DE68904300T2

DE68904300T2 - Medizinische aerosolformulierungen.

Info

Publication number: DE68904300T2
Application number: DE8989312270T
Authority: DE
Inventors: David John Greenleaf; Tarlochan Singh Purewal
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1988-12-06
Filing date: 1989-11-27
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2009-11-28
Also published as: GB8828477D0; DK595789D0; EP0499344A3; HK80497A; DE68924540D1; EP0653204A2; EP0995434A3; EP0995434A2; ES2077971T5; AU4595689A; HK7196A; DE68924540T3; ES2045470T3; ZA899290B; KR0154116B1; CA2004598A1; EP0499344B1; EP0653204B1; IL92457A; EP0372777A3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf medizinische Aerosolformulierungen und insbesondere auf Formulierungen zur oralen oder nasalen Verabreichung, die zumindest im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenwasserstoffen sind.
Seit der Einführung des unter Druck stehenden Inhalationsapparates zur Abgabe von abgemessenen Dosierungen in der Mitte der 50er Jahre ist die Inhalation die am häufigsten angewendete Methode zur Verabreichung von bronchodilatorischen Arzneimitteln und Steroiden in die Luftwege von asthmatischen Patienten geworden. Im Vergleich zur oralen Verabreichung von Bronchodilatoren bietet die Inhalation ein schnelles Einsetzen der Wirkung und verursacht nur geringe systemische Nebenwirkungen. In letzter Zeit ist die Inhalation aus einem unter Druck stehenden Inhalationsapparat zur Verabreichung von anderen Arzneimitteln, beispielsweise Ergotamin, verwendet worden, welche nicht in erster Linie zur Behandlung einer Bronchialerkrankung verwendet werden.
Der Inhalationsapparat zur Abgabe von abgemessenen Dosierungen benötigt die treibende Kraft eines Treibmittelsystems, das bei seiner Herstellung verwendet wird. Das Treibmittel enthält im allgemeinen eine Mischung von verflüssigten Chlorfluorkohlenwasserstoffen (FCKW's), die so ausgewählt sind, daß sie den gewünschten Dampfdruck und die Stabilität der Formulierung gewährleisten. Die Treibmittel 11, 12 und 114 sind die am häufigsten verwendeten Treibmittel in Aerosolformulierungen, die durch Inhalation verabreicht werden.
In den letzten Jahren wurde nachgewiesen, daß FCKW's mit der die Erde umgebenden Ozonschicht reagieren und zu deren Abbau beitragen. Es war weltweit beträchtlicher Druck vorhanden, die Verwendung von FCKW's wesentlich zu beschränken und verschiedene Regierungen haben die "nicht unbedingt erforderliche" Verwendung von FCKW's verboten. Solche "nicht unbedingt erforderliche" Verwendungen schließen die Verwendung von FCKW's als Kühlmittel und Treibmittel ein, aber bisher wurde die Verwendung von FCKW's in Arzneimitteln, die weniger als 1% der gesamten Verwendung von FCKW's ausmacht, nicht beschränkt. Dennoch ist es im Hinblick auf die schädliche Auswirkung von FCKW's auf die Ozonschicht wünschenswert, alternative Treibmittelsysteme zu suchen, die zur Verwendung in Aerosolen zur Inhalation geeignet sind.
US-A-4,174,295 offenbart Treibmitttelzusammensetzungen für Aerosole, die aus einer Mischung eines Wasserstoff enthaltenden Chlorfluorkohlenwasserstoffs oder Fluorkohlenwasserstoffs (A), der aus der Gruppe aus CHClF&sub2; (Treibmittel 22), CH&sub2;F&sub2; (Treibmittel 32), und CF&sub3;-CH&sub3; bestehenden Gruppe ausgewählt ist, mit einem Wasserstoff enthaltenden Fluorkohlenwasserstoff oder Chlorfluorkohlenwasserstoff (B), der aus der aus CH&sub2;ClF (Treibmittel 31), CClF&sub2;-CHClF (Treibmittel 123a), CF&sub3;-CHClF (Treibmittel 124), CHF&sub2;- CClF&sub2; (Treibmittel 124a), CHClF-CHF&sub2; (Treibmittel 