CZ63299A3

CZ63299A3 - Aerosolové suspenzní přípravky mometazon furoátu bez chlorofluorovaných uhlovodíků

Info

Publication number: CZ63299A3
Application number: CZ99632A
Authority: CZ
Inventors: Julianne Berry; Joel A. Sequeira; Imtiaz A. Chaudry
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-26
Publication date: 1999-07-14
Also published as: IL128714A0; IL128714A; CO4900027A1; AU719079B2; HUP9902675A3; HU227915B1; SK282147B6; HUP9902675A2; JP3264496B2; MY117377A; TR199900379T2; CA2263905C; CA2263905A1; DE69705628T2; ID18137A; PE100198A1; ES2159148T3; PL189036B1; AU4232997A; HK1018206A1

Description

Tento vynález náleží do skupiny připrav al i· a kovy c i.

aerosolových léků, které jsou vhodné pro použití do stlačených aerosolových inhalátorů s odměřovaným dávkováním. Přesněji, vynález se týká aerosolových přípravků léku memetazon íuroátu s nosičem 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluoropropanem (HFC-227).

Dosavadní stav techniky

Léky ve formě aerosole jsou po mnoho let používány k léčeni poruch respiračního systému a jako vhodné způsoby pro ao-ustavné zaváděni různých farmaceutických prostředků do těla. Typickým aerosolovým přípravkem do inhalátorů s odměřovaným dávkováním pro léčení poruch, jako je astma nebo rýma, je suspenze jedné nebo více léčivých látek v plné halogenizovaném (chlorem a fluorem) nosiči na bázi nižší alkylové sloučeniny, dále obsahuje malé.

množství povrchově aktivních látek a/nebo excipienty, které jsou obvykle rozpustné v nosiči.

Farmaceutické prostředky podávané pomoci inhalátorů s odměřovaným dávkováním jsou. obvykle léky rozšiřující průdušky nebo kortikosteroidy. Steroidní léčiva, která jsou běžně dostupná v této formě pro inhalační terapeutické použití ve Spojených státech obsahují beclomethason dipropionát (jak pro podávaní donosu, tak i dolních cest dýchacích), budeaor.id ; pro podáváni do

9 9 « 99 99

9 9 9

999 999

9 1 • ·

999*«9 9 9 , , . m U ~ „ - _ _ 9 r ». 99.999 99 99 o ¹ , Cla ,·,UjiiU ... i...WC. i -j. .. J i ^!;.. yro nosu ; pro cly onací

ρ.Ιϊίίν.ΙΓ: £ ZiO Γ.Ο.ΖΟ 1 dyC.h3.ClCn CCS· ,· t í i jr.íoCi. id , pro pcoávaal do a triamcinolor. acétonid pro podáváni do mru i ciycná.cích cest). Nedávno by i těž povolen prodej íluticason propicrátu jako léčiva pro dolní cesty dýchací. Typické přípravky obsahující nosiče na bázi chlorofluorovaných uhlovodíků, léčivou látku a ethanol, který je rozpustný v nosiči, nékdy obsahuji též povrchově aktivní látku, jako je kyselina olejová pro udržování stabilní suspenze, lubrikace odmě kovací ho ventilu a. jiné funkce.

Nicméně' některé steroidy vykazuji značnou rozpustnost v ethanolu, Jestliže není přítomno dostatečné množství ethanolu k tomu, aby se tyto léky udržely ve formě roztoku v aerosolové plechovce, může normální kolísání teploty, k němuž dochází během skladováni a. použití, zavinit opakované zvyšovaní a snižování rozpustnosti nasyceného roztoku. Během času, v závislosti na.

období poklesu teploty, se stává léčivá látka méně rozpustná, má sklon krystalizovat a v závislosti na typickém nzkum rozsahu teplotních změn dochází k nárůstu mnohem větších krystalS nežli těch, které mohou být náležitě připraveny do lékové formy, zvláště pak, je-li lék určen k dopravení do průdušek ci plic.

