SK282147B6 - Aerosólový suspenzačný prípravok a jeho použitie - Google Patents

Abstract

Aerosólový suspenzačný prípravok obsahujúci mikronizovaný mometazón furoát a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán, ktorý obsahuje 1 až 10 hmotn. % etanolu a mikromletý mometazón furoát v množstve najmenej 1 hmotn. % vzhľadom na koncentráciu etanolu, výhodne 1 až 5 hmotn. % etanolu. Tento aerosólový suspenzačný prípravok obsahuje povrchovo aktívnu látku, ktorá obsahuje kyselinu olejovú. Je opísané aj použitie aerosólového suspenzačného prípravku na liečenie alergických reakcií dýchacích ciest.ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka aerosólového suspenzačného prípravku obsahujúceho mikronizovaný mometazón furoát a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropán (HFC-22I) ajeho použitia na liečenie. Tento aerosólový suspenzačný prípravok patrí do skupiny takých aerosólových liekov, ktoré sú vhodné na použitie do stlačených aerosólových inhalátorov s odmeriavaným dávkovaním.

Doterajší stav techniky

Lieky vo forme aerosólov sa dlhé roky používajú na liečenie porúch respiračného systému a ako vhodný spôsob na sústavné zavádzanie rôznych farmaceutických prostriedkov do tela. Typickým aerosólovým prípravkom do inhalátorov s odmeriavaným dávkovaním na liečenie porúch, ako je astma alebo nádcha, je suspenzia jednej alebo viacerých liečivých látok v úplne halogenizovanom (chlórom a fluórom) nosiči na báze nižšej alkylovej zlúčeniny, ďalej obsahuje malé množstvá povrchovo aktívnych látok a/alebo excipienty, ktoré sú obvykle rozpustné v nosiči.

Farmaceutické prostriedky podávané pomocou inhalátorov s odmeriavaným dávkovaním sú obvykle lieky rozširujúce priedušky alebo kortikosteroidy. Steroidné liečivá, ktoré sú bežne dostupné v tejto forme na inhalačné terapeutické použitie v Spojených štátoch obsahujú beclometazón dipropionát (na podávanie do nosa aj do dolných dýchacích ciest), budesonid (na podávanie do nosa aj do dýchacích ciest), dexametazón sódium fosfát (na podávanie do nosa aj do dýchacích ciest), flunisolid (na podávanie do nosa) a triamcinolón (na podávanie do nosa aj do dýchacích ciest). Nedávno bol povolený predaj fluticason propionát ako liečivo za dolné dýchacie cesty. Typické prípravky obsahujúce nosiče na báze chlórfluorovaných uhľovodíkov, liečivú látku a etanol, ktorý je rozpustný v nosiči, niekedy tiež obsahujú povrchovo aktívnu látku, ako je kyselina olejová na udržanie stabilnej suspenzie, lubrikácie odmeriavacieho ventilu a iné funkcie.

Ale niektoré steroidy sa vyznačujú značnou rozpustnosťou v etanole. Ak nie je prítomné dostatočné množstvo etanolu na to, aby sa tieto lieky udržali vo forme roztoku v aerosólovej plechovke, môže normálne kolísanie teploty, ku ktorému prichádza počas skladovania a používania, zapríčiniť opakované zvyšovanie a znižovanie rozpustnosti nasýteného roztoku. V časovom intervale, v závislosti od obdobia poklesu teploty, liečivá látka sa stáva menej rozpustná, má sklon kryštalizovať a v závislosti od typického nízkeho rozsahu teplotných zmien dochádza k nárastu omnoho väčších kryštálov ako tých, ktoré sa môžu náležíte pripraviť do liekovej formy, zvlášť vtedy, ak je liek určený na dopravenie do priedušiek alebo do pľúc. Všeobecne je výhodnejšie, aby častice lieku mali veľkosť od cca 1 do 5 mikrometrov pri podávaní do dolných dýchacích ciest, s časticami menšími než cca 5 mikrometrov môžu byť často vdychované bez úplného ukladania v tkanivách, pokým častice väčšie než cca 10 mikrometrov môžu spôsobiť závažné ukladanie v ústach alebo hltane, a preto sa nedostanú do dolných dýchacích ciest. Veľmi veľké častice nemôžu prejsť odmeriavacím ventilom a nemôžu sa spoľahlivo pripraviť do liekovej formy.

V prípade beclometazón dipropionátu, samotnom dosť rozpustnom v etanole, môže byť prípravok zlúčenín (niekedy označované ako „solváty“ alebo „klatráty“), ktoré tvoria tieto zlúčeniny a chlórfluorované uhľovodíky alebo fluoro vané uhľovodíky; ak je tento klatrát vytvorený s nosičom, nebol zaznamenaný rast veľkosti častíc.