133), CF&sub3;-CH&sub2;Cl (Treibmittel 133a), CHF&sub2;-CHF&sub2; (Treibmittel 134), CF&sub3;-CH&sub2;F (Treibmittel 134a), CClF&sub2;-CH&sub3; (Treibmittel 142b) und CHF&sub2;-CH&sub3; (Treibmittel 152a) ausgewählt ist, besteht. Die Zusammensetzungen können eine dritte Komponente (C) enthalten, die aus einem aus Pentan und Isopentanen, besteht. Die Treibmittelzusammensetzungen enthalten 5-60% (A), 5-95% (B) und 0-50% (C) und sollen zur Anwendung auf den Gebieten von Haarlacken, Antitranspirationsprodukten, Parfums, Deodorants für Räume, Farben, Insektiziden, für Hausreinigungsmittel, für Wachse etc. geeignet sein. Die Zusammensetzungen können Dispergiermittel und Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Ethanol etc., enthalten.
Es wurde nun gefunden, daß 1,1,1,2-Tetrafluorethan besonders geeignete Eigenschaften zur Verwendung als Treibmittel in medizinischen Aerosolformulierungen zur oralen oder nasalen Verabreichung besitzt, wenn es in Kombination mit einem oberflächenaktiven Mittel und einem Hilfsmittel verwendet wird, das eine höhere Polarität des 1,1,1,2- Tetrafluorethan hat.
Gemäß vorliegender Erfindung wird eine medizinische Aerosolformulierung bereitgestellt, die zur Verabreichung an einen Patienten durch orale oder nasale Inhalation geeignet ist, und die ein Medikament, 1,1,1,2-Tetrafluorethan, ein oberflächenaktives Mittel und mindestens eine Verbindung umfaßt, die eine höhere Polarität als 1,1,1,2-Tetrafluorethan hat, wobei die Formulierung in Form einer Lösung oder einer Suspension von Partikeln des Medikaments mit einer mittleren Partikelgröße von weniger als 10 um vorliegt und im wesentlichen frei von CHClF&sub2;, CH&sub2;F&sub2; und CF&sub3;CH&sub3; ist.
Es wurde gefunden, daß 1,1,1,2-Tetrafluorethan, das nachstehend als Treibmittel 134a bezeichnet wird, als Treibmittel in Aerosolformulierungen verwendet werden kann, die zur Inhalationsbehandiung geeignet sind, wenn es in Kombination mit einer Verbindung (nachstehend als "Hilfstreibmittel" bezeichnet) angewendet wird, die eine höhere Polarität als 3 mittel 334a hat. Das Hilfstreibmittel sollte in den angewendeten Mengen mit Treibmittel 134a mischbar sein. Geeignete Hilfstreibmittel schließen Alkohole wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol und Propylenglukol, Kohlenwasserstoffe, wie Propan, Butan, Isobutan, Pentan, Isopentan und Neopentan, und andere Treibmittel, wie diejenigen, die üblicherweise als Treibmittel 11, 12, 114, 113, 142b), 152a und 124 bezeichnet werden, sowie Dimethylether ein. Die Kombination von einem oder mehreren solcher Hilfstreibmittel mit Treibmittel 134a liefert eine Treibmittelzusammensetzung, die gegenüber den auf FCKW's basierenden Treibmittelzusammensetzungen vergleichbare Eigenschaften besitzt und die Verwendung von bekannten oberflächenaktiven Mitteln und Zusätzen in den pharmazeutischen Formulierungen und herkömmliche Ventilkomponenten zuläßt. Dies ist besonders vorteilhaft, da die Toxizität und die Verwendung solcher Komponenten in in Inhalationsapparaten mit Dosiereinrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln in die menschliche Lunge gut erforscht ist. Bevorzugte Hilfstreibmittel sind bei Raumtemperatur (22ºC) und Atmosphärendruck Flüssigkeiten oder Gase.
Kürzlich wurde nachgewiesen, daß gewisse FCKW's, die als Anästhetika verwendet wurden, Ozon nicht wesentlich abbauen, da sie in den niedrigeren Schichten der Atmosphäre zersetzt werden. Solche Verbindungen haben eine höhere Polarität Zusammensetzung der Erfindung. Beispiele von solchen Verbindungen schließen 1-Brom-2-chlor-1,1,1-fluorethan, 2-Chlor-1- (difluormethoxy)-1,1,2-trifluorethan und 2-Chlor-2-difluormethoxy)-1,1,1-trifluorethan ein.