Obecně je preferováno, aby lékové částice měly veiixost od cca do cca 5 mikrometrů při podáváni v případě oolnlcn cest dýchacích, s částicemi menšími než cca 0,5 mikrometrů mohou by*.

často vdechovány bez úplného ukládaní v tkáních, zatímco částice větái než cca 10 mikrometrů mohou představoval, závazné v.é:ch.rr v ústech a/nebo v hltanu, a proto se nedostanou k dolním, dýcnacia.

cestám. Velmi velké Částice nemohou projit obrně ho·· -ac im ventilc-m .3. nemohou byt spolehl·ivé připraveny cio lékové formy.

V případě bcc i omuo haaon diprop i.onát u , o*..,., cos*, i * · ·· • « · · · > · · » » » « * * · · · * * * · » * * « * « · * ··*··· «»···· · » * -»· - ·· -·· aehuy ivanycn

Ο Λ f-^J '.J.o ··_· Π th R ·. tr [ _k3.1 iG .1. ‘J , Π'/_*ί£«ν^ι cyt J-’·':^-1 / ·“ i iL.· ;j ., '.j - . .4- i ‘soiváty'' nebo ¹ kia+rá.ftvořen těmito sicučerň námi a.

’ kiatrary chioroíiuorovanými uhlovodíky nebo í1Horovaným1 uhlovodíky;

jestliže tento kiatrat je tvořen s nosičem, nebyl zaznamenán okove i i kost., i částic.

Fosuzujeme-ii plná halogenované chloroř 1 uorované uhlovodíkové nosiče z hlediska životního· prostředí velmi škodlivé destrukce ozonu ve ’./yšších vrstvách atmosféry, stává s<

použitelnost těchto nosičů zcela nepřípustná. To podpořilo práč.

zaměřenou na ν'/voj nosičů obsahujících sloučeniny se sníženou reaktivitou, vůči vrchním vrstvám atmosféry, takové práce jscv zaměřené zejména na nosiče .' , 1, i, 2 - tetraf 1 uoroethan (HFC-134-a) a HFC-227, kteréžto sloučeniny mají přibližné stejné fyzikální vlastnosti jako starci chlorof1uorované uhlovodíky používané pro aerosoly v medicíně. Poslední studie však odhalil:

u HFC-134a nežádoucí možnost okyselováni povrchových vod, ktere jak se zdá, vede k tvorbě z hlediska životního prostředí v atmosféře velmi stabilní kyseliny trifluoroctové.

V European Patent. 0 553 238 El bylo navržerr ·-ytvoření aerosolu s HFC-134a s obsahem ethanolu v množství postačujícím udržení beclomethason dipropionátu v roztoku alespoň v rozmezí předpokládaného rozsahu okolních teplot. Nicméně přítomnost jakéhokoli množství ethanolu není žádoucí v mnoha zemích vzhledk rozšířeni alkoholizmu a snadnosti, s jakou se alkohol sousta,-.·'.

absorbuje z dolních dýchacích tkání. Obecné obout- alkoholu všech výrobcích, jež jsou určeny k užíváni derou, py mál byt t al nízký, jak je to možné.

Mezinárodni přihláška vynalezu WQ 93/11745 uvádí ae roso lov· přípravky se stabilní velikosti částic suspenze obeanujici lecd » · · · · · · · 1 • 0 · «· ·· 0 · · +-ΐ o vodí k nebo vodík obsahující* a polární pomocné rozpouštédlv, jako je alkohol. Není uvedeno, če by byly požadovány povrchově aktivní látky.

Mezinárodní přihláška. vynálezu WO 94/03153 uvádí, že pri výrobě halogenovaných uhlovodíkových nosičů obsahujících .fluorovaný uhlovodík nebo vodík mohou být použity aolváty beclometasonu a HFC-134a za úplné nepřítomnosti soivatačr.í látky.

jako je 3.1 koho i.

