KR0154116B1 - 의약용 에어로졸 제제 - Google Patents

의약용 에어로졸 제제

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KR0154116B1
KR0154116B1 KR1019890017929A KR890017929A KR0154116B1 KR 0154116 B1 KR0154116 B1 KR 0154116B1 KR 1019890017929 A KR1019890017929 A KR 1019890017929A KR 890017929 A KR890017929 A KR 890017929A KR 0154116 B1 KR0154116 B1 KR 0154116B1
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에스. 푸어월 타로찬
제이. 그린리프 데이비드.
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더블유. 조오지 미어디트
라이커 레보라토리스 인코오포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

의약용 에어로졸 제제
본 발명은 의약용 에어로졸(aerosol) 제제에 관한 것으로서, 특히 클로로플루오로카본이 거의 없는 폐, 코, 구강 또는 국소 투여에 적합한 제제에 관한 것이다.
계량 용량의 가압 흡입제(pressurised inhaler)는 1950년대 중반에 도입되어 천식 환자의 호흡기를 통해 기관지 확장제 및 스테로이드를 전달하는 방법으로 폭넓게 사용되어 왔다. 기관지 확장제의 경구 투여에 비해, 흡입법(inhalation)은 급속한 작용의 발현 및 낮은 수준의 전신 부작용을 일으킨다. 최근, 가압 흡입제로부터의 흡입은 기관지 질환 치료와 관계가 없는 에르고타민 등과 같은 다른 약제를 투여하기 위하여 선택되는 방법이 되었다.
계량된 용량의 흡입제는 그것의 제조에 사용되는 포사제의 포사력(propulsive force)에 따라서 변화한다. 포사제(propellant)는 일반적으로 제제의 소정의 증기압과 안정성을 제공하기 위하여 선택되는 액화 클로로 플루오로카본(CFC)의 혼합물로 구성되어 있다. 포사제 11, 12 및 114는 흡입 투여를 위한 에어로졸 제제에 가장 폭넓게 사용되는 포사제이다.
최근, CFC는 지구 주위에 있는 오존층과 반응하여 그것을 고갈시키는 것으로 알려져 있다. CFC의 사용을 감소시키는 것은 세계 각국에서 상당한 압력이 되므로, 각국 정부는 CFC의 비필수적(non-essential) 사용을 금지시키고 있다. 이러한 비필수적 사용으로는 냉매 및 취입제(blowing agent)로서의 CFC의 사용, 및 CFC의 전체 용도 중에 1% 이하 정도인 의약에서의 CFC 사용(이것들에 제한되지 않음)을 들 수 있다. 그럼에도 불구하고, 오존층에 대한 CFC의 악영향의 관점에서 보면, 흡입 에어로졸 용에 적합한 다른 포사제 시스템을 연구하는 것이 바람직하다.
미합중국 특허 제 4,174,295호에서는 CH2ClF(프레온 31), CClF2-CHClF(프레온 123a), CF3-CHClF(프레온 124), CHF2-CClF2(프레온 124a), CHClF-CHF2(프레온 133), CF3-CH2Cl(프레온 133a), CHF2-CHF2(프레온 134), CF3-CH2F(프레온 134a), CClF2-CH3(프레온 142b) 및 CHF2-CH3(프레온 152a)로 구성되는 군으로부터 선택된 수소 함유 플루오로카본 또는 클로로 플루오로카본(B)과, CHClF2(프레온 22), CH2F2(프레온 32) 및 CF3-CH3(프레온 143a)로 구성된 군으로부터 선택된 수소 함유 클로로 플루오로카본 또는 플루오로카본(A)의 혼합물로 구성되는 에어로졸 포사제 조성물에 대하여 기술하고 있다. 이들 조성물은 포화 탄화수소 포사제, 예를 들면 n-부탄, 이소부탄, 펜탄 및 이소펜탄으로 구성된 제3성분(C)을 함유할 수도 있다. 포사제 조성물은 5-60%의 (A), 5-95%의 (B) 및 0-50%의 (C)로 구성되어 있으며, 머리, 래커, 발한 억제 제품, 방향제, 실내용 탈취제, 페인트, 살충제, 가옥 세정 제품, 왁스 등의 분야에서 사용하는데 적합하다. 상기 조성물은 분산제 및 용매, 예를 들면 염화 메틸렌 에탄올 등을 함유할 수도 있다.