Ak úplne posudzujeme halogénované chlórfluorované uhľovodíkové nosiče, z hľadiska životného prostredia veľmi škodlivo pôsobiace na deštrukciu ozónu vo vyšších vrstvách atmosféry, stáva sa použiteľnosť týchto nosičov neprípustná. To podporilo činnosť zameranú na vývoj nosičov obsahujúcich zlúčeniny so zníženou reaktivitou proti vrchným vrstvám atmosféry, takáto činnosť je zameraná najmä na nosiče l,l,l,2-tetraíluóretán (HFC-134a) a HFC-227, a tieto zlúčeniny majú približne rovnaké fyzikálne vlastnosti ako staršie chlórfluorované uhľovodíky používané v aerosóloch v medicíne. Posledné štúdie však odhalili pri HFC-134a nežiaducu možnosť okyslovania povrchových vôd, ktoré (ako sa zdá) spôsobuje tvorba kyseliny trifluóroctovej, ktorá je z hľadiska životného prostredia v atmosfére veľmi stabilná.

V European Patent 0 553 298 BI bolo navrhnuté vytvorenie aerosólu s HFC-134a s obsahom etanolu v množstve postačujúcom na udržanie beclometazón dipropionátu v roztoku aspoň v rozmedzí predpokladaného rozsahu okolitých teplôt. Ale prítomnosť akéhokoľvek množstva etanolu nie je v mnohých krajinách žiaduce vzhľadom na rozšírenie alkoholizmu a jednoduchosti, s akou sa alkohol sústavne absorbuje z dolných dýchacích tkanív. Všeobecne obsah alkoholu vo všetkých výrobkoch, ktoré sú určené na používanie pre deti, by mal byť taký nízky, ako je to len možné.

Medzinárodná prihláška vynálezu WO 93/11745 uvádza aerosólové prípravky so stabilnou veľkosťou častíc suspenzie obsahujúcej liečivé látky, fluorovaný uhľovodík alebo vodík obsahujúci chlórfluorovaný uhľovodíkový nosič a poláme pomocné rozpúšťadlo, ako je alkohol. Neuvádza sa, že by sa požadovali povrchovo aktívne látky.

Medzinárodná prihláška vynálezu WO 94/03153 uvádza , že pri výrobe halogénovaných uhľovodíkových nosičov obsahujúcich fluorovaný uhľovodík alebo vodík môžu byť použité solváty beclometazónu a HFC-134a pri úplnej neprítomnosti solvatačnej látky, ako je alkohol.

Liek mometazón furoát by mal mať mnoho výhod oproti kortikosteroidom, ktoré sú v súčasnosti dostupné na liečenie chorôb dýchacích ciest. Ako je uvedené v medzinárodnej prihláške vynálezu WO 95/20393, liek má veľmi rýchly nástup aktivity a obvykle nie je detegovateľný v krvi následne po nasálnom podaní alebo podaní do dýchacích ciest.

Žiaľ tento liek sa trochu rozpúšťa v etanole a má zväčšovanie veľkosti častíc počas skladovania suspenzií aerosólových prípravkov vyrobených použitím veľkého množstva etanolu.

Medzinárodné prihlášky vynálezov WO 92/22287 a WO 92/22288 zverejňujú mometazón furoátové aerosólové prípravky, ale nezaoberajú sa problémom zväčšovania veľkosti častíc.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je aerosólový suspenzačný prípravok obsahujúci mikronizovaný mometazón furoát a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán, ktoiý obsahuje 1 až 10 hmotn. % etanolu a mikromletý mometazón furoát v množstve najmenej 1 hmotn. % vzhľadom na koncentráciu etanolu, výhodne 1 až 5 hmotn. % etanolu alebo 2 až 5 hmotn. % etanolu. Tento aerosólový suspenzačný prípravok obsahuje povrchovo aktívnu látku, ktorá obsahuje kyselinu olejovú.

SK 282147 Β6

Predmetom vynálezu je aj použitie aerosólového suspenzačného prípravku na liečenie alergických reakcií dýchacích ciest.

Bolo zistené, že prípravok podľa tohto vynálezu neprejavuje v suspenzii lieku významné zmeny veľkosti častíc. Navyše hustoty pevnej a kvapalnej fázy sú podobné, čím poskytujú suspenziu, ktorá má zníženú tendenciu na sedimentáciu častíc, čo má za dôsledok obrovské uľahčenie redispergácie do formy stabilnej suspenzie potom, čo prípravok zostáva v neporušenom stave aj počas predĺžených periód.

