ES2215153T3 - Inhaladores presurizados medidores de dosis y formulaciones farmaceuticas de aerosoles. - Google Patents

Inhaladores presurizados medidores de dosis y formulaciones farmaceuticas de aerosoles.

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Abstract

Inhalador presurizado medidor de dosis que comprende un recipiente equipado con una válvula medidora y que contiene una formulación de aerosol presurizada, que comprende: (a) partículas de formoterol o una sal con un ácido débil; (b) por lo menos un propelente de fluoroalcano; y (c) un tensioactivo que es capaz de formar una suspensión de dichas partículas del principio activo agonista, en el que el tensioactivo es monoetiléter de dietilenglicol.

Description

Inhaladores presurizados medidores de dosis y formulaciones farmacéuticas de aerosoles.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhaladores presurizados y medidores de dosis y a formulaciones de aerosoles para la terapia de inhalación.
2. Antecedentes de la invención
Debido a consideraciones medioambientales, los propelentes clorohidrocarbonados y clorofluorocarbonados para las formulaciones de aerosol para usos médicos se han sustituido en gran medida por los hidrofluoroalcanos tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ("HFA-134a") y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano ("HFA-227ea") que se han identificado como seguros para su utilización en inhaladores presurizados medidores de dosis.
Tales formulaciones de aerosoles medicinales son generalmente del tipo solución o suspensión. Cada tipo se compone de, por lo menos, el medicamento y el propelente. Algunas formulaciones incluyen asimismo uno o más adyuvantes de especial utilidad tales como un codisolvente o un tensioactivo (documento EP 0 372777). Las formulaciones de aerosol en solución convencionales contienen concentraciones bajas de un codisolvente más polar que el propelente. Las formulaciones de aerosol en suspensión convencionales contienen un tensioactivo más que un codisolvente basándose en la teoría de que el tensioactivo evitaría la aglomeración de las partículas, su adhesión a las paredes del recipiente del aerosol, y proporcionaría lubricación a la válvula dispensadora ("propulsor") (patente U.S. nº 3.014.844).
El documento EP 0 504 112 describe formulaciones de aerosol que comprenden un tensioactivo no iónico seleccionado de entre el grupo que consiste en monoglicéridos monoacetilados o diacetilados y un propelente que no contiene ningún átomo de cloro separador.
El documento WO 96/19198 describe formulaciones de aerosol que comprenden un propelente de hidrofluoroalcano y un tensioactivo seleccionado de entre un ácido graso C_{8}-C_{16} o una sal del mismo, una sal biliar, un fosfolípido o un alquilsacárido.
El documento WO 97/47286 describe formulaciones de aerosoles que comprenden formoterol, o una sal ácida de adición del mismo, etanol, HFA 134a, HFA 227 o una mezcla de los mismos, y opcionalmente un tensioactivo más que un monoglicérido monoacetilado o diacetilado.
El etanol se ha utilizado como un codisolvente. Sin embargo, las enseñanzas anteriores (ver, p.ej., el documento EP 0 616525) han mostrado continuamente la utilización de concentraciones de etanol mayores del 5% para las formulaciones de aerosol en solución para los \beta-agonistas.
Históricamente, se han utilizado concentraciones de etanol mayores del 5% solo para formulaciones basadas en esteroides con propelentes de hidrofluoroalcano.
El principio activo \beta-agonista, formoterol ("eformoterol" en Europa) y sus derivados, han demostrado que son difíciles de formular en aerosoles convencionales. Tales formulaciones han presentado duraciones de vida cortas y requieren refrigeración. No es deseable la refrigeración porque requiere que muchos pacientes lleven los botes de aerosol sobre ellos mismos. Ahí permanece, por tanto, una importante necesidad para las formulaciones de aerosol para principios activos \beta-agonistas tales como formoterol y sus derivados que permanezcan química y físicamente estables durante el almacenamiento a condiciones ambiental de temperatura y de humedad.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un inhalador presurizado medidor de dosis que contiene una formulación estable de formoterol que no requiere la utilización de refrigeración.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación estable que es adecuada para utilizar como un aerosol, cuyo formoterol no requiere la utilización de refrigeración.
Los objetivos anteriores se han conseguido sorprendentemente mediante lo siguiente.
La presente invención proporciona un inhalador presurizado medidor de dosis que comprende un recipiente equipado con una válvula medidora y que contiene una formulación de aerosol presurizada formulada a partir de una composición que comprende:
partículas de formoterol o una sal con un ácido débil;