1,1,1,2-테트라 플루오로에탄은 계면 활성제와 1,1,1,2-테트라 플루오로에탄보다 높은 극성을 가진 보조제와 결합하여 사용할 때, 의약용 에어로졸 제제에 대한 포사제로서 사용하는데 특히 적합한 특성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따르면, 약제, 계면 활성제, 1,1,1,2-테트라 플루오로에탄 및 1,1,1,2-테트라 플루오로에탄보다 높은 극성을 가진 적어도 하나의 화합물로 이루어진 에어로졸 제제가 제공된다.
하기에서는 포사제 134a로 언급되는 1,1,1,2-테트라 플루오로에탄은 포사제 134a보다 높은 극성을 가진 화합물(하기에서는 보조제라 함)과 결합하여 사용할 때, 흡입 요법에 적합한 에어로졸 제제용 포사제로서 사용할 수 있다는 것도 밝혀졌다. 보조제는 포사제 134a와 혼화할 수 있는 양으로 사용되어야 한다. 적합한 보조제로는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜 등의 알코올, 프로판, 부탄, 이소부탄, 펜탄, 이소펜탄, 네오펜탄 등의 탄화수소, 포사제 11, 12, 114, 113, 142b, 152a, 124 및 디메틸에테르로서 통상 언급되는 것 이외의 다른 포사제를 들 수 있다. 포사제 134a와 하나 이상의 보조제를 결합하면, CFC에 기초한 포사제 시스템과 유사한 성질을 가진 포사제 시스템을 제공하며, 이것은 약학적 제제 및 종래의 성분에서 공지된 계면 활성제 및 첨가제를 사용할 수 있게 한다. 이것은 인간의 폐에 약제를 전달하기 위하여 계량된 용량의 흡입제의 사용 및 독성이 널리 공지되어 있으므로 특히 유용하다. 바람직한 보조제는 대기압 및 실온(22℃)에서 액체 또는 기체이다.
최근, 마취약으로서 사용되는 어떤 CFC는 낮은 기압에서 분해되므로 오존을 심각하게 고갈시키지 않는다는 것이 밝혀졌다. 이러한 화합물은 본 발명의 고극성 조성물이다. 이러한 조성물로는 2-브로모-2-클로로-1,1,1-트리플루오로에탄, 2-클로로-1-(디플루오로메톡시)-1,1,2-트리플루오로에탄 및 2-클로로-2-(디플루오로메톡시)-1,1,1-트리플루오로에탄을 들 수 있다.
종래 기술과는 대조적으로, 본 발명의 조성물은 유용한 성질을 얻는데 프레온 22, 프레온 32 또는 프레온 143a의 존재가 필요 없으며, 이들 포사제는 포사제 조성물 중에 부재하거나 또는 5중량% 이하의 소량으로 존재하는 것이 바람직하다. 이들 조성물은 CFC가 없는 것이 바람직하다.
사용되는 특정 보조제 및 보조제의 농도는 사용되는 특정 약제 및 제제의 소정의 물성에 따라서 선택된다.
2 성분 혼합물, 또는 소르비탄 트리올레이트 등의 종래의 계 활성제와의 결합물로서 포사제 134a 및 약제의 사용은, 가압 흡입제와 사용하는데 적합한 성질을 가진 제제를 제공하지 않는다는 것이 밝혀졌다. 극성, 증기압, 밀도, 점도 및 계면 장력의 물리적 변수들은 모두 안정한 에어로졸 제제를 얻는데 중요하며, 포사제 134a보다 높은 극성을 가진 화합물을 적합하게 선택함으로써, 포사제 134a를 사용한 안정한 에어로졸 제제를 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
포사제 134a보다 높은 극성을 가진 화합물을 포사제 134a에 첨가하면, 계면 활성제의 양을 증가시킴으로써, 포사제 134a에 대한 이들의 용해도와 비교하여 용해될 수 있는 혼합물을 제공한다. 증가된 양의 용해 계면 활성제의 존재로 인해 안정한, 균질적인 약제 입자의 현탁액을 제조할 수 있다. 또한, 용해된 계면 활성제의 많은 양이 존재하면 어떤 약제의 안정한 용액 제제를 얻는데 도움이 될 수 있다.
포사제 134a 및 보조제의 극성은 양을 측정하여 유전율(dielectric constant)과 비교하거나, 또는 문헌으로부터 쉽게 측정하거나 얻을 수 있는 물질의 내화지수(refractive index)인 평방 내화지수에 관계하는 유전율의 맥스웰 방정식(Maxwell's equation)을 사용하여 비교할 수 있다.
