PT927037E - Formulacoes em aerossol de furoato de mometasona sem clorofluorocarbonetos - Google Patents
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Description
- 1 -
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J DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES EM AEROSSOL DE FUROATO DE MOMETASONA SEM CLOROFLUOROCARBONETOS"
INTRODUÇÃO AO INVENTO O presente invento relaciona-se com formulações em aerossol de fármacos, tais como as formulações apropriadas para utilização em inaladores de dose medida de aerossol pressurizado. Mais especificamente, o invento relaciona-se com formulações em aerossol do fármaco furoato de mometasona com o propulsor 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropano (HFC-227). Fármacos aerossolizados foram usados durante muitos anos no tratamento de afecções do sistema respiratório, e como um meio conveniente para a introdução sistémica de vários agentes farmacêuticos no organismo. A formulação em aerossol típica num inalador de dose medida para o tratamento de afecções tais como a asma ou rinite é uma suspensão de um ou mais fármacos num propulsor de composto alquilo inferior totalmente halogenado (com cloro e flúor), contendo ainda pequenas quantidades de surfactantes e/ou excipientes os quais são usualmente solúveis no propulsor.
Agentes farmacêuticos administrados por meio de inaladores de dose medida são usualmente broncodiltadores ou corticosteróides. Os fármacos esteroidais que se encontram correntemente disponíveis nesta forma para utilizações terapêuticas por inalação nos Estados Unidos incluem dipropionato de beclometasona (para administração por via nasal ou pelas vias aéreas inferiores), -2- i/bWi
r' A budesonida (administração por via nasal ou pelas vias aéreas), fosfato de dexame-tasona e sódio (administração por via nasal ou pelas vias aéreas), flunisolida (administrado por via nasal), e acetonida de triamcinolona (administração por via nasal e pelas vias aéreas). Propionato de fluticasona foi também recentemente aprovado para venda como um fármaco para as vias aéreas inferiores. Formulações típicas contêm propulsores de clorofluorocarboneto, a substancia fármaco e etanol, que é solúvel no propulsor, e por vezes contêm também um surfactante tal como ácido oleico para a manutenção de uma suspensão estável, lubrificação da válvula de medição e outras funções.
Contudo, alguns dos esteróides apresentam solubilidade significativa em etanol. Quando existe etanol insuficiente presente para manutenção de uma solução destes fármacos numa lata para aerossol, as flutuações da temperatura normal encontradas durante o armazenamento e utilização podem causar aumentos e diminuições repetidos da solubilidade de uma solução saturada. De cada vez que a substancia fármaco se toma menos solúvel, tal como acontece num período de diminuição da temperatura ambiente, ela tende a cristalizar-se e, devido à taxa lenta típica de modificação da temperatura, dá origem a cristais muito maiores do que os que podem ser administrados de um modo apropriado - particularmente quando se pretende administrar o fármaco aos brônquios ou aos pulmões. Em geral, tamanhos de partículas de fármaco variando entre cerca de 1 e cerca de 5 micrómetros são preferidos para administração às vias aéreas inferiores, com partículas mais pequenas do que cerca de 0,5 micrómetros sendo exaladas frequentemente sem completa deposição sobre tecidos, enquanto que partículas maiores do que cerca de 10 micrómetros podem apresentar considerável deposição na boca e/ou faringe e assim não atingem as vias aéreas inferiores. Partículas muito grandes não podem passar através de uma válvula de medição e não serão administradas de uma forma segura.
No caso de dipropionato de beclometasona, ele próprio totalmente solúvel em etanol, um composto de adição (por vezes chamado um "solvato" ou "clatrato") poderá ser formado a partir do composto e os clorofluorocarbonetos ou um fluoro-hidrocarboneto; quando este clatrato é formulado com um propulsor, não se nota crescimento do tamanho da partícula..
Com a implicação de propulsores clorofluorocarboneto totalmente halogenados na destruição do ozono na camada superior da atmosfera prejudicial para o meio ambiente, a disponibilidade destes propulsores tomou-se bastante restrita. Este facto encorajou o desenvolvimento de trabalhos em relação a formulações contendo propulsores apresentando reactividade reduzida em relação à camada superior da atmosfera, centrando-se esses trabalhos particularmente em relação a propulsores 1,1,1,2-Tetrafluoroetano (HFC-134a) e HFC-227, tendo estes compostos aproximadamente as mesmas propriedades físicas que clorofluorocarbonetos mais antigos usados para aerossóis medicinais. Estudos recentes imputaram a HFC-134a um potencial indesejável para acidificação de água superficial, visto parecer formar o ácido trifluoroacético ambientalmente muito estável na atmosfera.
