HU214582B

HU214582B - Porlasztható, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására

Info

Publication number: HU214582B
Application number: HU9402193A
Authority: HU
Inventors: Kálmánné Nagy; Lídia Fedina; Csaba Farsang; Katalin Szemerédi; Gábor Szénási; János Egri; Antal Mosonyi; Borbála Barta; Ibolya Nyárádi; Zoltánné Tóth; Frigyes Görgényi; Géza Flóris; Zsuzsa Orr
Original assignee: EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1994-07-26
Publication date: 1998-04-28
Also published as: BE1011413A4; FR2722988A1; YU50795A; HUT75457A; ITMI951621A0; GB2291593A; FR2722988B1; GB2291593B; LT4042B; CZ286399B6; SK92295A3; JPH08169829A; AT402690B; GB9515205D0; LV11026A; HU9402193D0; AU2326995A; CZ181195A3; UA39880C2; HRP950374A2

Abstract

A találmány tárgya győrsan felszívódó vérnyőmáscsökkentő készítmény,mely pőrlasztható őldat 1–5 tömeg% nifedipin-, 5–24 tömeg%pőli(etilén-glikől)-, 50–70 tömeg% etanől-, 10–30 tömeg% prőpiénglikől- és 0,1–0,5 tömeg% adalékanyag-tartalőmmal, valamint anifedipin hatásának növelésére 2–4 tömeg% etil-őleátőt is tartalmaz. ŕ

Description

A találmány tárgya porlasztható, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény és eljárás az előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya hatóanyagként nifedipint tartalmazó, porlasztható oldat 1-5 tömeg% nifedipin-, 5-24 tömeg% poli(etilén-glikol)-, 50-70 tömeg% etanol-, 10-30 tömeg% propilénglikol- és 0,1-0,5 tömeg% adalékanyag-tartalommal és eljárás az oldat előállítására.

Ismeretes, hogy a nifedipin nemzetközi szabadnéven ismert 4-(2-nitro-fenil)-2,6-dimetil-3,5-di(metoxikarbonil)-l,4-dihídropiridin hatékonyan szabályozza a vérkeringést, ezért kiterjedten alkalmazzák különféle gyógyszerformákban a vérkeringéssel összefüggő kóros állapotok kezelésére.

A nifedipin rossz oldhatósága mind a szilárd gyógyszerformákból való felszívódás, mind a folyékony gyógyszerformáknál az oldatban tartás szempontjából súlyos problémát jelent, amelynek megoldására esetenként például nagy mennyiségű felületaktív anyagot alkalmaznak.

Az utóbbi években rendelkezésre állnak olyan nifedipintartalmú szilárd gyógyszerformák, amelyek viszonylag nyújtott hatást vagy a beadás után viszonylag gyorsan jelentkező hatást biztosítanak. Anginás rohamok vagy hipertóniás sürgősségi állapotok kezeléséhez azonban egyszerű beadási mód és a beadást követő igen gyors hatás szükséges. Ezeknek a követelményeknek elvben inkább eleget tesznek a folyadékkészítmények, különösen a porlasztható oldatok.

A 194048 lsz. magyar szabadalmi leírás cseppek alakjában orálisan vagy infúzióban intravénásán beadható oldatot ismertet, amely 0,5-10 tömeg% dihidropiridinszármazékot, például nifedipint, 20-60 tömeg% oldódást elősegítő anyagot, előnyösen glicerin-poli(etilén-glikol)észtert vagy poli(etilén-glikol)-észtert és 80-40 tömeg% hígítószert tartalmaz. Ez utóbbi víz, etanol, propilénglikol és/vagy poli(etilén-glikol) lehet. Az ismert készítmény hátránya, hogy igen jelentős mennyiségben tartalmaz felületaktív anyagot, amely irritálhatja a szájnyálkahártyákat perorális beadás esetén.