또한, 보조제의 극성은 용해력(solvent power)을 측정하기 위하여 카우리 부탄올(Kauri-butanol) 값을 사용하여 측정할 수도 있다. 이 프로토콜은 ASTM 표준:1133-86에 기술되어 있다. 그러나, 상기 시험 방법의 범위는 40℃ 이상의 비등점을 가진 탄화 수소 용매에 제한되어 있다. 그 방법은 포사제에 필요한 휘발성 물질에 사용하기 위하여 하기 기술되는 바와 같이 변화되었다.
[표준화]
종래의 시험에서 카우리 수지 용액은 105의 할당값(assigned value)을 가진 톨루엔, 및 40의 할당량을 가진 75 체적%의 n-헵탄과 25체적%의 톨루엔의 혼합물에 대하여 표준화되었다. 샘플이 40 이하의 카우리-부탄올 값을 가질 때, 75%의 n-헵탄 : 25%의 톨루엔의 단일 비교 표준을 사용하는 것이 더욱 적당하다. 카우리-부탄올 용액의 농도는 비교 표준의 35ml와 45ml 사이의 적정값이 표준 ASTM 방법을 사용하여 얻어질 때까지 조절된다.
[휘발성 화합물에 대한 방법]
시험하고자 하는 휘발성 물질의 밀도를 계산하면 시험 후 첨가된 샘플의 중량으로부터 용량 측정이 가능하다.
카우리-부탄올 용액(20g)을 에어로졸 병 내에서 중량을 측정한다. 비측정 값은 병에 수집하고, 병 및 샘플의 중량을 측정한다. 가능한 밀접하게 표준 ASTM에서 기술된 방법으로 처리한 다음, 연속적인 양의 휘발성 샘플을 종말점에 도달(ASTM에 기재되어 있음)할 때까지, 이동 버튼을 통해 에어로졸 병으로부터 이동시킨다. 적정한 카우리-부탄올 용액이 있는 에어로졸 병을 다시 중얄을 측정한다.
카우리 부탄올 값은 하기 일반식으로 계산한다:
Figure kpo00001
상기 식에서,
W2는 적정후 에어로졸 병의 중량(g)
W1는 적정 전 에어로졸 병의 중량(g)
d는 샘플이 밀도(g/ml)
B는 표준 ASTM에서 기술된 바와 같고, 카우리 부탄올 용액 20g을 적정하는데 필요한 헵탄-톨루엔 혼합물의 ml이다.
적정값(V)을 용액으로부터 카우리 수지를 침전시켜서 얻는다면, 보다 높은 카우리 부탄올 값은 샘플의 보다 높은 극성을 나타낸다.
샘플 및 카우리 부탄올 용액이 비혼화성이면, 이것은 매우 낮은 극성으로부터 얻은 부탄올과 샘플의 비혼화성 때문일 것이다. 그러나, 매우 높은 극성에 의해서도 비혼화성이 될 수 있다. 이것은 물과 샘플의 혼화성을 검사함으로써 시험된다. 샘플이 물 및 카우리 부탄올 용액과 비혼화성이면, 카우리 부탄올 값은 너무 낮아 측정할 수 없게 되며, 극성은 카우리 부탄올 용액으로 적당하게 적정되는 물질의 극성보다 더 낮아진 것으로 간주된다.
보조제의 특정 선택 및 농도는 결과적인 혼합물에 6.0-8.5(cal/cm3)1/2의 용해도 변수를 제공한다. 6.0(cal/cm3)1/2이하의 용해도 변수를 가진 포사제 시스템은 계면 활성제에 대하여 불량한 용매이며, 그 결과, 약제의 불안정한 현탁 제제가 얻어진다. 포사제 134a와 보조제로 구성되는 포사제 시스템에 대하여 양호한 용해도 변수는 6.5-7.8(cal/cm3)1/2범위에 있다.
포사제 시스템의 증기압은 약제에 대한 포사력을 제공하는데 중요한 요인이다. 보조제는 포사제 134a의 증기압을 조절하여 소정의 범위 내에 있도록 선택된다. 이로 인해 투여 형태의 제조에 있어서 장점이 제공되며, 실온에서 목적 증기압을 얻거나 변화시키기 위하여 보다 큰 유연성이 제공된다. 보조제의 선택에서 또다른 요인은 포사제 134a의 증기압을 조절하는 반면에, 에어로졸 제제를 제조하기 위하여 혼합물을 보다 낮은 온도로 냉각하여 용기를 충전시킬 때 보조제가 쉽게 혼합되지 않아야 한다는 것이다.
