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Hintergrund der Erfindung
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Bereich der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen eine Formulierung
für einen
Inhalator mit einstellbarer Dosierung (metered dose inhaler, MDI),
der ozonfreie Treibmittel verwendet. Genauer betrifft die vorliegende
Erfindung MDI-Formulierungen,
die 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFC-227) und 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC-134a)
als Treibmittel beinhalten.
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Beschreibung
des Standes der Technik
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Es
gibt zwei Arten von Formulierungen, die mit unter Druck gesetzten
MDIs verabreicht werden. In herkömmlichen
MDIs vom Lösungstyp
liegt das Arzneimittel mit Hilfe eines nicht volatilem Co-Lösungsmittels,
wie Ethanol, gelöst
vor. Umgekehrt sind in Suspensionsformulierungen kleine mikronisierte
Partikel von nicht gelösten
Arzneimittel in dem Treibmittel oder der Treibmittelmischung verteilt.
Wenn ein Patient auf das Ventil drückt, wird eine genau abgemessene
Dosis des Arzneimittels freigesetzt und anschließend inhaliert. Große Partikel
oder Tropfen im Spray landen im Oropharynx. Im Gegensatz dazu sind
kleinere Partikel (1 bis 10 μm) für die Penetration
in die Bronchiolen oder pulmonalen Bereiche der Lunge notwendig.
Es ist daher notwendig, dass die MDIs vom Suspensionstyp mit „potentiell
atembaren" mikronisierten
Partikel (durchschnittlicher Durchmesser ca. 3 μm) formuliert sind und dass
diese Partikel nicht während
der Lagerung des Produkts wachsen. Ein Wachstum kann zu einer geringeren
Penetration des Arzneimittels in die Lunge führen und die Funktionsfähigkeit
des Dosierungsventils unterbrechen.
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Oberflächenaktive
Verbindungen oder „Tenside" werden in MDI-Formulierungen
verwendet, um beim Lösen
oder Suspendieren des Arzneimittels in dem Treibmittel oder der
Treibmittelmischung zu helfen. Die Tenside dienen aufgrund ihrer
Schmiereigenschaften der Verbesserung der Ventilfunktion. Um dieses
Ziel zu erreichen, muss allerdings das Tensid in ausreichenden Konzentrationen
gelöst
sein. Das Tensid sollte zum Beispiel üblicherweise in einem Bereich
von 0,01 bis 5 Gew.-% im Volumen (G/V) vorliegen. Häufig wird
das Tensid in einer Menge von ca. 1/10 der Konzentration des Arzneimittels
in der MDI-Formulierung
eingefügt.
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Zurzeit
werden Chlorfluorkohlenstoff (CFC)-Mischungen als Treibmittel in
MDIs verwendet. CFC-11, CFC-12 und CFC-14 sind die am meisten verwendeten
Treibmittel in MDI-Formulierungen. Die Verwendung von CFC-Substanzen
wurde aber in den letzten Jahren kritisiert, da die Meinung vorherrscht,
dass sie die Ozonschicht der Erde schädigen. Das Montreal-Protokoll
für Substanzen,
die die Ozonschicht verringern, ist ein internationales Abkommen,
das von den meisten Industriestaaten unterschrieben wurde und schreibt
ein stufenweises Auslaufenlassen der CFC-Substanzen bis Ende 1995
vor. Die Beschränkungen
des Abkommens sind eine schwere Last für die MDI-Industrie, da keine
geeigneten Treibmittel als Ersatz für CFCs, die nur geringe oder
keine Modifikationen der Arzneiformulierungen, der Formulierungstechniken
und der in MDIs verwendeten Materialien erfordern, identifiziert
wurden.
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Zwei
Hydrofluorkohlenstoff-(HFC)-Gase, 1,1,1,2-Tetrafluorethan (134a)
und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (227) werden derzeit als die
besten CFC-Alternativen
zur Verwendung in MDIs angesehen. Da diese zwei Excipienten aber
nicht untersucht und durch irgendeine staatliche Behörde zugelassen
sind, müssen
sie toxilogischen Tests im gleichen Umfang, wie sie für irgendwelche
neuen Arzneimittelsubstanzen notwendig sind, unterworfen werden.