A 35 44 692 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat olyan porlasztható oldatot ismertet, amelynél a dihidropiridin-származék, például a nifedipin poli(etilén-glikol)-ban és etanolban van oldva, adott esetben víz és glicerin jelenlétében, és az oldat

3-15 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t is tartalmaz. A készítmény hatóanyaga a leírás szerint gyorsan hat, hátránya azonban, hogy a jelen levő poli(vinilpirrolidon) filmképző tulajdonságú, és beszáradás következtében eltömheti a porlasztófuvókát. Amikor ilyen dugulás esetleg nem lép fel, akkor is poli(vinilpirrolidon) jelenlétében bizonytalanná válik a porlasztásnál az adagolás, mivel abban az esetben, ha az egyes porlasztások között hosszabb idő, például néhány nap telik el, az első adagok kisebbek lesznek mindaddig, amíg a porlasztások alatt az oldószer ki nem mossa a fúvókában lerakodott poli(vinil-pirrolidon)-t. Ritkán történő használat esetén így előfordulhat, hogy a pumpa lenyomásakor mindig az előírtnál kisebb adag porlasztása következik be.

A 201242 lsz. magyar szabadalmi leírás olyan, aeroszollá alakítható, nifedipintartalmú gyógyszerkészítményt ismertet, amelynél polietilén-glikol)-t és/vagy glicerin-poli(etilén-glikol)-oxisztearátot tartalmazó oldószerben oldják fel a nifedipint, és az oldatot hajtógázzal vagy vivőgázáramban, pumpa alkalmazásával porlasztják. Az oldószer a példák szerint etanol, amely vizet és glicerint is tartalmazhat. A leírás egyes példái szublingvális adagolásra alkalmas készítményt is bemutatnak.

Vizsgálataink szerint az ismert készítmény vérnyomáscsökkentő hatása nem elegendő az anginás rohamok vagy hipertóniás sürgősségi állapotok hatékony kezeléséhez.

A találmány célja olyan, pumpa alkalmazásával is porlasztható oldat biztosítása, amely szublingvális adagolásra is alkalmas, és a vérnyomást kis hatóanyagdózisban is gyorsan csökkenti.

Azt találtuk, hogy a fenti célt eléijük egy olyan nifedipintartalmú oldattal, amely a nifedipin-oldatok szokásos alkotórészei mellett 2-4 tömeg% etil-oleátot is tartalmaz.

Meglepő módon a nifedipin vérnyomáscsökkentő hatása 2-4 tömeg% etil-oleát jelenlétében jelentősen megnövekszik. Ezt az alábbi vizsgálattal mutattuk ki:

250-300 g testtömegű, LATI és Charles River spontán hipertóniás (SHR) törzsbe tartozó hím patkányok 8-8 egyedből álló csoportjait 90 mg/kg kloralóz és 600 mg/kg uretán ip. beadásával altattuk, majd az állatokat tracheotomizáltuk, és a baloldali femorális artériába katétert vezettünk. A vérnyomást Statham P 23Gb nyomásmérővel mértük és folyamatosan regisztráltuk. A műtét után 30 percet várakoztunk, és 10 perces kontroll periódus után a vizsgálandó mintát az állatok szájnyálkahártyájára juttattuk, és további 60 percig mértük a vérnyomást.

Vizsgálandó mintákként az alábbi oldatokat alkalmaztuk:

- Az 1. példa szerinti oldat, amelyből 3 mg nifedipint tartalmazó dózist juttattunk a száj nyálkahártyájára (3 mg nifedipin + 3% etil-oleát).

- Az 1. példában leírthoz hasonló összetételű oldat, amely 2,5% etil-oleátot tartalmazott (3 mg nifedipin + 2,5% etil-oleát).

- Az 1. példában leírthoz hasonló összetételű oldat, amely 3,5% etil-oleátot tartalmazott (3 mg nifedipin + 3,5% etil-oleát).