원한다면, 증기압은 보조제의 선택에 따라 증가될 수 있다. 몇몇 포사제 혼합물이 라울의 법칙(Raoult's Law)을 벗어나는 것으로 발견되었다. 소정의 알콜을 첨가하면 실온에서 포사제 134a와의 혼합물의 증기압이 거의 변화하지 않는다. 그러나, 포사제134a보다 더 낮은 증기압을 갖는 소정의 탄화수소류를 첨가하면 보다 높은 증기압을 갖는 혼합물이 얻어질 수 있다.
25℃에서 제제의 증기압은 일반적으로 20 내지 150psig(1.4 내지 10.3×105N/m2), 바람직하게는 40 내지 90psig(2.8 내지 6.2×105N/m2)이다.
보조제의 선택은 또한 제제의 밀도를 변화시키는데 사용될 수 있다. 밀도의 적당한 조절은 분산된 약제 분말의 침강 또는 크리밍(creaming) 성질을 감소시킬 수 있다. 제제의 밀도는 일반적으로 0.5 내지 2.0g/cm3, 바람직하게는 0.8 내지 1.8g/cm3, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.5g/cm3이다.
또한, 보조제의 선택은 바람직하게는 10cP 이하인 제제의 점도를 조절하는데 사용할 수 있다. 보조제의 선택은 또한 포사제 시스템의 계면 장력을 조정하는데 사용될 수 있다. 약제 입자의 분산과 안정성을 최적화하기 위하여, 제제의 계면 장력은 70dynes/cm 이하인 것이 바람직하다.
포사제 134a는 일반적으로 에어로졸 제제 중에 제제의 적어도 50 중량%, 통상적으로는 제제의 60 내지 95 중량%의 양으로 존재한다.
포사제 134a 및 더 높은 극성을 갖는 성분은 일반적으로 포사제 134a : 높은 극성 성분의 중량비 50:50 내지 99:1로 이용되며, 바람직하게는 70:30 내지 98:2의 중량비로, 더 바람직하게는 포사제 134a : 높은 극성 성분이 85:15 내지 95:5의 중량비로 이용된다. 포사제 134a보다 더 높은 극성을 갖는 바람직한 화합물로는 에탄올, 펜탄, 이소펜탄 및 네오펜탄이 있다.
에어로졸 제제는 제제를 안정화시키고, 밸브 성분을 윤활시키기 위한 계면 활성제를 포함한다. 적당한 계면 활성제는 당 기술 분야에서 공지되고, 예를 들면, 영국 특허 제 837465호 및 제 994734호 및 미합중국 특허 제 4,352,789호에서 기술된 불소화 처리되지 않은 계면 활성제 및 불소화 처리된 계면 활성제를 포함한다. 적당한 계면 활성제의 실례로는 옥수수 기름, 올리브유, 면실유 및 해바라기 종자유와 같은 천연 공급원으로부터 유도된 기름을 포함한다.
Span 85라는 상표명으로 시판되는 소르비탄 트리올레에이트, Span 80이라는 상표명으로 시판되는 소르비탄 모노올레에이트, Span 20라는 상표명으로 시판되는 소르비탄 모노라우레이트, Tween 20이라는 상표명으로 시판되는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트,
Tween 80이라는 상표명으로 시판되는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트,
Epikuron 특히 Epikuron 200이라는 상표명으로 시판되는 것과 같은 천연 공급원으로부터 유도된 레시틴, Brij 92라는 상표명으로 시판되는 올레일 폴리옥시에틸렌(2) 에테르,
Brij 72라는 상표명으로 시판되는 스테아릴 폴리옥시에틸렌(2),
Brij 30이라는 상표명으로 시판되는 라우릴 폴리옥시에틸렌(4) 에테르,
Genapol 0-020이라는 상표명으로 시판되는 올레일 폴리옥시에틸렌(2) 에테르,
Synperonic이라는 상표명으로 시판되는 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블록 공중합체,
올레인산, 합성 레시틴, 디에틸렌 글리콜 디올레에이트, 테트라히드로퍼푸릴 올레에이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노-올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리신올레에이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 세틸 피리디늄 클로라이드.
계면 활성제는 총 제제 중에 5중량%를 넘지 않는 양으로 존재한다. 이들은 통상적으로 계면 활성제 : 약제가 1:100 내지 10:1의 중량비로 존재하나, 계면 활성제는 제제 중의 약제 농도가 매우 낮은 경우에는 이 중량비를 초과할 수 있다.
