ES2217277T3 - Aerosoles medicos que contienen propelente hidrofluorocarbonado. - Google Patents

Abstract

EL 1,1,1,2,3,3,3-HEPTAFLUOROPROPANO ( HFC-227) SE HA IDENTIFICADO COMO UN PROPULSOR DE GRAN POLARIDAD. LOS SURFACTANTES QUE TIENEN UN VALOR ELEVADO (9,6 O MAYOR) PARA SU BALANCE HIDROFILICO-LIPOFILICO (HLB) PUEDEN USARSE COMO AGENTES SUSPENSORES, HUMECTANTES Y LUBRICANTES O COMO COSOLVENTES EN FORMULAS DE INHALADOR DE DOSIS MEDIDAS (MDI) PRESURIZADAS CON HFC-227 O MEZCLAS PROPULSORAS QUE CONTIENEN HFC-227. PARTICULARMENTE, SE PREFIEREN LOS SURFACTANTES QUE INCLUYEN MONOLAURATO SORBITAN DE POLIOXIETILENO, MONO-OLEATO SORBITAN DE POLIOXIETILENO, POLIETILENGLICOL 300, POLIETILENGLICOL PROPOXILADO, ETER DE LAURIL-4 POLIOXIETILENO, Y ETER DE MONOETIL DIETILENGLICOL.

Description

Aerosoles médicos que contienen propelente hidrofluorocarbonado.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La invención se refiere generalmente a formulaciones de inhalador de dosis medida (MDI) que utilizan propelentes que no reducen la capa de ozono. Más específicamente, la invención se refiere a formulaciones de MDI que incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFC-227) y 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC-134a) como propelente.

Descripción de la técnica anterior

Existen dos tipos de formulaciones administradas que utilizan MDI presurizados. En los MDI de tipo disolución convencionales, el fármaco se disuelve con la ayuda de codisolventes no volátiles tales como el etanol. Por el contrario, en las formulaciones en dispersión, se distribuyen pequeñas partículas micronizadas de fármaco no disuelto en el propelente o mezcla propelente. Cuando un paciente acciona la válvula, se libera una dosis de un fármaco medida de manera precisa y posteriormente se inhala. Partículas grandes o pequeñas gotas en el aerosol chocarán en la orofaringe. Por el contrario, se necesitan partículas más pequeñas (de 1 - 10 \mum) para su penetración en los bronquiolos o regiones pulmonares del pulmón. Por tanto, es necesario que los MDI de tipo suspensión se formulen con partículas micronizadas "potencialmente respirables" (diámetro medio de aproximadamente 3 \mum) y que estas partículas no crezcan durante el término de caducidad del producto. El crecimiento puede conducir a menos penetración del fármaco en el pulmón y afectar al funcionamiento de la válvula de dosificación.

Los componentes surfactantes o "tensioactivos" se utilizan en las formulaciones de MDI para ayudar en la disolución o suspensión del fármaco en el propelente o mezcla propelente. Los tensioactivos también sirven para mejorar la función de la válvula en virtud de sus propiedades lubricantes. Sin embargo, con el fin de alcanzar estos objetivos, el tensioactivo debe disolverse en concentraciones suficientes. Por ejemplo, el tensioactivo debe estar normalmente en aproximadamente un 0,01 - 5% del peso en volumen (p/v). A menudo, el tensioactivo se incorpora a aproximadamente un décimo de la concentración del fármaco en la formulación de MDI.

Actualmente, las mezclas de clorofluorocarbono (CFC) se utilizan como propelentes en los MDI. CFC-11, CFC-12 y CFC-114 son los propelentes más ampliamente utilizados en las formulaciones de MDI. Sin embargo, el uso de sustancias CFC ha recibido muchas críticas en los últimos años debido a que comúnmente se cree que dañan la capa de ozono de la Tierra. El Protocolo de Montreal sobre las sustancias que reducen la capa de ozono es un tratado internacional que ha sido firmado por la mayoría de los países industrializados y prescribe una fase gradual de retirada de las sustancias CFC para finales de 1995. Las restricciones del tratado son una pesada carga sobre la industria de los MDI puesto que no se han identificado propelentes adecuados como sustitutos directos ("drop-in") para los CFC, porque requerirían poca o ninguna modificación de las formulaciones farmacológicas, las técnicas de formulación y los materiales utilizados en los MDI.