Das Internationale Pharmazeutische Aerosolkonsortium für die Toxikologietestung (IPACT-1
für 134a
und IPACT-11 für
227) hat den Test für
die HFCs organisiert und ein Sicherheitsdatenpaket, das geeignet
ist, die führenden
Gesundheitsbehörden
auf der ganzen Welt zu befriedigen, zusammengestellt. Mitglieder
dieser Konsortien sind in der Lage, die zusammengestellten Datenpakete
für den
Excipienten bereitzustellen. Allerdings ist es notwendig, Überbrückungstudien
für ihre
eigenen umformulierten MDI-Produkte durchzuführen.
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Die
Umformulierung von MDIs mit alternativen Treibmitteln macht es notwendig,
dass eine Vielzahl von Kriterien erfüllt werden. Zuerst sollte das
Arzneimittel in dem Treibmittel einfach gelöst oder dispergiert sein. Eine
Teillösung
kann im Laufe der Zeit zu Problemen eines Kristallwachstums führen. Eine
einheitliche Verteilung des Arzneimittels in dem Treibmittel stellt
sicher, dass die Arzneimitteldosis, die bei jedem Auslösen verabreicht
wird, konstant ist. Zweitens sollte das Tensid in dem Treibmittel
oder der Treibmittelmischung in der notwendigen Konzentration gelöst sein.
Drittens sollte bei Raumtemperatur die Mischung in einer einzigen Phase
auch vorliegen, wenn eine Mischung von Treibmitteln verwendet wird.
Viertens sollte die Partikelgröße des Arzneimittels
nach dem Sprühen
das Größenmuster,
wie es zurzeit mit den CFCs möglich
ist, abbilden, so dass die neuen Formulierungen mindestens genauso
wirksam sind, wie die derzeitigen. Fünftens, soll die MDI-Formulierung (zum
Beispiel Tensid und Treibmittel oder Treibmittelmischung) mit den
Elastomerverschlüssen
und den Ventilkomponenten, die im MDI-Behälter
verwendet werden, kompatibel sein, um ein Auslaufen zu vermeiden,
das durch ein Schrumpfen hervorgerufen wird bzw. um ein Verklemmen
des Ventils zu vermeiden, das von einem Anschwellen herrührt. Sechstens,
sollte die MDI-Formulierung über
einen langen Zeitraum physikalisch und chemisch stabil sein. Siebentens,
soll bei Suspensionsformulierungen das Arzneimittel nach Stehenlassen
einfach dispergiert werden können.
Achtens, soll bei Suspensionsformulierungen die Suspension für den Zeitraum
zwischen Schütteln,
Auslösen
und Freisetzen des Ventils homogen sein, um ein Wiederbefüllen der
Dosierkammer zu erlauben.
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EP 0 518 601 A (Schering
Corporation), eingereicht am 08. Juni 1992, lehrt eine Aerosol-Formulierung ohne
Chlorfluorkohlenstoff mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan als Treibmittel. Die
Formulierungen enthalten weiterhin ein Medikament, gegebenenfalls
einen Excipienten und gegebenenfalls ein Tensid. Als Tenside benennt
die Beschreibung verschiedene Tenside, wie sie üblicherweise verwendet werden
und kommerziell erhältlich
sind. Obwohl in dem Einleitungsteil der Beschreibung als ein Problem
genannt wird, dass Tenside in HFC-134a unlöslich sein können, lehrt
diese Referenz angeblich nur die optionale Verwendung eines arbiträren Tensids.
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Ähnlich lehrt
die
EP 0 518 600 A (Schering
Corporation), eingereicht am 08. Juni 1992, eine Aerosol-Formulierung
ohne Chlorfluorkohlenstoff, umfassend 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan
(HFC-227), gegebenenfalls mit einem Excipienten und gegebenenfalls
mit einem Tensid.
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WO
92/00107 A (Glaxo Inc.), eingereicht am 27. Juni 1991, lehrt eine
Arzneimittelaerosol-Formulierung. Diese Formulierung schließt drei
Inhaltsstoffe ein, d. h. das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan,
ein Arzneimittel und ein oberflächenaktives
Mittel, das in 1,1,1,2-Tetrafluorethan löslich ist, insbesondere perfluorierte Tenside.