적당한 고체 약제로는 항 알레르기제, 진통제, 기관지 확장제, 항히스타민제, 치료용 단백질류 및 펩티드류, 진해제, 앙기나 제제, 항생제, 염증 치료 제제, 호르몬, 또는 혈관 수축성 아민, 효소, 알칼로이드, 또는 스테로이드와 같은 설폰아미드류, 및 이들의 상승 작용 결합제가 있다. 사용될 수 있는 약제의 실례로는 이소프로테레놀 [알파-(이소프로필아미노메틸)프로토카테큐릴 알콜], 페닐 에프린, 페닐 프로파놀아민, 글루카곤, 아드레노크롬, 트립신, 에피네프린, 에페드린, 나르코틴, 코데인, 아트로핀, 헤파린, 모르핀, 디히드로모르피논, 에르고타민, 스코폴아민, 메타피릴렌, 시아노코발아민, 테르부탈린, 리미테롤, 살부타몰, 플루니솔리드, 콜히친, 피르부테롤, 베클로메타손, 오르시프레날린, 펜타닐 및 디아모르핀이 있다. 다른 약제로는 네오마이신, 스트렙토마이신, 페니실린, 프로카인 페니실린, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린 및 히드록시테트라사이클린과 같은 항생제; 코르티손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트 및 프레드니솔론과 같은 부신 피질 자극 호르몬 및 부신 피질 호르몬; 인슐린, 크로몰린 나트륨 등과 같은 항알레르기성 화합물이 있다.
상기에서 예시한 약제는 당 기술 분야에서 공지된 유리 염기 또는 하나 이상의 염으로서 사용될 수 있다. 유리 염기 또는 염의 선택은 제제 중의 약제의 물리적 안정성에 의해 영향을 받게 된다. 예를 들면, 살부타몰의 유리 염기는 본 발명의 제제 중의 살부타몰 설페이트보다 큰 분산 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
상기에서 언급한 약제의 다음 염들을 사용할 수 있다: 아세테이트, 벤젠 설포네이트, 벤조에이트, 중탄산염, 중타르타르산염, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 플루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락튜로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르타르산염, 및 트리에티오디드(triethiodide).
또한, 양이온 염도 사용할 수 있다. 적당한 양이온 염으로는 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 및 암모늄 염 및 약학적으로 허용 가능한 당 기술 분야에서 공지된 아민염, 예를 들면, 글리신, 에틸렌디아민, 콜린, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 옥타데실아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 1-아미노-2-프로판올-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 및 1-(3,4-디히드록시페닐)-2 이소프로필아미노에탄올이 있다.
약학적 목적을 위해서, 분말의 입자 크기는 바람직하게는 직경이 100미크론을 초과하지 않아야 하며, 이는 큰 입자는 밸브 또는 용기의 구멍을 틀어 막기 때문이다. 바람직하게는, 입자 크기가 직경이 25미크론보다 더 작아야 한다. 미세하게 분쇄된 고체 분말의 입자 크기는 생리학적 이유 때문에 직경이 약 25미크론 이하, 바람직하게는 약 10미크론 이하이어야 한다 흡입 치료용 분말의 입자 크기는 바람직하게는 2 내지 10미크론의 범위에 있어야 한다.
제조된 에어로졸이 사용되는 용도에 의해 부여받는 것 이외에는 입자 크기에 대한 더 낮은 한계는 없다. 분말이 고체 약제인 경우, 입자 크기의 더 낮은 한계는 쉽게 흡수되고, 신체 조직 상에 또는 조직 속에 보유될 수 있는 정도이다. 직경이 약 1/2미크론 이하인 입자를 흡입 투여하면, 입자들이 환자에 의해 배출되는 경향이 있다.
약제의 농도는 소정의 투여량에 따라 다르나, 일반적으로 0.01 내지 5중량% 범위이다.
본 발명의 제제는 계량 밸브가 장착된 종래의 에어로졸 용기 내에 충전시킬 수 있으며, CFC를 이용하는 제제와 동일한 방법으로 분산시킬 수 있다.
이제는 본 발명을 하기 실시예에 의해 설명할 것이다.
하기 성분들을 본 실시에에서 사용했다.
Figure kpo00002
실시예에서는, 하기 방법으로 제제를 제조했다.