Dos gases hidrofluorocarbonados (HFC), 1,1,1,2-tetrafluoroetano (134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (227), se consideran actualmente como las alternativas más viables a los CFC para su uso en los MDI. Sin embargo, debido a que estos dos excipientes no se han evaluado o aprobado por ninguna autoridad gubernamental, deben someterse al mismo grado de pruebas toxicológicas que se requiere para cualquier principio activo nuevo. Los Consorcios Internacionales de Aerosoles Farmacéuticos para las Pruebas Toxicológicas (IPACT-I para 134a e IPACT-II para 227) han organizado someter a prueba los HFC y recopilar un paquete de datos de seguridad adecuado para satisfacer a las autoridades sanitarias destacadas en todo el mundo. Los miembros de estos consorcios podrán hacer referencia al paquete de datos recopilados para cada excipiente. Sin embargo, necesitarán realizar estudios puente sobre sus propios productos de MDI reformulados.

La reformulación de los MDI con propelentes alternativos requiere que se cumpla una variedad de criterios. En primer lugar, el fármaco debe disolverse o dispersarse dentro del propelente. Sin embargo, la disolución parcial puede dar como resultado problemas de crecimiento cristalino con el tiempo. La distribución uniforme del fármaco dentro del propelente garantiza que la dosis de fármaco administrada por cada actuación sea constante. En segundo lugar, el tensioactivo debe disolverse dentro del propelente o mezcla propelente en la concentración requerida. En tercer lugar, si se utiliza una mezcla de propelentes, la mezcla debe estar en una única fase a temperatura ambiente. En cuarto lugar, el tamaño de partícula del fármaco tras la pulverización debe duplicar las distribuciones de tamaño que están disponibles ahora con los CFC, de modo que las nuevas formulaciones sean al menos tan eficaces como las actualmente en uso. En quinto lugar, la formulación de MDI (es decir, tensioactivo y propelente o mezcla propelente) debe ser compatible con los cierres de elastómero y los componentes de la válvula utilizados en el cartucho de MDI para evitar fugas que resultan de la contracción y para evitar el bloqueo de la válvula que resulta del hinchamiento. En sexto lugar, la formulación de MDI debe ser física y químicamente estable durante un periodo de tiempo prolongado. En séptimo lugar, para las formulaciones en suspensión, el fármaco debe dispersarse rápidamente tras dejarlo en reposo. En octavo lugar, para las formulaciones en suspensión, la suspensión debe seguir siendo homogénea durante el periodo entre la agitación, la puesta en funcionamiento y la liberación de la válvula, de modo que se vuelva a llenar la cámara de dosificación.

El documento EP 0 518 601 A (Schering Corporation) concedido el 8 de junio de 1992, enseña una formulación de aerosol no clorofluorocarbonada con 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente. Adicionalmente, las formulaciones comprenden un medicamento, opcionalmente un excipiente y opcionalmente un tensioactivo. Como tensioactivos, la descripción cita varios tensioactivos utilizados comúnmente y disponibles comercialmente. Aunque se menciona en la parte de introducción de la descripción que puede ser un problema, si los tensioactivos son insolubles en HFC-134a, la referencia sólo pretende enseñar el uso opcional de un tensioactivo arbitrario.

De manera similar, el documento EP 0 518 600 (Schering Corporation) concedido el 8 de junio de 1992, enseña una formulación de aerosol no clorofluorocarbonada que comprende 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFC-227), opcionalmente con un excipiente y opcionalmente con un tensioactivo.

El documento WO 92/00107 (Glaxo Inc.) concedido el 27 de junio de 1991, enseña una formulación farmacológica de aerosol. Esta formulación contiene tres componentes, es decir, el propelente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, un fármaco y un agente tensioactivo soluble en 1,1,1,2-tetrafluoroetano, especialmente tensioactivos perfluorados.

El documento EP 0 634 166 A (Hoechst AG), concedido el 11 de julio de 1994, enseña una formulación que comprende un fármaco para inhalación, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (P134a) y un agente tensioactivo soluble en él.

El documento WO 92/0062 A (Minnesota Mining and Manufacturing Company), concedido el 9 de enero de 1992, enseña el uso de tensioactivos fluorados solubles para la preparación de formulaciones de aerosol de dosis medida.

El documento WO 94/22422 (Henry), concedido el 13 de octubre de 1994, enseña un anestésico de lidocaína en aerosol.