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EP 0 634 166 A (Hoechst
AG), eingereicht am 11. Juli 1994, lehrt eine Formulierung, umfassend
ein inhalierbares Arzneimittel, 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a)
und ein darin lösliches
oberflächenaktives
Mittel.
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WO
92/00062 A (Minnesota Mining and Manufacturing Company), eingereicht
am 09. Januar 1992, lehrt die Verwendung von löslichen Fluortensiden zur Herstellung
von dosierten Aerosol-Formulierungen.
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WO
94/22422 (Henry), eingereicht am 13. Oktober 1994, lehrt ein Lidocain
Anesthetikum Aerosol.
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WO
94/03153 (Glaxo Group Limited), eingereicht am 17. Februar 1994,
lehrt eine tensidfreie Aerosol-Formulierung, die Beclomethasondipropionat
enthält.
Die Formulierung muss frei von Tensiden sein und muss eine spezielle
Form des Arzneimittels Beclomethason enthalten.
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WO
93/11747 (Minnesota Mining and Manufacturing Company), eingereicht
im Juni 1993, lehrt eine Suspensionsaerosol-Formulierung. Die Zusammensetzung
umfasst eine nicht wirksame Menge eines Tensids oder ist im wesentlichen
frei von Tensiden und anderen Komponenten.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, MDI-Formulierungen bereitzustellen,
die HFC-227 oder HFC-134a als einziges Treibmittel verwenden oder
die Verwendung von HFC-227 in einer Treibmittelmischung mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Tensid zur Suspension, Solubilisierung,
Benetzen, Emulgieren oder Schmieren.
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Erfindungsgemäß wurde
gefunden, dass HFC-227 ein stark polares Treibmittel ist und dass
vorherige Vermutungen, dass HFC-227 eine extreme Lipophilizität aufweist,
komplett falsch sind. Dass heißt,
polare Tenside, die ein hohes hydrophil-lipophil-Gleichgewicht (HLB)
aufweisen, wie Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (Tween 20), Polyoxyethylensorbitanmonooelat
(Tween 80), Polyethylenglykol 300 (PEG 300), Antarox 31R1, Brij
30 und Transcutol können
wirksam in MDI-Formulierungen verwendet werden, die HFC-227 als
einziges Treibmittel beinhalten, oder die HFC-227 in einer Treibmittelmischung
beinhalten, wie zum Beispiel eine Mischung von HFC-227 mit HFC-134a.
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Ausführliche
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung Das
bisherige Wissen im Bereich der Suche nach Nicht-CFC-Treibmittel
zur Verwendung in MDI-Formulierungen ist, dass HFC-227 ein schlechtes
Lösungsmittel
ist. Dies liegt darin begründet,
dass HFC-227 nicht in der Lage ist, herkömmlich verwendete MDI-Tenside
Sorbitanmonooleat (Span 80), Sorbitantrioelat (Span 85), Ölsäure und
Lecithin in verwendbaren Konzentrationen ohne Hilfe eines Co-Lösungsmittels
zu lösen.
Vor dieser Erfindung wurde angenommen, dass der Dampfdruck von HFC-227,
dessen chemische Struktur und dessen Mischbarkeit mit anderen hydrophoben
Treibmitteln, wie Butan, auf eine extreme Lipophilizität schließen lässt. Die üblicherweise verwendeten,
oben bezeichneten MDI-Tenside sind lipophil und sind durch geringe
HLB-Werte gekennzeichnet (siehe Martin et al., Physical Pharmacy,
3rd Ed., Lea & Febiger, Philadelphia, PA, pp. 452–455, 1983).
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Wie
in Physical Pharmacy dargestellt, wurde eine willkürliche Werteskala
von Griffin entwickelt, die als Maß für HLB bei Tensiden dient. Auf
dieser Skala sind Tenside mit geringen HLB-Werten (1,8 bis 8,6)
lipophiler, während
Tenside mit höheren
HLB-Werten (9,6 bis 16,7 und größer) hydrophiler
sind. Der HLB einer Vielzahl von mehrwertigen Alkoholfettsäureestern,
wie Glyzerylmonostearat, kann bestimmt werden mit Hilfe der Formel HLB = 20(1 – (S/A)),wobei
S die Verseifungszahl des Esters und A die Säurezahl der Fettsäure ist.