Im Gegensatz zum Stand der Technik ist bei den erfindungsgemäßen Formulierungen kein Gehalt an Treibmittel 22, Treibmittel 32 oder Treibmittel 143a erforderlich, um brauchbare Eigenschaften zu liefern. Diese Treibmittel sind in der Treibmittelzusammensetzung nicht oder in Mengen von weniger als 5 Gew% der Treibmittelzusammensetzung enthalten. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen frei von FCKW's.
Das oder die verwendeten speziellen Hilfstreibmittel und die Konzentration des Hilfstreibmittels oder der Hilfstreibmittel wird entsprechend dem verwendeten Arzneimittel und den gewünschten physikalischen Eigenschaften der Formulierung gewählt.
Es wurde gefunden, daß die Verwendung von Treibmittel 134a und Arzneimittel als binäre Mischung oder in Kombination mit einem herkömmlichen oberflächenaktiven Mittel, wie Sorbitantrioleat, keine Formulierungen liefert, die Eigenschaften besitzen, welche zur Verwendung in unter Druck stehenden Inhalationsapparaten geeignet sind. Es wurde nachgewiesen, daß die physikalischen Parameter von Polarität, Dampfdruck, Dichte, Viskosität und Grenzflächenspannung bei der Herstellung einer stabilen Aerosolformulierung alle von Bedeutung sind und daß durch eine geeignete Auswahl einer Verbindung, die eine höhere Polarität hat als Treibmittel 134a stabile Aerosolformulierungen unter Verwendung von Treibmittel 134a hergestellt werden können.
Der Zusatz einer Verbindung mit höherer Polarität als Treibmittel 134a zu Treibmittel 134a liefert eine Mischung, in der im Vergleich zur Löslichkeit in Treibmittel 134a allein größere Mengen von oberflächenaktivem Mittel gelöst werden können. Die Gegenwart von erhöhten Mengen an gelöstem oberflächenaktivem Mittel erlaubt die Herstellung von stabilen, homogenen Suspensionen von Arzneimittelpartikeln. Die Gegenwart von grossen Mengen an gelöstem oberflächenaktivem Mittel kann auch bei der Herstellung von stabilen Formulierungen bestimmter Arzneimittel in Form von Lösungen hilfreich sein.
Die Polarität von Treibmittel 134a und des Hilfsttreibmittels kann quantitativ bestimmt werden und somit in Form einer Dielektrizitätskonstante oder durch Verwendung der Maxwell-Gleichung, welche die Dielektrizitätskonstante zum Quadrat des Brechungsindex in Beziehung setzt, verglichen werden. Der Brechungsindex ist leicht meßbar oder aus der Literatur erhältlich.
Andererseits kann die Polarität von Hilfstreibmitteln unter Verwendung des Kauri-Butanol- Werts zur Beurteilung des Lösungsvermogens gemessen werden. Das Vorgehen ist in ASTM Standard: Bezeichnung 1133-86, beschrieben. Der Geltungsbereich des vorgenannten Testverfahrens ist jedoch auf Kohlenwasserstofflösungsmittel begrenzt, die einen Siedepunkt über 40ºC haben. Die Methode wurde, wie unten beschrieben, zur Anwendung auf flüchtigere Substanzen, wie sie zur Verwendung als Treibmittel erforderlich sind, modifiziert.
Bei der herkömmlichen Prüfung wird die Lösung des Kauri-Harzes gegen Toluol, dem ein Wert von 105 zugewiesen wird, und eine Mischung von 75 Mol% n-Heptan und 25 Mol% Toluol, der ein Wert von 40 zugewiesen wird, standardisiert. Wenn die Probe einen Kauri- Butanol-Wert von kleiner als 40 hat, ist es zweckmäßiger, einen einzigen Bezugsstandard von 75% n-Heptan zu 25% Toluol zu verwenden. Die Konzentration der Kauri-Butanol- Lösung wird eingestellt, bis bei Verwendung des Verfahren gemäß ASTM-Standard ein Titer zwischen 35 ml und 45 ml des Bezugsstandards erreicht ist.