por lo menos un propelente de fluoroalcano; y
un tensioactivo que es capaz de formar una suspensión de las partículas de principio activo \beta-agonista, es decir, monoetiléter de dietilenglicol.
Dicha formulación de aerosol está adaptada para su utilización en un recipiente de aerosol presurizado.
La formulación de aerosol sorprendentemente es estable bajo condiciones de hasta aproximadamente 40ºC y aproximadamente 75% de humedad relativa durante por lo menos aproximadamente cuatro semanas.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 ilustra un cromatograma de fumarato de formoterol formulado como una suspensión; y
la Fig. 2 ilustra un cromatograma de fumarato de formoterol después del almacenamiento durante 28 días a 40ºC y 75% de humedad relativa.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto inesperadamente que las formulaciones de aerosol de suspensiones de partículas de formoterol estables se pueden formar utilizando formoterol en combinación con monoetiléter de dietilenglicol.
El término formoterol se entiende en lo sucesivo que significa la forma base de formoterol además de la forma de ácido débil de formoterol, a menos que se indique lo contrario. Una forma de ácido débil de formoterol preferida es el fumarato de formoterol.
Se puede utilizar cualquier propelente de fluoroalcano que sea adecuado para la inhalación. Ejemplos de fluoroalcanos adecuados incluyen HFA-134a, HFA-227ea, HFA-125 (pentafluoroetano), HFA-152a (1,1-difluoroetano) y HFA-32 (difluorometano). Se pueden añadir hidrocarburos y/o gases alifáticos para modificar las características del propelente según se requiera. Preferentemente, la formulación de aerosol está sustancialmente libre de clorofluorocarbonos. Sin embargo, si se desea se pueden utilizar clorofluorocarbonos.
El propelente en las formulaciones de aerosol en suspensión se puede utilizar en cantidades de hasta 99,9% en peso, basado en el peso total de la formulación de aerosol.
La cantidad de formoterol utilizada en la formulación de aerosol dependerá del tipo de principio activo seleccionado. Para el fumarato de formoterol, la concentración utilizada es habitualmente aproximadamente 1% en peso o menos, preferentemente de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,02% en peso, basado en el peso total de la formulación de aerosol.
El tamaño de partícula del formoterol debería ser adecuado para la inhalación en la nariz o en el pulmón. Los tamaños medios de partícula adecuados son 100 \mum y menores, preferentemente 20 \mum y menores, y más preferentemente en el intervalo de 1 a 10 \mum.
El tensioactivo está presente habitualmente en una cantidad de aproximadamente 1% en peso o menos.
Los inhaladores presurizados medidores de dosis son ahora bien conocidos en la técnica.
Se puede utilizar cualquier inhalador presurizado medidor de dosis que sea adecuado para la aplicación de principios activos a los pulmones o a la nariz de un paciente. Los inhaladores presurizados medidores de dosis habitualmente se equipan con una válvula medidora que posee un diámetro de orificio de pulverización de aproximadamente 460 \mum.
Basado en la descripción proporcionada en la presente memoria, un experto en la técnica será capaz de ajustar la composición de componente para administrar una dosis deseada por la válvula medidora seleccionada, sin experimentación indebida. Por ejemplo, la composición se puede alterar para ajustar la presión de vapor de la formulación. La formulación de aerosol y la válvula medidora se seleccionan habitualmente para proporcionar una cantidad eficaz terapéuticamente de formoterol por activación. Un ejemplo de una cantidad eficaz de fumarato de formoterol es 12 \mug por activación.
Los ejemplos siguientes se presentan simplemente como ejemplos comparativos y no se limitan a las reivindicaciones que se apoyan en la especificación entera.
Ejemplos 1 a 3
Se formularon tres aerosoles en suspensión según la presente invención mediante la combinación de los componentes que se muestran en la Tabla 1, utilizando las etapas siguientes:
1. pesar el tensioactivo en una botella de vidrio recubierta de plástico o en un bote de aluminio.
2. añadir el principio activo pesado.
3. enroscar una válvula sobre la botella o bote.
4. añadir una cantidad conocida de propelente a través de la válvula en la botella o bote.
5. sonicar la formulación durante aproximadamente 5 minutos.
Se utilizó, a menos que se indique lo contrario, un Presspart, de 19 ml, de un bote inhalador medidor de dosis de aluminio con un Bespak BK357, con válvula medidora 63 \mul.
Las propiedades de las formulaciones de aerosol del Ejemplo se examinaron utilizando uno o más de los siguientes:
aspecto (no debería presentar señales externas de pérdida o de deformación);
filtración para cumplir con United Status Pharmacopeia 23 y con National Formulary standards 18;