Foi proposto na Patente Europeia No. 0 553 298 BI para formular um aerossol com HFC-134a simplesmente incluindo etanol suficiente para manter dipropionato de beclometasona em solução no espaço pelo menos da gama de temperaturas ambiente esperadas. Contudo, a presença de qualquer etanol é desencorajada em muitos países, devido à prevalência de alcoolismo e à facilidade com a qual etanol é sistematicamente absorvido a partir dos tecidos das vias aéreas inferiores. Quaisquer produtos pretendidos para utilização em crianças deverá geralmente ter um conteúdo de etanol tão baixo quanto possível. 2/ -4-
O Pedido de Patente Internacional WO 93/11745 apresenta formulações em aerossol de suspensão de partículas de tamanho estável, um propulsor fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogénio, e um co-solvente polar tal como um álcool. Não é referido ser necessário qualquer surfactante. O Pedido de Patente Internacional WO 94/03153 refere que solvatos de beclometasona e HFC-134a podem ser utilizados a fim de produzir suspensões estáveis num propulsor clorofluorocarboneto contendo hidrogénio, na substancial ausência de espécies de solvatação tal como álcool. O fármaco furoato de mometasona apresentaria vantagens em relação aos corticosteróides presentemente disponíveis para o tratamento das afecções de vias aéreas. Tal como é referido no Pedido de Patente Internacional WO 95/20393, o fármaco apresenta um início de acção muito rápido e geralmente não aparece em concentrações detectáveis no sangue, a seguir a administração por via nasal ou pelas vias aéreas.
Infelizmente, este fármaco apresenta uma certa solubilidade em etanol e apresenta aumentos do tamanho da partícula durante o armazenamento de formulações em aerossol em suspensão preparadas usando grandes quantidades de etanol.
Pedidos de Patente Internacional WO 92/22287 e WO 92/22288 apresentam formulações em aerossol de furoato de mometasona nos propulsores HFC-134a e HFC-227, mas não referem o problema de aumentos adversos do tamanho da partícula.
Sumário do Invento
De acordo com o invento, é proporcionada uma formulação em suspensão de aerossol pressurizado com tamanho estável das partículas de furoato de mometasona, compreendendo o propulsor HFC-227, 1 a 10 por cento em peso de etanol e furoato de mometasona em concentrações de pelo menos 1 por cento da concentração de etanol. A formulação pode também conter um surfactante.
Foi descoberto que a formulação do invento não apresenta modificações significativas do tamanho das partículas no fármaco suspensa. Além disso, as densidades das fases sólida e líquida são semelhantes, dando origem a uma suspensão que tem uma tendência reduzida para deposição de partículas; isto dá origem a uma re-dispersão grandemente facilitada dando origem a uma suspensão uniforme, depois da formulação ter permanecido numa condição não perturbada durante períodos de tempo prolongados.
Descrição detalhada do Invento O invento proporciona formulações em aerossol pressurizadas do fármaco corticosteróide furoato de mometasona, particularmente formulações apropriadas para utilização em inaladores com dose medida.
Furoato de mometasona é também conhecido pelo nome químico 9 a,21 -Dicloro-11 β, 17-dihidroxi-16a-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona 17-(2- fiiroato), apresenta a fórmula empírica C27H30CI2O6 e tem um peso molecular de 521,44. O fármaco é correntemente comercializado sob a forma de formulações em creme, unguento e loção, para o tratamento de várias condições dermatológicas. - 6 - ι/^η
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J
Em formulações do presente invento que são apropriadas para o tratamento de afecções do sistema respiratório inferior, pelo menos uma porção substancial da fármaco é apresentada sob a forma de partículas suspensas tendo tamanhos respiráveis, por exemplo 0,5 a 10 micrómetros na sua maior dimensão. Em formulações do invento que são apropriadas para o tratamento de afecções do sistema respiratório superior tais como rinite, poderão ser permitidos fármacos um pouco maiores, mas a gama de tamanhos anterior permanece preferida.
Tal como com outros fármacos que apresentam solubilidade apreciável em etanol, existe uma tendência para furoato de mometasona apresentar crescimento de cristal em formulações contendo etanol. Contudo, os inventores descobriram parâmetros de formulação que não promovem crescimento da partícula do fármaco. Estes parâmetros também proporcionam a vantagem de minimizar as concentrações de etanol requeridas, a fim de reduzir o potencial para sensações de gosto desagradáveis e tomam a composição mais apropriada para utilização por crianças e outros indivíduos com baixa tolerância ao álcool.