El documento WO 94/03153 (Glaxo Group Limited), concedido el 17 de febrero de 1994, enseña una formulación de aerosol libre de tensioactivo que contiene dipropionato de beclometasona. La formulación debe estar libre de tensioactivo y debe incluir una forma específica del fármaco beclometasona.

El documento WO 93/11747 (Minnesota Mining and Manufacturing Company), concedido en junio de 1993, enseña una formulación de aerosol en suspensión. La composición comprende una cantidad inferior a la eficaz de tensioactivo o está sustancialmente libre de tensioactivo y otros componentes.

Sumario de la invención

Es un objeto de esta invención proporcionar formulaciones de MDI que utilizan HFC-227 o HFC-134a como el único propelente o usan HFC-227 en una mezcla de propelente con un tensioactivo farmacéuticamente aceptable para su suspensión, solubilización, humectación, emulsificación o lubricación.

Según la invención, se ha descubierto que el HFC-227 es un propelente sumamente polar y que las suposiciones anteriores de que el HFC-227 tiene una extremada lipofilicidad son completamente incorrectas. Por tanto, los tensioactivos polares que tienen un equilibrio hidrófilo - lipófilo (HLB) elevado tales como el monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20), el monooleato de sorbitano (Tween 80), el polietilenglicol 300 (PEG 300), Antarox 31 R1, Brij 30 y Transcutol pueden utilizarse eficazmente en las formulaciones de MDI que incluyen HFC-227 como único propelente o incluyen HFC-227 en una mezcla propelente tal como, por ejemplo, una mezcla de HFC-227 / HFC-134a.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención

Una creencia convencional en la búsqueda de propelentes no clorofluorocarbonados para su uso en formulaciones de MDI ha sido que el HFC-227 es un mal disolvente. Esto es debido a que el HFC-227 no puede disolver los tensioactivos de MDI utilizados comúnmente, monooleato de sorbitano (Span 80), trioleato de sorbitano (Span 85), ácido oleico y lecitina, en concentraciones útiles sin la ayuda de un codisolvente. Antes de esta invención, se creía que la presión de vapor del HFC-227, su estructura química y miscibilidad con otros propelentes hidrófobos como el butano indicaban su extremada lipofilicidad. Los tensioactivos de MDI utilizados comúnmente indicados anteriormente son todos lipófilos y se caracterizan por valores de HLB bajos (véase, Martin et al., Physical Pharmacy, 3ª ed., Lea y Febiger, Filadelfia, PA, págs. 452-455, 1983).

Tal como se explica en Physical Pharmacy, se ha desarrollado una escala arbitraria de valores por Griffin para que sirva como medida del HLB de los tensioactivos. En esta escala, los tensioactivos con valores de HLB más bajos (1,8 a 8,6) son más lipófilos, mientras que los tensioactivos con valores de HLB más altos (9,6 a 16,7 y superiores) son más hidrófilos. El HLB de varios ésteres de ácidos grasos y alcoholes polihidroxilados, tales como el monoestearato de glicerilo, puede calcularse utilizando la fórmula

HLB = 20 (1 - (S/A))

en la que S es el índice de saponificación del éster y A es el índice de acidez del ácido graso. El HLB del monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20), para el que S = 45,5 y A = 276 es de

HLB = 20 (1 - (45,5/276)) = 16,7

Esta invención contempla particularmente el uso de tensioactivos que tienen un valor de HLB elevado de 9,6 o superior en las formulaciones de MDI, que emplean HFC-227 solo o en combinación con otros propelentes. Ejemplos de tales tensioactivos incluyen el monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20), monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80), polietilenglicol 300 (PEG 300), polietilenglicol propoxilado (Antarox 31R1), éter laurílico de polioxietileno (Brij 30) y éter monoetílico de dietilenglicol purificado (Transcutol).

Los experimentos han demostrado que HFC-227 es miscible en todas las proporciones con etanol al 99,9%. Puesto que el etanol es un disolvente bastante polar, este hallazgo indica que la suposición de que HFC-227 tiene extremada lipofilicidad es completamente incorrecta. Se ha realizado modelización molecular que demuestra adicionalmente la elevada polaridad de HFC-227.