Predmetom vynálezu sú stlačené aerosólové prípravky kortikosteroidného lieku mometazón furoátu, najmä prípravkov vhodných na použitie do inhalátorov s odmeriavaným dávkovaním.

Mometazón furoát je tiež známy pod chemickým názvom 9alfa, 21-dichloro-llbeta, 17-dihydroxy-16alfa-metylpregna-l,4-diene-3, 20-dione 17-(2-furoate), má empirický vzorec C₂₇H₃pC₁₂O₆ a molekulárnu hmotnosť 521,44. Liek sa bežne dodáva na trh vo forme krémov, mastí a prípravkov vo forme roztoku na liečenie rôznych dermatilogických ťažkosti.

V prípravkoch podľa tohto vynálezu, ktoré sú vhodné na liečenie chronických porúch dolných dýchacích ciest, ako je astma, pokiaľ je to možné, je podstatná časť lieku prítomná vo forme suspendovaných častíc respirovateľnej veľkosti, napr. cca 0,5 až cca 10 mikrometrov v ich najväčšom rozmere. Pri prípravkoch, ktoré sú vhodné na liečenie porúch horných dýchacích ciest, ako je nádcha, môže byť trocha väčšia veľkosť častíc lieku prípustná, ale predošlý rozsah veľkosti je výhodnejší.

Rovnako ako pri iných liekoch s dobrou rozpustnosťou v etanole, má aj mometazón furoát sklon na rast kryštálov v prípravkoch obsahujúcich etanol. Teraz boli zistené také parametre prípravku, ktoré v žiadnom prípade nepodporujú rast veľkosti častíc. Tieto parametre majú tiež výhodu minimalizácie požadovaných koncentrácií etanolu, aby sa znížila možnosť nepríjemných senzorických vnemov a predložené boli zmesi, ktoré sú vhodnejšie na používanie deťmi a inými osobami s nízkou alkoholovou toleranciou.

Bolo zistené, že určitá minimálna hladina etanolu je potreba na zabezpečenie dôsledného a predvídateľného prívodu liečiva z dávkovača s odmeriavacím dávkovaním. Táto minimálna hladina sa pohybuje okolo 1 hmotnostného percenta celkovej hmotnosti prípravku, čo výrazne zlepšuje podmienky podávania lieku. Zvýšené množstvá etanolu všeobecne zlepšujú charakteristiky podávania lieku.

Ale z uvedených dôvodov a z dôvodu zamedzeniu rastu kryštálov lieku v prípravku je potrebné limitovať koncentráciu etanolu. Experimentálne údaje ukazujú, že pomer hmotnosti mometazón furoátu ku hmotnosti etanolu je dôležitý z hľadiska zabránenia zväčšovania veľkosti častíc; všeobecne, ak je liek prítomný v koncentrácii 0, 6 % koncentrácie etanolu, boli pozorované okamžité veľmi nepriaznivé zmeny v morfológii a veľkosti kryštálov. Tento efekt sa neprejavil, ak koncentrácia mometazón furoátu bola 1,3 % koncentrácie etanolu, čo vedie k uzáveru, že liek musí byť prítomný aspoň v koncentrácii približne 1 % koncentrácie etanolu.

Obmedzenie, ktoré sú z hľadiska dostupnosti objemov dávkovacích odmemých ventilov (napr. 25 až 100 mikrolitrov na dávku) budú s uvedenými parametrami na etanol vlastnosti daného prípravku. Určenie takýchto množstiev nie je problémom pre pracovníkov v odbore.

Často sa do aerosólových prípravkov pridávajú povrchovo aktívne látky, aby zabezpečovali zachovanie stability suspenzie lieku a lubrikáciu odmemého ventilu. Prí pravok prezentovaný v tomto vynáleze nevyžaduje povrchovo aktívnu látku na zachovanie rýchlej dispergovateľnosti (tak, ako pri miernom miešaní bezprostredne pred použitím), pretože liek vytvára v nosiči voľné vločky a nemá sklon k usadzovaniu alebo tuhnutiu. Pri vhodnom skladovaní zostanú častice lieku len málokedy vo vločkovitej forme.

Napriek tomu, povrchovo aktívna látka môže byť v malých množstvách zavedená do výrobku, ako je to zvykom pri iných aerosólových suspenziách z dôvodov zabezpečenia správnej funkcie odmerovacieho ventilu. Zvyčajne používaná kyselina olejová je vhodná pri hladinách, ktoré budú dosahovať až cca 50 mikroggramov kyseliny olejovej na jednu dávku ventilu.