Der HLB-Wert von Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (Tween 20), bei
dem S = 45,5 und A = 276 ist, ist: HLB = 20(1 – (45,5/276))
= 16,7.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Tensiden
mit einem hohen HLB-Wert von 9,6 oder größer in MDI-Formulierungen,
die HFC-227 alleine oder in Kombination mit anderen Treibmittel
verwendet.
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Beispiele
für solche
Tenside schließen
ein: Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (Tween 20), Polyoxyethylensorbitanmonooleat
(Tween 80), Polyethylenglykol 300 (PEG 300), propoxyliertes Polyethylenglykol
(Antarox 31R1), Polyoxyethylenlaurylether (Brij 30) und gereinigtes
Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol).
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Experimente
zeigten, dass HFC-227 in allen Mengenverhältnissen zu 99,9% mit Ethanol
mischbar ist. Da Ethanol ein ziemlich polares Lösungsmittel ist, zeigt diese
Erkenntnis, dass die Annahme, dass HFC-227 eine extreme Lipophilizität aufweist,
absolut falsch ist. Ein molekulares Modelling wurde durchgeführt, dies zeigt
weiterhin die starke Polarität
von HFC-227.
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Eine
Vielzahl von Tensiden wurden mit HFC-227 kombiniert. Die Tabelle
1 zeigt, dass eine Vielzahl von polaren Lösungsmitteln in verflüssigtem
HFC-227 gut lösbar
sind. Dieses Ergebnis war absolut nicht vorhersehbar und überraschend,
wie durch ein Fehlen dieses Befundes bis heute zu erkennen ist und
wie das bisherige Wissen ist, das bisher von der Annahme ausging,
dass HFC-227, wie HFC-134a, nicht polar ist. Die Substanzen Antarox
31R1, Brij 30, PEG 300, Transcutol, Tween 20 und Tween 80 sind alles
polare Tenside, die üblicherweise
in wässrigen
Systemen verwendet werden. Diese relativ nicht-toxischen Tenside können zum Suspensieren, Benetzen
und als Schmiermittel oder Co-Lösungsmittel
in unter Druck stehenden MDI-Formulierungen mit HFC-227 verwendet werden.
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Zusätzlich zu
der Herstellung von Tensid/HFC-227-Mischungen wurden verschiedene
Tenside im Verhältnis
von 50 : 50, bezogen auf das Gewicht von HFC-227 und HFC-134a, hergestellt.
Es wurde herausgefunden, dass die Treibmittel HFC-227 und HFC-134a
in allen Anteilen mischbar sind (0,01% bis 99,9%). In den Mischungen
wurde das Tensid mit einer Konzentration von 0,1% zugefügt. Tabelle
2 zeigt, dass in allen Fällen die
Löslichkeit
der Tenside größer war
als 0,1%, mit Ausnahme von Tween 80 und dass jede der Formulierungen
klar war, ein Einzelphasen-System darstellte, mit der Ausnahme von
dem Tween 80-System, dies führte zu
einem getrübten
System.
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Tabellen
1 und 2 zeigen, dass Tenside mit HLB-Werten von größer als
9,6 in MDI-Formulierungen verwendet werden können, die HFC-227 alleine oder
in Kombination mit anderen Treibmitteln, wie HFC-134a nutzen. Die
bevorzugten Tenside zur Verwendung in MDIs schließen ein:
Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (Tween 20), Polyoxyethylensorbitanmonooleat
(Tween 80), Polyethylenglykol 300 (PEG 300), Antarox 31R1, Brij
30 und Trancutol, da diese Tenside im Allgemeinen als sicher angesehen
werden (GRAS).
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Tabelle
3 offenbart die beobachtete Löslichkeit
von verschiedenen Tensiden/Lösungsvermittlern
(SAA; oberflächenaktives
Mittel) in HFC-134a, der Zeitpunkt 0 zeigt die Zeit der Herstellung
der Lösung,
die HFC-134a und SAA enthält,
an, und die Zeit 24 Stunden bezeichnet die Beobachtungen der Lösung 1 Tag nach
Herstellung.