contenidos en los botes que estén dentro del 10% de la media;
principio activo por recipiente que esté dentro del 25% de la media;
ensayo químico que esté dentro del 90,0-110% de la reivindicación de la etiqueta;
peso por dosis medida;
contenido de pulverizado por unidad y uniformidad de contenido para cumplir con la Pharmacopeial Forum, vol.22, reglas nº 6; y
distribución de tamaño aerodinámica y determinación de agua.
Los resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 1. Mediante la comparación de la deposición en porcentaje en la Etapa 2, se determinó que las formulaciones que contenían Brij 30 y Tween 20 eran superiores a las que contenían PEG 300. Además, los datos demostraron que la formulación del Tween 20 depositó una cantidad de principio activo mayor sobre el propulsor. Por tanto, para minimizar la deposición sobre este tipo de propulsor, Brij 30 fue un tensioactivo más útil en estas formulaciones que el Tween 20.
Ejemplos 4 a 7
Se formularon cuatro aerosoles en suspensión según la presente invención combinando los componentes que se muestran en la Tabla 2, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Para determinar la estabilidad de las formulaciones de aerosoles en suspensión se mantuvieron durante 1 mes (28 días) los Ejemplos 6 y 7 a 40ºC y a 75% de humedad relativa, que en la presente memoria se consideran como condiciones aceleradas. Las formulaciones de aerosol en suspensión se equilibraron a temperatura ambiente durante toda la noche antes del examen. Las propiedades de las formulaciones de aerosol en suspensión se midieron como en el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en la Tabla 2.
Después de 28 días de almacenamiento, la dosis administrada (por determinación de pulverizado por unidad) en los Ejemplos 6 y 7 fue menor que la obtenida con los Ejemplos iniciales 4 y 5, pero no se redujeron en el mismo grado que en los ejemplos de formulación en solución.
Ejemplos 8 a 11
Se formularon cuatro aerosoles en suspensión según la presente invención combinando los componentes que se muestran en la Tabla 3, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Para determinar la estabilidad de las formulaciones de aerosoles en suspensión, se mantuvieron durante 1 mes (28 días) los Ejemplos 10 y 11 a 40ºC y a 75% de humedad relativa, que en la presente memoria se consideran como condiciones aceleradas. Las formulaciones de aerosol en suspensión se equilibraron a temperatura ambiente durante toda la noche antes del examen. Las propiedades de las formulaciones de aerosol en suspensión se midieron como en el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en la Tabla 3.
Los datos de los ensayos demuestran que hubo aproximadamente una pérdida del 10% de principio activo después del almacenamiento bajo condiciones aceleradas en los Ejemplos 10 y 11, relativo a los Ejemplos iniciales 8 y 9. Este valor está dentro de los límites aceptables y estuvo en el área de 100% del balance de materia (contenidos en bote-principio activo por bote). Además, se utilizó el procedimiento USP aceptado para determinar el tamaño de partícula (impactador Andersen). Los resultados mostraron que no hubo inestabilidad química (como aparición de un producto de degradación conocido o pérdida de un compuesto matriz) o física después del almacenamiento que incluye (1) como un incremento de tamaño de partícula (MMAD-diámetro aerodinámico medio de la masa), (2) cambio en la distribución (GSD-desviación estándar geométrica), (3) cambio en la dosis de partícula fina, o (4) cambio en la fracción de partícula fina.
Ejemplos 12 y 13
Se formularon dos suspensiones de aerosoles según la presente invención combinando los componentes que se muestran en la Tabla 4, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Las propiedades de las formulaciones de aerosol en suspensión se midieron como en el Ejemplo 1, y los resultados se muestran en la Tabla 4.
Ejemplo 14
Se formó una formulación de aerosol en suspensión combinando el 99,96% en peso de HFA-134a, 0,02% en peso de fumarato de formoterol y 0,02% en peso de Brij 30, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los cromatogramas de HPLC del aerosol en suspensión, antes y después del almacenamiento durante 28 días a 40ºC y 75% de humedad relativa, se obtuvieron como Figs. 1 y 2 respectivamente. En cada Figura, se observó solo un pico único, representando el principio activo intacto. No se encontraron picos representando los productos de descomposición del principio activo (que se esperaban a aproximadamente 13 minutos). De este modo, el aerosol en suspensión de formoterol mostró estabilidad a largo plazo.
1
2
3
4
Mientras la presente invención se ha descrito en detalle y con referencia a las formas de realización específicas de la misma, resultará evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones en la invención reivindicada sin apartarse por ello del alcance de la misma.