Verfahren für flüchtige Verbindungen

Die Dichte der flüchtigen Prüfsubstanz wird berechnet, um nach dem Test aus dem Gewicht der zugesetzten Probe eine volumetrische Titration zu ermöglichen.
20 g Kauri-Butanol-Lösung wird in eine Aerosolflasche eingewogen. Ein Ventil ohne Dosiervorrichtung wird auf die Flasche gebördelt und das Gewicht von Flasche und Probe bestimmt. Unter möglichst genauer Einhaltung der in den ASTM-Standards im einzelnen beschriebenen Methode werden weitere Anteile der flüchtigen Probe aus einer Aerosolflasche über einen Verbindungsknopf übertragen, bis der in ASTM definierte Endpunkt erreicht ist. Dann wird die Aerosolflasche mit der titrierten Kauri-Butanol- Lösung zurückgewogen.
Der Kauri-Butanol-Wert wird nach der folgenden Formel berechnet:
in welcher
W&sub2; = Gewicht der Aerosolflasche nach der Titration (g),
W&sub1; = Gewicht der Aerosolflasche vor der Titration (g)
d = Dichte der Probe (g/ml)
B = ml Heptan-Toluolmischung, die zur Titration von 20 g Kauri-Butanol-Lösung benötigt wird, wie es im ASTM-Standard definiert wird.
Wenn durch Abscheidung des Kauri-Harzes aus der Lösung ein Titer (V) erhalten wird, dann stellt ein höherer Kauri-Butanol-Wert eine Probe von höherer Polarität dar.
Wenn die Probe und die Kauri-Butanol-Lösung nicht miteinander mischbar sind, so ist dies höchstwahrscheinlich auf die Nichtmischbarkeit der Probe mit Butanol zurückzuführen, die sich aus einer übermäßig niedrigen Polarität ergibt. Es ist jedoch plausibel, daß auch übermäßig hohe Polarität Nichtmischbarkeit verursachen könnte. Dies wird durch Prüfung der Mischbarkeit der Probe mit Wasser getestet. Wenn die Probe nicht mit Wasser und nicht mit Kauri-Butanol-Lösung mischbar ist, wird der Kauri-Butanol-Wert für zu niedrig gehalten, um gemessen zu werden und die Polarität ist als niedriger anzusehen als die jeden anderen Materials, das bei Zugabe zu Kauri-Butanol-Lösung einen geeigneten Titer ergeben wurde.
Die spezielle Auswahl des Hilfstreibmittels und der Konzentration verleiht der resultierenden Mischung vorzugsweise einen Löslichkeitsparameter von 6,0 bis 8,5 (cal/cm³)1/2. Ein Treibmittelsystem, das einen Löslichkeitsparameter von weniger als 6,0 (cal/cm³)1/2 hat, ist ein schlechtes Lösungsmittel für oberflächenaktive Mittel, das instabile Suspensionsformulierungen des Arzneimittels ergibt. Der bevorzugte Löslichkeitsparameter für das Treibmittel 134a und das das Hilfstreibmittel enthaltende Treibmittelsystem liegt im Bereich von 6,5 bis 7,8 (cal/cm³)1/2.
Der Dampfdruck eines Treibmittelsystems ist ein bedeutender Faktor, da er die treibende Kraft für das Medikament zur Verfügung stellt. Das Hilfsttreibmittel wird ausgewählt, um den Dampfdruck von Treibmittel 134a zu mäßigen, sodaß er im gewünschten Bereich liegt. Dies ermöglicht Vorteile bei der Herstellung der Dosierungsform und ergibt größere Flexibilität beim Einstellen und Variieren des gewünschten Dampfdrucks bei Raumtemperatur. Ein anderes Kriterium für die Auswahl des Hilfstreibmittels besteht darin, daß es zwar die Mäßigung des Dampfdruckes von Treibmittel 134a ermöglichen sollte, daß es sich aber nicht leicht entmischen sollte, wenn die Mischung zur Herstellung der Aerosolformulierung und der Füllung des Behälters auf niedrigere Temperaturen abgekühlt wird.
In Abhängigkeit von der Auswahl des Hilfstreibmittels kann der Dampfdruck gewünschtenfalls auch erhöht werden. Es wurde gefunden, daß einige der Treibmittelmischungen vom Raoult'schen Gesetz abweichen. Die Zugabe von gewissen Alkoholen ergibt bei Raumtemperatur eine sehr geringe Änderung des Dampfdrucks der Mischung mit Treibmittel 134a. Die Zugabe von gewissen Kohlenwasserstoffen, die einen niedrigeren Dampfdruck haben als Treibmittel 134a, kann jedoch eine Mischung mit höherem Dampfdruck ergeben.
Der Dampfdruck der Formulierungen liegt bei 25ºC im allgemeinen im Bereich von 1,4 bis 10,3 10&sup5; N/m², vorzugsweise im Bereich von 2,8 bis 6,2 10&sup5; N/m².