Samozrejme, vždy sa požaduje minimalizovať množstvo chemickej látky v medikačnej dávke, teda vždy sa používa najnižšia možná koncentrácia, ktorá má ešte požadovaný účinok. Iné povrchovo aktívne látky, ktoré sa môžu používať bez obmedzenia, sú sorbitántrioleát, cetylpyridíniumchlorid, sójový lecitin, polyoxyetylén (20) sorbitán monolaurát, polyoxyetylén (10) stearyléter, polyoxyetýlén (2) oleyléter, polyoxyetylénpolyoxypropylén blokové kopolyméry, etoxylát ricínového oleja a zmesi ktorýchkoľvek povrchovo aktívnych látok. Zvyčajne sa dáva prednosť tomu, aby povrchovo aktívna látka bola rozpustná pri použitých hladinách koncentrácií v roztoku nosiča s alkoholom. Pre ktorúkoľvek požadovanú povrchovo aktívnu látku môžu byť použité jednoduché skúšky, zamerané na zistenie reprodukovateľnosti prívodu lieku, aby bolo možné určiť optimálne množstvo povrchovo aktívnej látky a pre daný prípravok systém podávania.

Prípravky podľa tohto vynálezu sú vyrobené podľa postupov bežne používaných v odbore na ostatné aerosólové zmesi. Najčastejšie sú všetky zložky, vyjmúc nosiče, zmiešané a zavedené do aerosólových obalov. Tieto obaly sa potom môžu ochladiť na teplotu pod teplotou varu nosiča a požadované množstvo vychladeného nosiča sa pridá tesne predtým, ako je na obal privarený odmemý ventil. Iná možnosť je, že obaly môžu byť vyrobené s odberným ventilom pred plnením nosiča a požadované množstvo nosiča sa potom zavedie cez ventil.

V nasledujúcich príkladoch sú ďalej opísané určité hlaviská vynálezu. V príkladoch výraz „percent“ znamená hmotnostné percentá, pokiaľ v kontexte nie je jasne uvedený iný význam.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tu sú uvedené príklady užitočných suspenzií aerosólových prípravkov podľa prezentového vynálezu. Množstvo prísad v percentách mometazón furoátu („MF“), kyseliny olejovej („Oleic“), etanolu („EtOH“) a HFC-227 („nosič“).

Prípravok	MF	OlaiC	EtOH	nosič
A	0,112	0,001	2,497	97,389
B	0,028	C	1,750	98,222
C	0,112	0,011	2,497	97,379
D	0,448	0,011	2,489	97,052
E	0,112	0	2,497	97,390
F	0,448	0,011	4,977	94,564
G	0,224	0,011	2,494	97,270
H	0,028	0,001	2,499	97,471
I	0,028	0,011	2,499	97,462

SK 282147 Β6

Príklad 2

Tieto pokusy sú zamerané na určenie vplyvu rôznych nízkych koncentrácií etanolu na charakteristiky prívodu lieku v aerosóle. V týchto pokusoch je mikromletý mometazón furoát vložený do „koncentrátu“ suspenzie s etanolom a prípadne kyseliny olejovej. Do kovových aerosólových obalov sa plní požadované množstvo dobre premiešaného koncentrátu na prívod 120 dávok, odmemý ventil privádzajúci 63 mikrolitrov na jedno stlačenie (objem obsahujúci 100 mikrogramov mometazón furoátu) sa privarí na obal a potom sa naváži a cez ventil sa do obalu naplní nosič HFC-227. Koncentrácia mometazón fiiroátu vo finálnom prípravku je 0,112%.

Na testovanie prívodu liečiva z obalov sa meria váha liečivej látky dopravená počas dvoch stlačení odmemého ventilu a delením dvoma vyrátané množstvo dopravené pri jednom stlačení ventilu. Po určenom počte nástrekových stlačení boli testované prvé dve dávky dopravené z obalu, dve dávky z prostrednej časti obsahu a dve dávky z koncovej časti predpokladanej kapacity obalu. V uvedenej tabuľke sú uvedené priemerné množstvá zistené z mnohých balení každého prípravku, pri prípravkoch je uvedená informácia o množstve kyseliny olejovej dopravenej každým stlačením ventilu.