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Tabelle
3 zeigt, dass sich die polaren Tenside Polyethylenglykol, Diethylenglykol,
Monoethylether, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat,
propoxyliertes Polyethylenglykol und Polyoxyethylen(4)-laurylether
in HFC-134a lösen.
Die beobachtete Lösung
dieser polaren Lösungsmittel, die üblicherweise
in wässrigen
Lösungen
verwendet werden, in HFC-134a ist überraschend im Hinblick auf
die bisherige Annahme, dass HFC-134a stark lipophil ist.
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Aufgrund
der Löslichkeit
in HFC-134a und ihrer nicht toxischen Eigenschaften können die
polaren Lösungsmittel
Polyethylenglykol, Diethylglykolmonoethylether, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat,
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, propoxyliertes Polyethylenglykol
und Polyoxyethylen(4)laurylether als Suspensierungs-, Benetzungs-
und Schmiermittel oder als Co-Lösungsmittel
in MDI-Formulierungen, die HFC-134a als Austauschtreibmittel für derzeit
in Verwendung stehende ozonschädigende
CFCs verwenden, genutzt werden. Die MDI-Formulierung, die HFC-134a
und das polare Lösungsmittel
nutzen, werden in ungefähr
den gleichen Anteilen formuliert (d. h. größer als 90% Treibmittel, weniger
als 5%, bevorzugt weniger als 1% mikronisiertes Arzneimittel (üblicherweise
weniger als 5 μm
im Durchmesser), weniger als 5% Tensid und am bevorzugten weniger
als 2% Tensid) und werden in der gleichen Weise, wie es derzeit
mit CFCs geschieht (kaltes Abfüllen,
Druckabfüllen
usw.), verwendet.
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Der
Fachmann erkennt, dass oberflächenaktive
Mittel gelegentlich zugemischt werden, um die Qualität des Oberflächenfilms,
absorbiert an den Phasengrenzen fest : fest und flüssig : flüssig von
pharmazeutischem Einfluss, zu verbessern, insbesondere zur Verbesserung
der Stabilität
des dispergierten Systeme. Dieses wird in Martin et al., Physical
Pharmacy, 3rd Ed., Lea & Febiger, Philadelphia, PA, pp. 544–573, 1983,
diskutiert, darin wird angemerkt, dass Oberflächenfilme, geformt durch Vermischen
von Molekülen,
manchmal die Eigenschaften der beiden einzelnen Komponenten, wenn
sie allein verwendet werden, verbessert. Während die vorliegende Erfindung
durch Verwendung eines einzigen Tensids in einer MDI-Formulierung
beschrieben wurde, erkennt der Fachmann, das Tensidmischungen und
insbesondere solche der bevorzugten Tenside, wie sie oben genannt
sind, erfindungsgemäß genutzt
werden können.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
werden die MDI-Formulierungen, die HFC-227 und das polare Lösungsmittel
mit hohem HBL-Wert verwenden, in der gleichen Weise wie derzeitige
MDIs auf CFC-Basis (z. B. kalt Abfüllen, Druckbefüllen usw.)
und mit Komponenten in ungefähr
den gleichen Anteilen (z. B. größer als 90
Gew.-% Treibmittel oder Treibmittelmischung (wobei HFC-227 im wesentlichen
50% oder mehr der Mischung ausmacht), weniger als 5 Gew.-% und bevorzugt
weniger als 1 Gew.-% mikronisierter Arznei (üblicherweise weniger als 5 μm Durchmesser)
und weniger als 5 Gew.-% Tensid formuliert. Eine große Vielzahl
von Arzneien können
in den MDI-Formulierungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden einschließlich Antiallergika (z. B.
Cromolynnatrium), Bronchodilatoren (z. B. Albuterol), Steroide (z.
B. Beclomethansondipropionat), schmerzstillende Mittel, Antihistamine,
Antibiotika (z. B. Penicillin), Hormone (z. B. Kortison) und therapeutische
Proteine und Peptide (z. B. Insulin).