Lék mometason furoát by měl mít řadu výhod oproti kortikosteroidům v současnosti dostupným při léčeni chorob dýchacích cest. Jak je uvedeno v mezinárodní přihlášce vynalezu

WO 95/20393, lék má velmi rychlý nástup aktivity a obvykle není detegovatelný v krvi následně po nasálnim podáni či podáni do dýc hacleh cest.

Bohužel, tento lék se trochu rozpouští v ethanolu a vykazuje zvětšování velikostí částic během skladováni suspenzi aerosolových přípravkč vyrobených za použiti velkého množství ethanolu.

Mezinárodní přihlášky vynálezů WO 92/2229“ a WO 9/- 2229?

zveřejňují mometazon íuroátové aerosolové přípravky, ale neobracejí se k problému nepřizniveho zvětšovaní velikosti částic.

Podstata, vynálezu zde uvedený vynález se týká přípravy stlačených aerosol svých suspenzních přípravků mometazon furcátu se zhari lni velikosti

Částic, obsahuj icícn nc-suc BKt22/, -cca. t uz Bu váhovým '-r-c-ren-’.

4 »41» ť* 4 * « v 4 4 4 · · 4 · 4 > * * » * · * * * 4« * • 4 444 4 ·· 444444 »·4*·4 4 4 4 , < i »4 44 · 444 44 44 e t, nandu a mometazon íurc«x.u v koncerivraeicn ai-spoř· cca i procento koncentrace ethanolu. Fřipravek mSSe též obsahovat povrchově aktivní látku.

Bylo zjištěno, že přípravek tohoto vynálezu nevykazuje v suspenzi léku významné změny velikosti Částic. Navíc hustoty pevné a kapalně fáze jsou podobné, čímž poskytuji suspenzi, která má sníženou tendenci k sedimentaci Částic, co'ž ma za důsledek obrovské usnadněni redispergace do íormy stabilní suspenze- poté, co přípravek zůstává v neporušeném stavu i během prodloužených period.

Vynález zajišťuje stlačené aerosolové přípravky kortikosteroidního léku mometazon íuroátu, zvláště přípravků vhodných pro použití do inhalátorů s odměňovaným dávkováním.

Mometazon íuroát je též známý pod chemickým názvem 9alía, i -dichi oro-llbeta, 17-d i hydroxy-16a 1 í a-methy ipregna-1,4-diene3,2Ci-dione 17-( Ξ-í uroate) , má empirický vzorec C,? ? Hs o Cl> Oo a.

molekulární hmotnost 521,44. Lék je běžně dodáván na trh ve i ořme krémů, masti a pňípravků ve formě roztoku pro léčeni různých dermatologických potíží.

V přípravcích tohoto vynálezu, které jsou vhodné pro léčení chronických poruch dolních cest dýchacích, jako je astma, je pokud možno podstatná část léku přítomna, ve formě suspendovaných částic respirovateiné velikosti, např. cca 0,5 až. cca 10 mikrometrů v jejich největším rozměru. U přípravko, které jsou vhodné pro léčení poruch horních cest dýchacích, jako je rýma, může být poněkud větší velikost částic léku přípustná, avšak předcházející rozsah velikosti zůstává preferován.

Stejně jako u jiných léků s dobrou rozpustnosti v ethanolu, vykazuje i mometazon luroat sklon k růstu krystalů v přípravcích

τ-*· η η ι

Byl·-' zjištěno, že určitá τη i. nimž I ni his-iina eihanciu je potřebná pro zabezpečeni důsledného a předvídáte!něho přívodu

Léčiva z dávkovače s oaměřováným dávkováním, Tato minimáini hladina se pohybuje okolo i hmotnostní ho pr-centa ceikcve hmotnosti přípravku, co; nyrazně zlepšuje podmínky podáváni lék zvýšená množství ethanolu obecně zlepšuji cnarakteristiky podáváni léku.