Foi descoberto que um certo nível mínimo de etanol é necessário para proporcionar administração consistente e predizível do fármaco a partir de um fornecedor de dose medida. Este nível mínimo é de 1 por cento em peso da formulação total, o que dá origem a uma administração do fármaco marginalmente aceitável. Quantidades aumentadas de etanol geralmente melhoram as características de administração do fármaco.
Contudo, por razões previamente discutidas, e a fim de evitar crescimento de cristais do fármaco na formulação, é necessário limitar a concentração de etanol. Dados experimentais indicam que a relação entre o peso de mometasona e o peso de etanol é importante na prevenção do aumento do -7-
tamanho de partículas; em geral, quando o fármaco está presente a 0,6 por cento da concentração de etanol, são observadas modificações adversas graves na morfologia e tamanho do cristal. Este efeito não se verifica quando o furoato de mometasona esteja presente a 1,3 por cento da concentração de etanol, levando a uma conclusão de que o fármaco deve estar presente em concentrações de pelo menos 1 por cento da concentração de etanol.
Limitações nos volumes de administração da válvula de medição disponíveis (por exemplo, 25 a 100 microlitros por actuação) e as quantidades de substancia fármaco requeridas numa dose para tratamento de uma condição particular (geralmente 10 a 500 microgramas por actuação da válvula) irão ditar os pontos nos parâmetros de etanol anteriores para uma dada formulação. A determinação dessas quantidades situa-se no âmbito das capacidades de especialistas nesta técnica.
Um surfactante é frequentemente incluído em formulações em aerossol, tendo como finalidade ajudar a manter uma suspensão estável do fármaco e lubrificação da válvula de medição. A formulação do presente invento não requer um surfactante para manutenção de capacidade de dispersão rápida (tal como por agitação moderada imediatamente antes da utilização), visto que as formas do fármaco frouxas floculam no propulsor e não apresentam uma tendência para sedimentarem ou se compactarem. Após armazenamento não perturbado, as partículas de fármaco permanecem meramente no seu estado floculado.
Contudo, podem ser incorporados surfactantes, em pequenas quantidades tal como é habitual noutras suspensões em aerossol, a fim de assegurar uma função de válvula de medição apropriada. O ácido oleico usado é apropriado, em níveis que vão administrar até cerca de 50 microgramas de ácido f
J oleico por actuação da válvula. Evidentemente, é sempre desejável minimizar as quantidades de substancias químicas numa dose de medicação, sendo assim usadas as concentrações mais baixas que proporcionem os efeitos desejados. Outros surfactantes úteis incluem, sem limitação, trioleato de sorbitano, cloreto de cetilpiridínio, lecitina de soja, monolaurato de polioxietileno-sorbitano (20), éter estearílico de polioxietileno (10), éter oleílico de polioxietileno (2), copo-límeros em blocos de polioxietileno-polioxipropileno-etilenodiamina, monoestea-rato de polioxietileno-sorbitano (20), copolímeros em blocos polioxietileno-poli-oxipropileno, etoxilato de óleo de rícino, e misturas de quaisquer uns dos surfactantes. É geralmente preferido que o surfactante seja solúvel, aos níveis utilizados, na solução de propulsor-álcool. Para qualquer surfactante desejado, experimentações simples para medir a reproducibilidade de administração de fármaco poderão ser utilizadas a fim de identificar a quantidade óptima de surfactante para qualquer dada formulação e para qualquer dado sistema de administração.
Formulações do invento são feitas de acordo com processos habituais nesta técnica para outras composições em aerossol. De um modo típico, todos os componentes exceptuando o propulsor são misturados e introduzidos em recipientes de aerossol. Os recipientes podem então ser arrefecidos até temperaturas abaixo do ponto de ebulição do propulsor, e a quantidade requerida do propulsor arrefecido adicionado antes da válvula de medição é engastada no recipiente. De um modo alternativo, os recipientes podem ser equipados com uma válvula de medição antes de serem cheios com propulsor, e a quantidade requerida de propulsor será introduzida através da válvula.