Die Auswahl des Hilfstreibmittels kann auch dazu benutzt werden, um die Dichte der Formulierung zu modifizieren. Eine geeignete Einstellung der Dichte kann die Neigung der dispergierten pulverförmigen Arzneimittel entweder zur Sedimentation oder zum Aufrahmen verringern. Die Dichte der Formulierungen liegt im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 2,0 g/cm³, vorzugsweise im Bereich von 0,8 bis 1,8 g/cm³ und besonders bevorzugt im Bereich von 1,0 bis 1,5 g/cm³.
Die Auswahl des Hilfstreibmittelss kann auch dazu benutzt werden die Viskosität der Formulierung einzustellen, welche in wünschenswerter Weise weniger als 10 cp (10&supmin;² Pas) beträgt.
Die Auswahl des Hilfstreibmittels kann ferner dazu benutzt werden die Grenzflächenspannung des Treibmittelsystems einzustellen. Um die Dispersion der Arzneimittelteilchen und die Stabilität zu optimieren, ist es wünschenswert, daß die Grenzflächenspannung der Formulierung unter 70 dyn/cm (0,07 Nm&supmin;¹) liegt.
Das Treibmittel 134a liegt im allgemeinen in den Aerosolformulierungen in einer Menge von mindestens 50 Gew% der Formulierung, normalerweise 60 bis 95 Gew% der Formulierung, vor.
Das Treibmittel 134a und die Komponente von höherer Polarität werden im allgemeinen im Gewichtsverhaltnis von 50:50 bis 99:1 Treibmittel 134a zu Verbindung mit höherer Polarität angewendet. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis 70:30 bis 98:2 und besonders bevorzugt 85:15 bis 95:5 Treibmittel 134a zu Verbindung mit höherer Polarität. Bevorzugte Verbindungen von höherer Polarität als Treibmittel 134a schließen Ethanol, Pentan, Isopentan und Neopentan ein.
Die Aerosolformulierungen enthalten ein oberflächenaktives Mittel, um die Formulierung zu stabilisieren und um die Ventilkomponenten zu schmieren. Geeignete oberflächenaktive Mittel schließen sowohl nicht fluorierte oberflächenaktive Mittel als auch fluorierte oberflächenaktive Mittel ein, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind und beispielsweise in GB-A-837465 und GB-A-994734, sowie US-A-4,352,789 offenbart sind. Beispiele von geeigneten oberflächenaktiven Mitteln schließen Öle natürlicher Herkunft, wie Maisöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl und Sonnenblumenöl ein.
Sorbitantrioleat, erhältlich unter dem Handelsnamen Span 85,
Sorbitanmonooleat, erhältlich unter dem Handelsnamen Span 80,
Sorbitanmonolaurat, erhältlich unter dem Handelsnamen Span 20,
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat, erhältlich unter dem Handelsnamen Tween 20,
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, erhältlich unter dem Handelsnamen Tween 80,
Lecithine natürlichen Ursprungs, wie diejenigen, die unter dem Handelsnamen Epikuron erhältlich sind, insbesondere Epikuron 200,
Oleylpolyoxyethylen(2)ether, erhältlich unter dem Handelsnamen Brij 92,
Stearylpolyoxyethylen(2), erhältlich unter dem Handelsnamen Brij 72,
Laurylpolyoxyethylen(4)ether, erhältlich unter dem Handelsnamen Brij 30,
Oleylpolyoxyethylen(2)ether, erhältlich unter dem Handelsnamen Genapol 0-020,
Block-Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, erhältlich unter dem Handelsnamen Synperonic,
Oleinsäure, synthetisches Lecithin, Diethylenglykoldioleat, Tetrahydrofuryloleat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Glyzerintrioleat, Glyzerinmonolaurat, Glyzerinmonooleat, Glyzerinmonostearat, Glyzerinmonorhizinoleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polyethylenglykol 400, Cetylpyridiniumchlorid.
Die oberflächenaktiven Mittel sind im allgemeinen in Mengen vorhanden die 5 Gew% der gesamten Formulierung nicht überschreiten. Sie liegen gewöhnlich im Gewichtsverhältnis von 1:100 bis 10:1 oberflächenaktives Mittel zu Arzneimittel(n) vor, aber das oberflächenaktive Mittel kann dieses Gewichtsverhältnis in Fällen, in denen die Konzentration des Arzneimittels in der Formulierung sehr niedrig ist, überschreiten.