Nicméně z výše uvedených důvodů a z důvodu zamezeni růstu krystalů léku v přípravku je nutné limitovat koncentraci ethanolu. Experimentální údaje ukazuji, Ze poměr' nmed ;w. i iriomet-azor. iuroátu k hmotnosti ethanolu je důležitý z hledicka zabránění zvětšováni velikosti částic; obecné, je li lék přitom v koncentraci 0,6 procent koncentrace ethane’ p byly pcccpne.¾ny okamžité silně nepříznivé změny v morioiocii a ····*! i koso i krystale, lento eíekt- se ne pro pevi 1 , jest iize koncentrace mometazesn .iuroátu byla 1,3 procent koncentrace erhanoi.u, ?oc ' -e k závěru, Ze lék musí tyt pztow m,: / hcrcen o rock přimiZně i procento aonceniva.ee etna.noiu.

/Πί^ L, 'z* ί l. l· , j tr zL Θ >11 'J v U j Ί. Ύ.. Γ'ι .; ^L” tí . iv a 3 \_ÍO v LI p £ \ L 1 O t« J tr ΓΠ Lt dávkovačích odměrných vecp i id i napfn 2b ?,z iúo mikrob i hrb pa dávku , budou spolu s uýse uvedenými parametry pro vdává

4 4 4 4 4

44 4 4 (4 4 * b« 4 b • 4 4 4

4 4 4

444 444 . · 4 · 4 • 4 • 4*44* 4 4 «4 « W 44 444 44 44

•ři dávají pov	rohově
stability 3U:	apenze léku
prezentovaný	v tomto
ku pro zachc	•váni rychlé

prob !+nieir. pro pracovníky v oboru.

Často se do aerosolových přípravkf aktivní látky, aby zajišťovaly zachová:

a lubrikaci odměrného ventilu. Přípravě vynálezu nevyžaduje povrchově aktivní látku pro zachc*·.

di.spergovatelnosti (tak jako u mírného micháni bezprostředně před k usazování nebo tuhnutí. Při správné:?, skladován: zftstanou.

Částice léku jen zřídka ve vločkovité formě.

Nicméně povrchově aktivní látka může být v malých množ do výrobku vpravena, jak je zvykem u jiných aerosolových suspenzí z důvodu, zajištění správné funkce odměřovaciho ventilu. Obvykle používaná kyselina olejová, je vhodná při hladinách, které budou dosahovat až cca 50 mikrogramů kyseliny oLejove na 1 dávku ventilu. Samozřejmě, vždy je požadavek minimalizovat množství chemické látky v medikační dávce, tudíž je vždy použita nej nižší možná koncentrace, která má ještě požadovaný účinek. Jiné povrchově aktivní látky, které mohou být použity bez omezeni, jsou sorbitantrioleát, četylpyridiniumchlorid, sojový lecitin, polyoxyethy len (20) sorbitan monolaurát, polyoxyet. hy len (10;

stearylether, polyoxyethylen (2) oleyletner, polyoxyethy len·' poiyoxypropylen blokové kopolymery , polyoxyethy len t20) sorbitan monostearát, polyoxyethylen-polyoxypropy1en blokové kopolymery, éthoxylát ricinového oleje a směsi kterýchkoli povrchové aktivních látek. Obvykle se dává přednost tomu, aby povrchové aktivní látka byla rozpustná při použitých hladinách koncentraci v roztoku nosiče s alkoholem. Pro kteroukoli požadovanou povrchově aktivní látku mohou být použity jednoduché zkoušky, nametené na zjištění reprodukovateinosti přivodu leku.

BB BB • Β β · • Β Β ·

Β Β Β Β Β Β Β

BB ·»·· • Β Β tB BB ·

Β ·

Β Β Β Β Β Β Β • β * Β Β Β Β Β iby bylo možné určit optimální množství povrčfiový aktivní látkv** a pro daný přípravek systém podáváni.

