르산 모르모테롤을 포함함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  72. 제 60 항에 있어서, 계면활성제는 분무 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 0.002 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  73. 제 60 항에 있어서, 계면활성제는 분무 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량 % 이하의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  74. 제 60 항에 있어서, 계면활성제는 다가알콜 중에서 적어도 하나를 선택함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  75. 제 60 항에 있어서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 모노라우르산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 모노올레산 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 및 폴리옥시에틸렌 4-라우릴 에테르 중에서 적어도 하나를 포함함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  76. 제 60 항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 4-라우릴 에테르를 포함함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  77. 제 64 항에 있어서, 분무 제제형의 총 중량을 기준으로, 포르모테롤은 최대한 약 1 중량 % 의 양으로 푸마르산 포르모테롤을 포함하고, 계면활성제는 약 1 중량 % 이하의 양으로 폴리옥시에틸렌 4-라우릴 에테르를 포함하며, 추진제는 최대한 약 99.9 중량 % 의 양으로 존재함을 특징으로 하는 분무 제제형.
  78. 제 60 항에 있어서, 분무 제제형은 적어도 약 4 주일 동안 최대 약 40 ℃ 및 약 75 % 의 상대습도 조건하에서 안정하게 적응됨을 특징으로 하는 분무 제제형.
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