Geeignete feste Medikamente schließen Antiallergica, Analgetica, Bronchodilatoren, Antihystamine, therapeutische Proteine und Peptide, Antitussiva, Zubereitungen zur Behandlung von Angina, Antibiotika, entzündungshemmende Zubereitungen, Hormone oder Sulfonamide, wie z. B. ein gefäßverengendes Amin, ein Enzym, ein Alkaloid oder ein Steroid und synergistische Kombinationen von diesen ein. Beispiele von verwendbaren Medikamenten sind: Isoproterenol [α-(Isopropylaminomethyl)-protokatechylalkohol], Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Glukagon, Adrenochrom, Trypsin, Epinephrin, Ephedrin, Narkotin, Kodein, Atropin, Heparin, Morphin, Dihydromorphinon, Ergotamin, Skopolamin, Methapyrilen, Cyanokobalamin, Terbutalin, Rimiterol, Salbutamol, Flunisolid, Kolchizin, Pirbuterol, Beclomethason, Orcoprenalin, Fentanyl und Diamorphin. Andere sind Antibiotika, wie Neomycin, Streptomycin, Penicillin, Prokainpenicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin und Hydroxytetracyclin; adrenocorticotrope Hormone und adrenocortikale Hormone, wie Cortison, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat und Prednisolon; Insulin, antiallergische Verbindungen, wie Cromolyn-Natrium etc.
Die oben beispielhaft aufgezählten Arzneimittel können entweder als freie Base oder als ein oder mehrere aus dem Stand der Technik bekannte Salze verwendet werden. Die Wahl von freier Base oder Salz wird durch die physikalische Stabilität des Arzneimittels in der Formulierung beeinflußt. Beispielsweise ist gezeigt worden, daß die freie Base von Salbutamol in den erfindungsgemäßen Formulierungen eine größere Dispersionsstabilität zeigt als Salbutamolsulfat.
Die folgenden Salze der oben erwähnten Arzneimittel können verwendet werden:
Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Zitrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Fluceptat, Glukonat, Glutamat, Glykollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalakturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat und Triethjodid.
Kationische Salze können ebenfalls verwendet werden. Geeignete kationische Salze schließen die Alkalimetalle, z. B. Natrium und Kalium, Ammoniumsalze und Salze von Aminen, die im Stand der Technik als pharmazeutisch verträglich bekannt sind z.B. Glycin, Ethylendiamin, Cholin, Diethanolamin, Triethanolamin, Oktadecylamin, Diethylamin, Triethylamin, 1-Amino-2-propanolamino-2-(hydroxymethyl)-propan-1,3-diol und 1- (3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoethanol.
Die Teilchengröße des Pulvers zur Inhalationsbehandlung sollte vorzugsweise im Bereich von 2 bis 10 um liegen. Es gibt keine untere Grenze für die Teilchengröße außer derjenigen, die durch die Anwendung für die das hergestellte Aerosol verwendet werden soll, auferlegt wird. Wenn das Pulver ein festes Medikament ist, so ist die untere Grenze der Teilchengröße diejenige, die auf oder in Körpergeweben leicht absorbiert und zurückgehalten wird. Wenn Teilchen von weniger als etwa 0,5 um Durchmesser durch Inhalation verabreicht werden, so zeigen sie die Tendenz, vom Patienten ausgeatmet zu werden.
Die Konzentration des Arzneimittels hängt von der gewünschten Dosierung ab, aber im allgemeinen liegt sie im Bereich von 0,01 bis 5 Gew%.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können in mit Dosierventilen ausgestattete Behälter abgefüllt und in gleicher Weise wie FCKW's enthaltende Formulierung abgegeben werden.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Die folgenden Bestandteile wurden in den Beispielen verwendet:
Salbutamolsulfat B.P., fein gemahlen - Salbutamol
Beclomethasondipropionat Isopropylalkoholsolvat, fein gemahlen - BDP
Natriumcromoglykat B.P. , fein gemahlen - DSCG
Sorbitantrioleat - Span 85
Lecithin, im Handel unter dem Handelsnamen Lipoid S100 erhältlich - Lipoid S100
Oleinsäure B.P. - Oleinsäure
1,1,1,2-Tetrafluorethan - P134a
Ethylalkohol B.P. - Ethanol
n-Pentan, Standard Laborqualität - n-Pentan
Die in den Beispielen beschriebenen Formulierungen wurden durch folgende Techniken hergestellt:
Jede Kombination von Arzneimittel und oberflächenaktivem Mittel wurde in ein kleines Becherglas eingewogen. Die erforderliche Menge der Komponente des Treibmittelsystems mit höherem Siedepunkt, z. B. Ethanol, wurde zugegeben und die Mischung unter Verwendung eines Silverson-Mischers homogenisiert. Die erforderliche Menge der Mischung wurde in eine P.E.T.-Flasche gegeben und ein Aerosolventil aufgebördelt. Das Treibmittel 134a wurde durch Füllung unter Druck bis zum erforderlichen Gewicht zugegeben.