Přípravky tohoto vynálezu jsou vyrobeny podle postupů běžně učívaných v oboru pro ostatní aerosolové smési. Nejčastéji jsou všechny složky, vyjma nosiče, smíchány a zavedeny do aerosolových obalů. Tyto obaly mohou pak být ochlazeny na teplotu pod bodem varu nosiče a požadované množství zchlazeného nosiče je přidáno těsné před tím, než je na obal přivařen odměrný ventil. Jinou možností je, že obaly mohou být opatřeny odrněrným ventilem před plněním nosiče a požadované množství nosiče pak zavádí přes ventϊ1.

V následujících příkladech jsou dále popsána určitá hlediska vynálezu. V příkladech výraz procent znamená hmotnostní procenta, pokud není v kontextu jasně uveden jiný význam.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1:

Zde jsou uvedeny příklady užitečných suspenzí aerosolových přípravků podle presentovaného vynálezu. Množství přísad v procentech mometason furoátu (Ml·”¹), kyseliny olejově (Oleic), ethanolu (EiOu) a. HFC-227 (nosič).

pravěk		MF	' J1 & i c	• * ··♦» • 4 • 4 · • · · • 4 · EčtH ··	4« »44 · • 4 · 4 · 4 4 · • · · · • « · ••A- i íO	4 * 4 · * · • 4 44 4 . <4
A	Íj i	' i	0,001	2,497	97 ,	u « 1 j
B	0,	U2S	0	1,750	9tí,	S· O ”j í.> ž, JL·
c	k,	112	k ,011	2,497	97,	d* /
D	0,	443	0,011	2,43 9	97,	052
E	0,	112	0	2,497	97,	39 0
Σ7 X	Ij ,	448	0,01 1	4, 977	Q.<! - *	564
	0,	224	0,011	2,494	97,	270
H	0,	023	0,001	2,499	97,	471
I.	k _f	023	0,011	2,499	97,	46 2

Přík lad

Tylo pokusy jsou zamerene na určení vlivu různých nízkých koncentrací ethanolu na charakteristiky přívodu léku v aerosolu.

V těchto pokusech je mikromletý mometazon íuroát vpraven do koncentrátu suspenze s ethanolem a případně kyseliny olejové.

Do kovových aerosolových obalů je naváženo požadované množství dobře promíšerého koncentrátu pro přívod 120 dávek, odměrný ventil přivádějící 63 mikroiitrů na jedno stisknutí (objem obsahující IČO irikroy r rvi fficine tazon íuroátu) je přiváben na obal a poté navažen a skrz ventil do obalu přiveden kapalný nosič

HFC-227. Koncentrace nranetazor. furoátu ve finálním přípravku je

0,112 %.

Pro testování přívodu léčiva z obalů je měřena váha léčivé látky dopravená behem dvou stisknutí odniěrného ventilu a driovic dvěma vypočteno množs' dopravené při jednom zmačknutí ventil určeném počtu nastřikovy-h stisknutí byly provedeny první dvé «« *·** * »»·! v* * « « » · · · · I a a a * aaa a a a i a a a a a aa a a a a a < a a a a a a a «a aaa a a a a dávky dopravené z obalu, dvé dávky z pros tře Síni'^ástl* ófisahu*a dvě dávky z konečné části zamýšlené kapacity obalu. V níže uvedené tabulce jsou uvedena průměrná množství zjištěná z mnoha baleni každého přípravku, u přípravků je uvedena informace c množství kyseliny olejové dopravené s každým stisknutím ventilu.