Se combinaron varios tensioactivos con HFC-227. La tabla 1 demuestra que varios tensioactivos polares se disuelven apreciablemente en HFC-227 licuado. Este resultado fue completamente impredecible y sorprendente tal como prueba que no se haya descubierto hasta la fecha y la creencia convencional que acepta la propuesta de que HFC-227, como HFC 134a, es apolar. Las sustancias Antarox 31 R1, Brij 30, PEG 300, Transcutol, Tween 20 y Tween 80 son todas tensioactivos polares que se emplean comúnmente en sistemas acuosos. Estos tensioactivos relativamente no tóxicos pueden utilizarse como agentes de suspensión, humectación y lubricación o codisolventes en las formulaciones de MDI presurizadas con HFC-227.

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(Tabla pasa a página siguiente)

1

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Además de preparar las mezclas de tensioactivo / HFC-227, se combinaron diversos tensioactivos con mezclas al 50:50 en peso de HFC-227 y HFC-134a. Se ha descubierto que los propelentes HFC-227 y HFC-134a son miscibles en todas las proporciones (0,1% - 99,9%). En las mezclas, el tensioactivo se incorporó a una concentración de \approx0,1%. La tabla II muestra que la solubilidad de los tensioactivos fue superior al 0,1% en todos los casos, excepto con Tween 80, y que cada una de las formulaciones fueron sistemas claros, de una única fase, con la excepción del sistema de Tween 80, que produjo un sistema turbio.

TABLA 2

5

Las tablas 1 y 2 indican que los tensioactivos con valor de HLB superior a 9,6 pueden utilizarse en formulaciones de MDI que utilizan HFC-227 solo o en combinación con otros propelentes tales como HFC-134a. Los tensioactivos preferidos para su uso en los MDI incluyen monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20), monooleato de sorbitano (Tween 80), polietilenglicol 300 (PEG 300), Antarox 31 R1, Brij 30 y Transcutol puesto que estos tensioactivos se consideran generalmente como seguros (GRAS).

La tabla 3 describe la solubilidad observada de diversos tensioactivos / solubilizantes (SAA; agente surfactante) en HFC-134a, en la que tiempo cero indica el momento de fabricación de la disolución que contiene HFC 134a y SAA y el tiempo de 24 horas indica las observaciones de la disolución un día después de la fabricación.

6

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8

La tabla 3 muestra que los tensioactivos polares polietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano, polietilenglicol propoxilado y éter laurílico de polioxietileno (4) se disolvieron en HFC 134a. La disolución observada de estos compuestos polares, que se emplean comúnmente en disoluciones acuosas, en HFC 134a es sorprendente en vista de la idea común de que el HFC 134a era sumamente lipófilo.

Debido a su solubilidad en HFC 134a y su carácter no tóxico, los tensioactivos polares polietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano, polietilenglicol propoxilado y éter laurílico de polioxietileno (4) pueden utilizarse como agentes de suspensión, humectación y lubricación o como codisolventes en formulaciones de MDI que emplearán HFC 134a como propelente sustituto de los CFC que dañan la capa de ozono actualmente en uso. Las formulaciones de MDI que emplean HFC 134a y el tensioactivo polar se formularán en aproximadamente la misma proporción (por ejemplo, más del 90% de propelente, menos del 5% y, más preferiblemente, menos de un 1% de fármaco micronizado (normalmente de menos de 5 micras de diámetro), menos del 5% de tensioactivo y, más preferiblemente, menos del 2% de tensioactivo) y se prepararán de la misma manera como se hace actualmente para los CFC (llenado en frío, llenado a presión, etc.).

Los expertos en la técnica reconocerán que los agentes surfactantes se mezclan ocasionalmente entre sí con el fin de mejorar la calidad de la película de tensioactivo absorbida en las interfases sólido:líquido y líquido:líquido de importancia farmacéutica, específicamente con los fines de mejorar la estabilidad de los sistemas dispersos. Este tema se trata en Martin et al., Physical Pharmacy, 3ª ed., Lea y Febiger, Filadelfia, PA, págs. 544-573, 1983, en el que se indica que las películas tensioactivas formadas por mezclas de moléculas a menudo tienen propiedades mejoradas sobre cualquiera de los componentes individuales utilizados solos. Aunque esta invención se ha descrito en lo que se refiere al uso de un único tensioactivo en la formulación de MDI, los expertos en la técnica reconocerán que pueden utilizarse mezclas de tensioactivos, y particularmente los tensioactivos preferidos identificados anteriormente, dentro de la práctica de la presente invención.