Beispiele 1 bis 6

Salbutamol enthaltende Formulierungen

Es wurden die in folgender Tabelle beschriebenen Formulierungen hergestellt. Beispiel Nr. Bestandteil (g) Salbutamol Span 85 Oleinsäure Lipoid S100 n-Pentan Ethanol P134a
Alle Formulierungen enthielten eine Suspension von Salbutamol. Die Ethanol enthaltenden Beispiele 4 bis 6 schienen stabiler zu sein als Beispiele 1 bis 3, die n-Pentan enthielten und die eine geringe Tendenz zum Absetzen der Feststoffe zeigten.

Beispiele 7 bis 12

Beclomethasondipropionat enthaltende Formulierungen

Es wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Formulierungen hergestellt. Beispiel Nr. Bestandteil (g) BDP Span 85 Oleinsäure Lipoid S100 n-Pentan Ethanol P134a
Von den n-Pentan enthaltenden Formulierungen schienen Beispiele 7 und 8 weniger trüb zu sein als Beispiel 9, und Beispiel 8 schien nach 4 bis 5 Tagen eine Lösung zu bilden. Beispiele 10 bis 12 ergaben Formulierungen in Form von Lösungen.

Beispiele 13 bis 18

Natriumcromoglykat enthaltende Formulierungen

Es wurden die in folgender Tabelle beschriebenen Formulierungen hergestellt Beispiel Nr. Bestandteil (g) DSCG Span 85 Oleinsäure Lipoid S100 n-Pentan Ethanol P134a
Beispiele 13 bis 18 ergaben Formulierungen in Form von Suspensionen, wobei die Ethanol enthaltenden Beispiele 16 bis 18 bessere Stabilitätseigenschaften zeigten als Beispiele 13 bis 15, die n-Pentan enthielten.

Beispiele 19 bis 23

Die folgenden Beispiele zeigen die Verwendung von verschiedenen Hilfstreibmitteln mit Treibmittel 134a. Beispiel Nr. Bestandteil (g) Salbutamol BDP Span 85 Oleinsäure P134a Neopentan Isopropylalkohol Isopropylmyristat Treibmittel 11 Isopentan
Jedes Beispiel hatte ein Volumen von 5 ml und lag in der Form einer stabilen Suspension vor.

Beispiel 24

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung von verschiedenen oberflächenaktiven Mitteln in den folgenden Grundformulierungen:
Salbutamol 0,012 g
Ethanol 0,58 g
P134a 5,220 g
oberflächenaktives Mittel A oder B
Volumen = 5 ml
A = 0,005 g B = 0,012 g
Zur Bildung von stabilen Suspensionen wurden die folgenden oberflächenaktiven Mittel in den angegebenen Konzentrationen verwendet.
1. Span 85 A, B.
2. Span 80 A.
3. Span 20 A.
4. Tween 20 A.
5. Tween 80 A.
6. Oleinsäure A, B.
7. Epikuron 200 B.
8. Synthetisches Lecithin B.
9. Brij 92 A.
10. Brij 72 A.
11. Brij 30 B.
12. Genapol 0-020 A.
13. Diethylenglykoldioleat A.
14. Tetrahydrofurfuryloleat A.
15. Ethyloleat A.
16. Isopropylmyristat B.
17. Glyzerintrioleat A, B.
18. Glyzerimonolaurat A.
19. Glyzerinmonooleat A.
20. Glyzerinmonostearat A.
21. Glycerinmonorhizinolat A.
22. Cetylalkohol A.
23. Stearylalkohol B.
24. Polyethylenglykol 400 B.
25. Synperonic PE L61 A.
26. Synperonic PE L64 A.
27. Synperonic PE L92 A.
28. Synperonic PE L94 A.
29. Cetylpyridiniumchlorid A.
30. FC 807 freie Säuren A, B. (hauptsächlich aus Bis-(perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat bestehend)
31. Maisöl B.

Claims

1. Eine medizinische Aerosolformulierung die zur Verabreichung eines Medikaments an einen Patienten durch orale oder nasale Inhalation geeignet ist und die ein Medikament, 1,1,1,2-Tetrafluorethan, ein oberflächenaktives Mittel und mindestens eine Verbindung umfaßt, die eine höhere Polarität als 1,1,1,2-Tetrafluorethan hat, wobei die Formulierung in Form einer Lösung oder einer Suspension von Partikeln des Medikaments mit einer mittleren Partikelgröße von weniger als 10 um vorliegt und im wesentlichen frei von CHClF&sub2;, CH&sub2;F&sub2; und CF&sub3;CH&sub3; ist.