Certos aspectos do invento são ainda descritos nos exemplos que se seguem. Nos exemplos "por cento" indica percentagem em peso a não ser que o contexto claramente o indique de um modo diferente. 9. (Μη
J
Exemplo 1
Seguem-se exemplos de formulações em suspensão de aerossol úteis, de acordo com o presente invento. São indicadas quantidades de ingrediente, em por cento de fúroato de mometasona ("MF"), ácido oleico ("Oleico"), etanol ("EtOH") e HFC-227 ("Propulsor").
Formulação MF Oleico EtOH Propulsor A 0,112 0,001 2,497 97,389 B 0,028 0 1,750 98,222 C 0,112 0,011 2,497 97,379 D 0,448 0,011 2,489 97,052 E 0,112 0 2,497 97,390 F 0,448 0,011 2,977 94,564 G 0,224 0,011 2,494 97,270 H 0,028 0,011 2,494 97,471 I 0,028 0,011 2,499 97,462
Exemplo 2 São realizadas experimentações para determinar os efeitos sobre características de administração de fármaco em aerossol a partir de concentrações baixas, variáveis, de etanol. Nestas experimentações, fúroato de mometasona micronizado é incorporado numa suspensão "concentrada" com o etanol e, facultativamente, ácido oleico. Uma quantidade requerida do concentrado bem misturado para administração de 120 doses é pesada para recipientes metais de aerossol, uma válvula de medição administrando 63 microlitros por actuação (um volume contendo 100 microgramas de fúroato de mometasona) é introduzida no -10-
recipiente e propulsor líquido HFC-227 é pesado para o recipiente através da válvula. A concentração de furoato de mometasona na formulação final é de 0,112%. A fim de testar a administração de fármaco a partir dos recipientes, o peso da substancia fármaco administrada por duas actuações da válvula de medição é medido, e dividido por dois para calcular a quantidade administrada numa única actuação. Após um número fixado de actuações de "escorvamento", isto é realizado para as primeiras duas doses administradas a partir do recipiente, duas doses no ponto médio de doses a ser administradas e duas doses no fim da capacidade pretendida do recipiente. São indicadas em quadro mais abaixo quantidades médias recuperadas a partir de recipientes múltiplos de cada formulação, a informação sobre a formulação identificando a quantidade de ácido oleico administrado com cada actuação da válvula. 1% de Etanol, 2,5 pg de Ácido Oleico (6 recipientes) x /\j uv Início ; u-v -rvvivtv wiviw \ w jl vviuiviiiv^a / 75,2 pg Ponto médio 83,4 pg Final 92,6 pg 1.75% de Etanol. 10 pg de Ácido Oleico 16 recipientes) Início 94,3 pg Ponto médio 96,4 pg Final 110 pg 2.5% de Etanol, 10 ug de Ácido Oleico fl0 recinientes) Início 104 pg Ponto médio 102 pg Final 106 pg - 11 -
/ / 'Ί. -*-sh 2.5% de Etanol. sem Ácido Qleico (10 recipientes)
Início 93,3 pg
Ponto médio 98,8 pg
Final 99,0 μg A administração de fármaco a partir desses recipientes tendo 1 por cento de etanol poderá ser marginalmente aceitável para um produto comercial, enquanto que administrações a partir de todos os recipientes com formulações com um nível de álcool mais elevado seria aceitável. Os padrões gerais de administração de fármaco para produtos de inalação planeados para o tratamento da asma são estabelecidos por agencias governamentais, tais como a United States Food and Drug Administration.
Exemplo 3 São realizadas experimentações a fím de determinar os efeitos sobre a estabilidade do tamanho das partículas do fármaco de várias relações entre pesos de fármaco e de etanol em formulações em aerossol.
As formulações são preparadas em recipientes de vidro, equipados com válvulas de aerossol, a partir dos componentes que se seguem, em que as quantidades são em percentagem:
Formulação A HFC-227 94,969
Etanol 4,985
Furoato de Mometasona 0,034 Ácido Oleico 0,012
Furoato de Mometasona/Etanol = 0,00674 -12- lÁÀ/ή ~2ΑΑ
Formulação B HFC-227 97,457 Etanol 2,499 Furoato de Mometasona 0,032 r Acido Oleico 0,011 Furoato de Mometasona/Etanol Formulação C HFC-227 97,366 Etanol 2,497 Furoato de Mometasona 0,127 r Acido Oleico 0,011
Furoato de Mometasona/Etanol = 0,0508
Formulação D HFC-227 97,188 Etanol 2,492 Furoato de Mometasona 0,308 Ácido Oleico 0,011
Furoato de Mometasona/Etanol = 0,124
Cada formulação é examinada quanto a evidência de crescimento de cristais após preparação, inspeccionando visualmente os conteúdos do recipiente e pulverizando uma dose da formulação para uma lâmina de microscópio, de vidro, permitindo que o propulsor se evapore e inspeccionando visualmente partículas na lâmina com luz polarizada com uma ampliação de 100 vezes. A Formulação A revela modificação morfológica extensiva do cristal, dando origem a formatos semelhantes a agulhas alongadas, entre as quais muitas - 13- apresentam uma dimensão máxima parecendo ser superior a cerca de 30 pm; as modificações são visualmente aparentes no recipiente sem qualquer ampliação. Partículas em cada uma das outras formulações parecem ser semelhantes às do furoato de mometasona micronizado original, no que se refere tanto à forma das partículas como ao tamanho. A Formulação A não será apropriada para administração por inalação de furoato de mometasona.