약제 및 계면 활성제 혼합물 각각을 계량하여 작은 비이커에 담았다. 포사제 시스템의 고비등점 성분, 에컨대, 에탄올을 필요량만큼 첨가하고, 수득한 혼합물을 Silverson 혼합기로 균질화시켰다.
소정량의 혼합물을 P.E.T 병에 넣고 에어로솔 밸브를 적당히 수축했다. 포사제 134a를 가압 충전에 의해 필요 중량까지 첨가했다.
[실시예 1 내지 6]
[살부타몰을 함유하는 제제]
하기 표에 수록된 제제를 제조했다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
모든 제제가 살부타몰 현탁액을 포함했다. 에탄올을 함유한 실시예 4 내지 6은 n-펜탄을 함유한 실시예 1 내지 3보다 더욱 안정하여, 침전이 감소하는 경향을 나타낸다.
[실시예 7-12]
[베클로메타손 디프로피오네이트를 함유하는 제제]
하기 표에 수록된 제제를 제조했다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
n-펜탄을 함유하는 제제에 있어서, 실시예 7 및 8은 실시예 9보다 덜 혼탁하였으며, 실시예 8은 4-5일 수에 용액을 형성하는 것으로 나타났다.
실시예 10 내지 12는 용액 제제를 생성했다.
[실시예 13-18]
[나트륨 크로모글리케이트를 함유하는 제제]
하기 표에 수록된 제제를 제조했다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
실시예 13 내지 18은 현탁 제제를 생성했으며, 에탄올을 함유한 실시예 16 내지 18은 n-펜탄을 함유한 실시예 13 내지 15보다 더욱 우수한 안정성을 나타냈다.
[실시예 19-23]
하기 실시예는 포사제 134a와 함께 다른 보조제의 용도를 설명하는 것이다.
Figure kpo00009
각 실시예는 용량이 5ml이며 안정한 현탁액 형태였다.
[실시예 24]
이 실시예는 하기의 기본 제제에서 다른 계면 활성제의 사용을 설명하는 것이다.
하기 계면 활성제를 사용하여 일정 농도의 안정한 현탁액을 생성했다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012

Claims (11)

  1. 약제, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 계면 활성제, 및 1,1,1,2-테트라플루올에탄보다 더 큰 극성을 갖는 하나 이상의 화합물로 이루어지는 에어로졸 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제가 경구 또는 비강 흡입에 의해 환자에 투여하기에 적합하여, 10미크론 미만의 평균 입경을 갖는 약제 입자의 용액 또는 현탁액 형태인 에어로졸 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄보다 더 큰 극성을 갖는 화합물이 알코올, 포화탄화수소 및 이들의 혼합물에서 선택되는 에어로졸 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 에틸 알코올, 이소프로필알코올, n-펜탄, 이소펜탄, 네오펜탄, 이소프로필 미리스테이트 및 이들의 혼합물에서 선택되는 에어로졸 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 1,1,1,2-테트라플루오로에탄은 상기 제제의 50 중량% 이상의 양으로 존재하며, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄:고극성의 화합물의 중량비가 50:50 내지 99:1의 범위인 에어로졸 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 1,1,1,2-테트라플루오로에탄은 상기 제제의 60 내지 95 중량% 범위 내의 양으로 존재하며, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄:고극성 화합물의 중량비가 70:30 내지 98:2의 범위인 에어로졸 제제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 1,1,1,2-테트라플루오로에탄:고극성 화합물의 중량비가 85:15 내지 95:5의 범위인 에어로졸 제제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 계면 활성제가 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트, 천연 레시틴, 올레일 폴리옥시에틸렌(2)에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌(2)에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌(4)에테르, 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 블록 공중합체, 올레인산, 합성 레시틴, 디에틸렌 글리콜 디올레에이트, 테트라히드로퍼푸릴올레에이트, 에틸올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세릴 모노-올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 세틸 피리디늄 클로라이드, 올리브유, 글리세릴 모노라우레이트, 옥수수유, 면실유 및 해바라기 종자유에서 선택되는 에어로졸 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 계면 활성제:약제의 중량비가 1:100 내지 10:1의 범위 내인 에어로졸 제제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제가 살부타몰, 베클로메타손 디프로피오네이트, 디나트륨크로모글리케이트, 피르부테롤, 이소프레날린, 아드레날린, 리미테롤 및 이프라트로피움 브로마이드에서 선택되는 에어로졸 제제.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제는 제제의 0.01 내지 5 중량% 범위의 양으로 존재하는 에어로졸 제제.
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