1 % éthanoiu	2,5 mikrogramft kyseliny	olei ové (6	oba 1Ů 'i
začátek	75,2 mikrogramů
střed	83,4 mikrogramft
konec	92,6 mikrogramft
1,75 % éthanoiu	10 mikrogramů kyseliny	oleiová (6	obalů)
začátek	94,3 mikrogramft
střed	96,4 mikrogramft
konec	110 mikrogramft
2,5 % éthanoiu	10 mikrogramft kyseliny	oleiové íiú	obalů)

začátek	104 mikrogramft
střed	I02 mi krogramfl
konec	106 mikrogramft
2,5 % éthanoiu	bez kyseliny oleiové (10 obalů)
začátek	93,3 mi krogramů
s T, f'θ'd	9 8,3 :n i krogramft
konec	9 9,0 m i k r cg ram β

Přívod léku z těch obalů, které obsahují i procento ioiu, by byl kriticky pro přijetí komerčního produktu,

LO zatímco pilv ?'>3 pří pravk «· *44« *4 44·· 44 « · 4 «·· 4 4 4 · * « «· *44 4 4 * 4 •4 4»·« 4» 444 444

44*444 4 4 4

4» ·· ·«> 44 44 : vyssí koncentraci alkoholu by byly určených k léčbě je United States přijateiné. Hlavní standarty =ro astmatu jsou ustanoveny vládniml

Food and Drug Administration.

přívod léků činiteli, jako

Pbíklad 3:

Pokusy jsou uspořádány za účelem určení vlivu různého poměru hmotnosti léku k hmotnosti ethanolu v aerosolových přípravcích na stabilitu velikossti lékových Částic.

Přípravky jsou plněny do skleněných obalů opatřených aerosolovými ventily z následujících složek, přičemž množství j s o u v proč e n t ech?

ťrlpravěk A

HFC-227 04,969 ethanol 4,985 mometazon íuroát 0,034 kyselina olejová 0,013 mometason f uroát/etha.no I ~ 0,00674

Přípravek E

HFC-227 /7,430' ethanol 0,409 mometazon íuroát 3,032 kyselina olejová 0,011 mometazon íuroát/ethane·! - 0,0139 *·** « « ····

Fří pravc

• * 4 « · ·· ·

4 * · « a 4 a 4

44

4 4 ·

4 4 4

4*4 «44

4

4 4 4

HFC -2/7 97,366 ethanol 2,497 moraetasůn íuroa; 0,127 kyselina olejová 0,011 mometason furoát/ethanol = 0,0508

Přípravek D

' TV- J-’· ·—, ; nr u -z /	97,188
ethanol	2,492
mometason furoát	0,308
kyselina olejová	0,011
mometason i uv.r.	'ethanol

U každého přípravku byl proveden důkaz t-ů=4 i_t. krystalů po přípravě, a to jednak vizuálním vyšetřením obsahu obalu, a jednak nástřikem dávky přípravku na skleněné podložní sklíčko mikroskopu, umožňujícím po odpaření nosiče vyšetřit částečky na sklíčku v polarizovaném světle při 100 násobném zvětšení.

Přípravek A vykazuje rozsáhlé směny morfologie krystalů do tvaru prodloužených jehlic, z nichž mnoho má maximální rozměr větší než mikrometrů, změny jsou zřejmé vizuálně při sledování obsahu skleněného obalu bez jakéhokoli zvětšení. Částice každého z ostatních přípravků se podobají Částicím původního mikromletého mometason furcatu jak z ;r. .· :ivka tva.ru, tak i velikosti.

Přípravek A nebude tedy vhodný k inhalačnímu podáváni mometason íuroátu.

Obaly s přípravky B, C a D byly podrobeny tzv. mrazeni/tání teplotnímu programu, jak následuje: -20 ^,:C pc 3 dní, pak při «· t**· • · · * 4 4 4· • » · · · « , , _ ·. Λ * ,·· dobu 2 aul, par >okojové teplo par čí «· -L ό • · · * « * · ♦ • *·· ··* • « ·· ·· ° C po dobu. 4 dnů, par 5” '--C po donu 3 dod a nakonec i den pří pokojové teplotě. PM následném opakovanéw mi kroskopickéra. vyšetření nebylv pozorovány žádné změny ve velikosti či tvaru částic zaviněné teplotními vykyvy u žádného z těchto přípravků.