Os recipientes com Formulações B, C e D são submetidas a um programa de temperatura de congelação/descongelação, como se segue: -20° C durante 3 dias, em seguida temperatura ambiente durante um dia, em seguida 50° C durante 2 dias, em seguida -20° C durante 4 dias, em seguida 50° C durante 3 dias, em seguida -20° C durante 3 dias, em seguida 50° C durante 3 dias, e finalmente temperatura ambiente durante 1 dia. Após repetição do exame microscópico, nenhumas modificações induzidas por variação da temperatura na forma ou tamanho da partícula são observadas em qualquer uma destas formulações.
Lisboa, 18 de Julho de 2001
Agente Oficial da Propríadads Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
Claims (18)
- REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação em suspensão de aerossol compreendendo 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropano, 1 a 10 por cento em peso de etanol e furoato de mometasona micronizado em concentrações de pelo menos 1 por cento da concentração do etanol, contendo também facultativamente a formulação um surfactante.
- 2. A formulação em suspensão de aerossol da reivindicação 1, compreendendo 1 a 5 por cento em peso de etanol.
- 3. A formulação em suspensão de aerossol da reivindicação 1, compreendendo 2 a 5 por cento em peso de etanol.
- 4. A formulação em suspensão de aerossol da reivindicação 1, que contem um surfactante.
- 5. A formulação em suspensão de aerossol da reivindicação 4, em que o surfactante compreende ácido oleico.
- 6. A formulação em suspensão de aerossol da reivindicação 1, que é contida num recipiente de dose medida.
- 7. A formulação em suspensão de aerossol da reivindicação 1, que é contida em aparelho administrando uma quantidade medida de 10 a 500 microgramas de furoato de mometasona a partir de uma operação de actuação única.
- 8. Utilização de uma formulação em suspensão de aerossol compreendendo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, de 1 a 10 por cento em peso de etanol e furoato de mometasona micronizado em concentrações a pelo menos um por cento da concentração de etanol no fabrico de um medicamento para inalação para tratamento de reacções alérgicas no tracto respiratório.
- 9. Utilização de acordo com a Reivindicação 8, em que a suspensão compreende 1 a 5 por cento em peso de etanol.
- 10. Utilização de acordo com a Reivindicação 8, em que a suspensão compreende 2 a 5 por cento em peso de etanol.
- 11. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8-10, em que a suspensão contem um surfactante.
- 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o surfactante compreende ácido oleico.
- 13. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8-12, em que a suspensão se destina a administração num recipiente de dose medida.
- 14. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8-13, em que a suspensão se destina a administração em quantidades medidas de 10 a 500 microgramas de furoato de mometasona a partir de uma única operação de actuação do aparelho de administração.
- 15. Um inalador com dose medida que contem uma formulação em suspensão de aerossol compreendendo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, 1 a -3- 10 por cento em peso de etanol e furoato de mometasona micronizado em concentrações de pelo menos 1 por cento da concentração do etanol, a formulação contendo também facultativamente um surfactante.
- 16. Um inalador de dose medida de acordo com a Reivindicação 15, em que 10 a 500 microgramas de furoato de mometasona são administrados a partir de uma operação de actuação única.
- 17. Um inalador de dose medida de acordo com a reivindicação 15 ou 16 para tratamento de afecções do sistema respiratório inferior.
- 18. Um inalador de dose medida de acordo com a reivindicação 15 ou 16 para tratamento de afecções do sistema respiratório superior. Lisboa, 18 de Julho de 2001 C/Λ*t*. LUÍS SILVA CARVALHO [ Agente Oficial da Proprisdade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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