En una realización preferida, las formulaciones de MDI que emplean HFC-227 y el tensioactivo polar con el valor de HLB elevado se formularán de la misma manera que los MDI actuales basados en CFC (por ejemplo, llenado en frío, llenado a presión, etc.) y con los componentes aproximadamente en las mismas proporciones (por ejemplo, más del 90% de propelente o mezcla propelente (en la que el HFC-227 constituye sustancialmente el 50% o más de la mezcla), menos del 5% y lo más preferido menos de un 1% en peso de fármaco micronizado (normalmente de menos de 5 micras de diámetro), y menos del 5% en peso de tensioactivo). Puede emplearse una amplia variedad de fármacos en las formulaciones de MDI de la presente invención que incluyen antialérgicos (por ejemplo, cromolina sódica), broncodilatadores (por ejemplo, albuterol), esteroides (por ejemplo, dipropionato de beclometasona), analgésicos, antihistamínicos, antibióticos (por ejemplo, penicilina), hormonas (por ejemplo, cortisona) y proteínas y péptidos terapéuticos (por ejemplo, insulina).

Aunque la invención se ha descrito en lo que se refiere a sus realizaciones preferidas, los expertos en la técnica reconocerán que la invención puede ponerse en práctica con modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

1. Formulación de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida, que consiste esencialmente en:

más del 90% en peso de un hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste en 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como único propelente y excipiente que no es un tensioactivo en la formulación de MDI,

menos del 5% en peso de partículas micronizadas de fármaco; y

menos del 5% en peso de al menos un tensioactivo polar seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol propoxilado y éter laurílico de polioxietileno (4).

2. Formulación de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida, que consiste esencialmente en:

más del 90% en peso de una mezcla propelente que consiste en 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, constituyendo dicha mezcla propelente los únicos excipientes que no son un tensioactivo en la formulación de MDI;

menos del 5% en peso de partículas micronizadas de fármaco; y

menos del 5% en peso de al menos un tensioactivo polar con un valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo superior a 9,6.

3. Formulación de aerosol según la reivindicación 2, en la que dicho tensioactivo polar se selecciona del grupo que consiste en monolaurato de polioxietileno sorbitano, polietilenglicol 300, y éter monoetílico de dietilenglicol.

4. Formulación de aerosol según la reivindicación 2 ó 3, que comprende además al menos un segundo tensioactivo polar con un valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo superior a 9,6, con lo que una combinación de dichos primer y segundo tensioactivos comprende menos del 5% en peso.

5. Formulación de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida, que consiste esencialmente en:

más del 90% en peso de una mezcla propelente que consiste en 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, constituyendo dicha mezcla propelente los únicos excipientes que no son un tensioactivo en la formulación de MDI;

menos del 5% en peso de partículas micronizadas de fármaco; y

menos del 5% en peso de al menos un tensioactivo polar seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol propoxilado y éter laurílico de polioxietileno (4).

6. Formulación de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida, que consiste esencialmente en:

más del 90% en peso de una mezcla propelente que consiste en al menos el 50% de hidrofluorocarbono seleccionado del grupo que consiste en 1,1,1,2, 3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2 tetrafluoroetano y un segundo propelente, constituyendo dicha mezcla propelente los únicos excipientes que no son un tensioactivo en la formulación de MDI;

menos del 5% en peso de partículas micronizadas de fármaco; y

menos del 5% en peso de al menos un tensioactivo polar con un valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo superior a 9,6.

7. Formulación de aerosol según la reivindicación 6, en la que dicho tensioactivo polar se selecciona del grupo que consiste en monolaurato de polioxietileno sorbitano, polietilenglicol 300, y éter monoetílico de dietilenglicol.

8. Formulación de aerosol según la reivindicación 6 ó 7, que comprende además un segundo tensioactivo polar con un valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo superior a 9,6, con lo que una combinación de dichos primer y segundo tensioactivos comprende menos del 5% en peso.

9. Formulación de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida, que consiste esencialmente en:

más del 90% en peso de una mezcla propelente que consiste en al menos el 50% de hidrofluorocarbono seleccionado del grupo que consiste en 1,1,1,2, 3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2 tetrafluoroetano y un segundo propelente, constituyendo dicha mezcla propelente los únicos excipientes que no son tensioactivos en la formulación de MDI,

menos del 5% en peso de partículas micronizadas de fármaco; y

menos del 5% en peso de al menos un tensioactivo polar seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol propoxilado y éter laurílico de polioxietileno (4).