2. Eine Aerosolformulierung nach Anspruch 1, in welcher die Verbindung, die eine höhere Polarität als 1,1,1,2-Tetrafluorethan hat, aus Alkoholen, gesättigten Kohlenwasserstoffen und Mischungen davon ausgewählt ist.

3. Eine Aerosolformulierung nach Anspruch 1, in welcher die Verbindung aus Ethylalkohol, Isopropylalkohol, n-Pentan, Isopentan, Neopentan, Isopropylmyristat und Mischungen davon ausgewählt ist.

4. Eine Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher 1,1,1,2-Tetrafluorethan in einer Menge von mindestens 50 Gew% der Formulierung enthalten ist und das Gewichtsverhältnis von 1,1,1,2-Tetrafluorethan zu der Verbindung mit höherer Polarität im Bereich von 50 : 50 bis 99 : 1 liegt.

5. Eine Aerosolformulierung nach Anspruch 4, in welcher das 1,1,1,2-Tetrafluorethan in einer im Bereich von 60 - 95 Gew% der Formulierung liegendenden Menge enthalten ist und das Gewichtsverhältnis von 1,1,1,2-Tetrafluorethan zur Verbindung mit höherer Polarität im Bereich von 70 : 30 und 98 : 2 liegt.

6. Eine Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, in welcher das Gewichtsverhältnis von 1,1,1,2-Tetrafluorethan zur Verbindung mit höherer Polarität im Bereich von 85 : 15 bis 95 : 5 liegt.

7. Eine Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher das oberflächenaktive Mittel aus Sorbitantrioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat , Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, natürlichem Ledthin, Oleylpolyoxyethylen(2)ether, Laurylpolyoxyethylen(4)ether, Blockcopolymeren von Oxyethylen und Oxypropylen, Oleinsäure, synthetischem Lecithin, Diethylenglykoldioleat, Tetrahydrofurfuryloleat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Glycerinmonooleat, Glycerinmonostearat, Glycerinmonoricinolat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polyethylenglykol 400 und Cetylpyridiniumchiorid, Olivenöl, Glycerinmonolaurat, Maisöl, Baumwollsamenöl und Sonnenblumenöl ausgewählt sind.

8. Eine Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher das Gewichtsverhältnis von oberflächenaktivem Mittel zum Medikament im Bereich von 1 : 100 bis 10 : 1 liegt.

9. Eine Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher das Medikament aus aus Salbumatol, Beclomethasondipropionat, Dinatriumcromoglykat, Pirbuterol, Isoprenalin, Adrenalin, Rimiterol und Ipratropiumbromid ausgewählt ist.

10. Eine Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher das Medikament in einer im Bereich von 0,01 bis 5 Gew% der Formulierung liegenden Menge enthalten ist.

11. Ein medizinisches Produkt zur Verabreichung eines Medikaments an einen Patienten durch orale oder nasale Inhalation, das einen mit einem Ventil zur Ausgabe einer abgemessenen Dosis versehenen Aerosolbehälter umfaßt, der eine medizinische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthält.

12. Ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Produkts, welches das Füllen eines Aerosolbehälters mit einer Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und das Ausstatten des Aerosolbehälters mit einem Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Dosis umfaßt.

13. Ein Verfahren nach Anspruch 14, in welchem das 1,1,1,2-Tetrafluorethan nach den übrigen Komponenten der Aerosolformulierung in den Aerosolbehälter gegeben wird.

14. Die Verwendung einer medizinischen Aerosolformulierung, die zur Verabreichung eines Medikaments an einen Patienten durch orale oder nasale Inhalation geeignet ist und die ein Medikament, 1,1,1,2-Tetrafluorethan, ein oberflächenaktives Mittel und mindestens eine Verbindung umfaßt, die eine höhere Polarität als 1,1,1,2-Tetrafluorethan hat, wobei die Formulierung in Form einer Lösung oder einer Suspension von Partikeln des Medikaments mit einer Partikelgröße von weniger als 10 um vorliegt und im wesentlichen frei von CHClF&sub2;, CH&sub2;F&sub2; und CF&sub3;CH&sub3; ist, zur Herstellung eines medizinischen Produkts zur Inhalationstherapie.