Předcházející popisy různých ztělesnění vynálezu představují různá hlediska tohoto vynálezu a nejsou připravena vyčerpávajícím či limitujícím způsobem do přesné formy ke zveřejnění. Bezpochyby se může objevit mnoho modifikací a variaci v rozsahu tohoto oboru. Možnosti tohoto vynalezu by mély být plně definovány v přiložených nárocích.

Claims

1. Aerosolové suspenzni přípravky vyznačující se tím, že obsahuji 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptaíluorc-propan, cca i až cca 10 hmotnostních procent ethanolu a mikromletý mometason furoát při koncentracích ale3port cca 1 procento koncentrace ethanolu, přípravek může případně též obsahovat povrchově aktivní látku.

2. Aerosolový suepenzni přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, Že obsahuje cca 1 až 5 hmotnostních procent ethanolu.

3. Aerosolový suspensni přípravěk podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje cca 2 až 5 hmotnostních procent ethanolu.

4. Aerosolový suspenzni přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje povrchově aktivní látku.

o. Aerosolový suspenzni přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka obsahuje kyselinu olejovou.

6. Aerosolový suspenzni přípravěk podle nároku i vyznačující se tím, že je plněn do obaiu s odměřovaným dávkováním.

7. Aerosolový suspenzni přípravek podle nároku i vyznačující se tím, že je piněn do zařízeni přivádějící odměřované množství cca 10 až 500 mlkrogramS momeí-jzon íuroátu z jedr.ě spouštěcí operace.

*0 *000

0* *··· • 0 « «0 « * 0 0 4

00 0 0

0 0 0

0 0*00 ·· 000 00 00

Způsob léčeni alergických reakc lící se tím, že spočívá v podává:

suspenzního přípravku obsahej i c í ho 1., 1, í, 2, 3, 3. 3 heptaíluoropropan, cca i ač 10 hmotnost cích procent ethanolu a míkromletý mometazon furoát v koncentraci alespoň cca i procento koncentrace ethanolu, přípravek může případně obsahová*. též povrchové aktivní látku.

9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím. Že suspenze obsahuje cca 1 až 5 hmotnostních procent ethanolu.

10. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tis·., že suspenze obsahuje cca. 2 až 5 hmotnostních procent, ethanolu.

11. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že suspenze obsahuje povrchově aktivní látku.

12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že povrchové aktivní látka, obsahuje kyselinu olejovou.

13. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, plněna do obalu s odměřovaným dávkováním.

14. Způsob podle nároku 3 vyznačující se im plněna do zařízeni přivádějící odměřov-ně rnožeiv mi krocrramCi mometazon furoatu z jedné cpou o tec i. opi it>. Inhalátor s odměřovaným dávkováním. v

Λ·.. li ..i

4 4 • · • 4

4 4 že obsahuje aerosolový suspenzní přípravek obs*a i, 3, 3- heptaiiuoropropan, cca 1 až 10 hmotnos ethanolu a mikromletý niometazor. íuroat v končen i procento koncentrace ethanolu, přípravek mhže obsahovat povrchově aktivní látk/u.

•í 6 ··

4 444 »444 « 4» 444 4 4 4 4

444 4 44 44« 4·· • 4 4 4 4 4 4

4 4 44 444 44 44 'Nin 1, 1, i, 2, ·· «··«

44 «·4» i i i i i Τ'¹ i O O íž* Ft V, traci alespoň cca .· c* Z p P 1. p d. □ ΓΊ 0

16. Inhalátor s odměřovaným dávkováním podle nároku 15 vyznačující se tím, že množství cca 10 až 500 mikrogramCi mometazon furoátu je přiváděno z jedné spouštěcí operace.