1 t etanolu	2,5 mikrogramov kyseliny olejovej (6 obalov)
tačiatok	75,2 mikrogramov
stred	83,4 mikrogramov
koniec	92,6 mikrogramov

1,75 t etanolu 10 mikrogramov kyseliny olejovej (6 obalov) začiatok 94,3 mikrogramov stred 96,4 Mikrogramov koniec

110 Mikrogramov

2,5 % etanolu 10 Mikrogramov kyseliny olejovej (10 obalov) začiatok 104 mikrogramov stred 102 mikrogramov koniec

106 aikrogramcv

2,5 % etanolu	bez kyseliny olejovej (10 obalov)
začiatok	93,3 mikrogramov
stred	98,8 mikrogramov
koniec	99,0 mikrogramov

Prívod lieku z tých obalov, ktoré obsahujú 1 % etanolu, by bol kritický na prijatie komerčného produktu, pokým prívod zo všetkých obalov s prípravkami s vyššou koncentráciou alkoholu by boli prijateľné. Hlavné štandardy na prívod liekov určených na liečenie astmy sú stanovené vládnymi činiteľmi, ako je United States Food and Drug Administration.

Príklad 3

Pokusy sú usporiadané s cieľom určiť vplyv rôzneho pomeru hmotnosti lieku ku hmotnosti etanolu v aerosólových prípravkoch na stabilitu veľkosti častíc lieku.

Prípravky sú plnené do sklenených obalov s aerosólovými ventilmi nasledujúcimi zložkami, pričom množstvá sú v percentách:

Prípravok A
HLC-227	94,969
etanol	4,985
mometazón furoát	0,034
kyselina olejová	0,012
mometazón furoát/etanol = 0,00674
Prípravok B HFC-227	97,457
etanol	2,499
mometazón furoát	0,032
kyselina olejová	0,011
mometazón furoát/etanol = 0,0130
Prípravok C HFC-227	97,366
etanol	2,497
mometazón furoát	0,127
kyselina olejová	0,011
mometazón furoát/etanol = 0,0508
Prípravok D HFC-227	97,188
etanol	2,492
mometazón furoát	0,308
kyselina olejová	0,011
mometazón furoát/etanol = 0,124

Pri každom prípravku sa uskutočnil dôkaz rastu kryštálov po príprave, a to vizuálnym vyšetrením obsahu obalu, ako aj nástrekom dávky prípravku na sklenené podložné sklíčko mikroskopu, umožňujúcom po odparení nosiča vyšetriť čiastočky na sklíčku v polarizovanom svetle pri 100-násobnom zväčšení. Prípravok A prejavuje rozsiahle zmeny morfológie kryštálov do tvaru predĺžených ihlíc, z ktorých mnohé majú maximálny rozmer väčší ako 30 mikrometrov, zmeny sú zrejmé aj pri vizuálnej kontrole skleneného obalu bez akéhokoľvek zväčšenia. Častice každého z ostatných prípravkov sa podobajú na častice pôvodného mikromletého mometazón furoátu jednak z hľadiska tvaru, ako aj z hľadiska veľkosti. Prípravok A teda nie je vhodný na inhalačné podávanie mometazón furoátu.

Obaly s prípravkami B, C a D boli podrobené teplotnému programu tzv. mrazenie/topenie, nasledovne: -20 °C počas 3 dní, potom pri izbovej teplote 1 deň, potom 50 °C počas 2 dní, potom -20 °C počas 4 dni, potom 50 °C počas 3 dni a nakoniec 1 deň pri izbovej teplote. Pri následnom opakovanom mikroskopickom vyšetrení neboli pozorované žiadne zmeny vo veľkosti alebo tvare častíc spôsobených teplotnými výkyvmi pri žiadnom z týchto prípravkov.

Predošlý opis rôznych uskutočnení vynálezu predstavujú rôzne hľadiská tohto vynálezu a nie sú pripravené vyčerpávajúcim alebo limitujúcim spôsobom do presnej formy na zverejnenie. Nepochybne sa môže objaviť mnoho modifikácií a variácií v rozsahu tohto odboru. Možnosti tohto vynálezu by mali byť úplne definované v priložených nárokoch.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Aerosólový suspenzačný prípravok obsahujúci mikronizovaný mometazón furoát a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 10 hmotn. % etanolu a mikromletý mometazón furoát v množstve najmenej 1 hmotn. % vzhľadom na koncentráciu etanolu.

   SK 282147 Β6
2. 2. Aerosólový suspenzačný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 5 hmotn. % etanolu.
3. 3. Aerosólový suspenzačný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2 až 5 hmotn. % etanolu.
4. 4. Aerosólový suspenzačný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje povrchovo aktívnu látku.
5. 5. Aerosólový suspenzačný prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka obsahuje kyselinu olejovú.
6. 6. Použitie aerosólového suspenzačného prípravku podľa nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie alergických reakcií dýchacích ciest.