Claims (12)

1. Inhalador presurizado medidor de dosis que comprende un recipiente equipado con una válvula medidora y que contiene una formulación de aerosol presurizada, que comprende:
(a) partículas de formoterol o una sal con un ácido débil;
(b) por lo menos un propelente de fluoroalcano; y
(c) un tensioactivo que es capaz de formar una suspensión de dichas partículas del principio activo \beta-agonista, en el que el tensioactivo es monoetiléter de dietilenglicol.
2. Inhalador según la reivindicación 1, en el que dicha válvula medidora es adecuada para proporcionar dosis medidas de formoterol o su sal en una cantidad de 12 \mum por propulsión de dicha válvula medidora.
3. Inhalador según la reivindicación 1, en el que dicho fluoroalcano comprende 1,1,1,2-tetrafluoetano.
4. Inhalador según la reivindicación 1, en el que la formulación está sustancialmente libre de clorofluorocarbonos.
5. Inhalador según la reivindicación 1, en el que el propelente (b) está presente en una cantidad de hasta el 99,9% en peso.
6. Inhalador según la reivindicación 1, en el que la sal de formoterol es fumarato de formoterol.
7. Inhalador según la reivindicación 6, en el que el fumarato de formoterol está presente en una cantidad del 1% en peso o menos, basado en el peso total de dicha formulación de aerosol.
8. Inhalador según la reivindicación 7, en el que el fumarato de formoterol está presente en una cantidad de 0,01% a 0,02% en peso, basado en el peso total de dicha formulación de aerosol.
9. Inhalador según la reivindicación 1, en el que el formoterol o su sal poseen un tamaño medio de partícula inferior a 100 \mum.
10. Inhalador según la reivindicación 9, en el que el formoterol o su sal poseen un tamaño medio de partícula inferior a 20 \mum.
11. Inhalador según la reivindicación 10, en el que formoterol o su sal poseen un tamaño medio de partícula comprendido entre 1 \mum y 10 \mum.
12. Inhalador según la reivindicación 1, en el que el monoetiléter de dietilenglicol está presente en una cantidad de 0,002% a 1% en peso, basado en el peso total de dicha composición de aerosol.
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