- Az 1. példában leírthoz hasonló összetételű oldat, amely etil-oleátot nem tartalmazott (3 mg nifedipin).

- Az 1. példában leírthoz hasonló összetételű oldat, amely nifedipint nem tartalmazott (3% etil-oleát).

Az 1. példa szerinti összetételtől való eltérés esetén az oldószerek mennyiségét növeltük vagy csökkentettük az etil-oleát mennyisége változtatásának illetve a nifedipin elhagyásának megfelelően. Minden esetben olyan oldatmennyiséget adtunk be az állatoknak, amely 3 mg nifedipint tartalmazott. (A nifedipin nélküli oldatból is hasonló mennyiséget - 0,103 g - adtunk be.)

Az egyes vizsgált oldatokkal elért vémyomáscsökkenést az alábbi táblázatban adjuk meg, feltüntetve a

HU 214 582 Β kezelés előtt mért vérnyomásértékhez képest a kezelést követően 10, 20, 30, 40, 50 és 60 perc elteltével bekövetkezett csökkenést.

Táblázat

Vizsgált minta	Vémyomáscsökkenés a patkányok kezelése után
10	20	30	40	50	60
perc elteltével Hgmm-ben
3 mg nifedipin	-27	-29	-31	-30	-29	-28
3% etil-oleát	-4	-5	-4	-4	-4	-3
3 mg nifedipin + + 2,5% etil-oleát	-38	-43	-42	-40	-U	-39
3 mg nifedipin + + 3% etil-oleát	—44	-44	—46	-47	-45	-42
3 mg nifedipin + + 3,5% etil-oleát	—40	-47	-49	—18	-47	-45

A fenti adatokból jól látható, hogy a találmány szerinti készítménnyel elért vérnyomáscsökkentő hatás jelentősen meghaladja a nifedipin és az etil-oleát különkülön mért hatásának összegét.

A találmány szerinti porlasztható oldatot úgy állítjuk elő 1-5 tömeg% nifedipinből, 5-24 tömeg% poli(etilénglikol)-ból, 50-70 tömeg% etanolból, 10-30 tömeg% propilénglikolból és 0,1-0,5 tömeg% adalékanyagból ismert módon történő oldatkészítés útján, hogy a nifedipintartalmú homogén oldathoz az előállítása során 2-4 tömeg% etil-oleátot keverünk.

Általában a nifedipin hatóanyagot az oldószerek elegyében vagy az oldószerek egy részében melegítés közben oldjuk, majd a kapott nifedipinoldathoz hozzáadjuk a többi alkotórészt. Az etil-oleátot az oldatkészítés során a nifedipin egy részét vagy teljes mennyiségét már feloldva tartalmazó szerves oldószeres oldathoz keverjük hozzá, akár a végső készítmény egyes további alkotórészeinek hozzáadása előtt, akár valamennyi többi alkotórész hozzáadása után. A találmány szerinti eljárás kivitelezése közben nifedipintartalmú oldaton tehát olyan oldatot értünk, amely a végső nifedipinmennyiségnek legalább egy részét már feloldva tartalmazza. A végső porlasztható oldatban természetesen szilárd hatóanyag már nincs jelen.

A találmány szerinti készítményben jelen levő 0,1-0,5 tömeg% adalékanyag ismert módon például aroma- vagy ízesítőanyag.

A kapott oldatot célszerűen szűrjük, aeroszolos palackba töltjük, a palackba a pumpát behelyezzük, a palackot zárjuk és szórófejjel ellátjuk. Tekintettel a nifedipin erősen fényérzékeny voltára, fénytől védett körülmények között végezzük a fenti műveleteket.

A találmány szerinti készítmény szublingválisan jól felszívódik, és igen rövid idő elteltével már jelentős hatást fejt ki. így alkalmas anginás rohamok vagy hipertóniás sürgősségi állapotok hatékony kezelésére. A porlasztás mechanikus úton, pumpa segítségével történik, ezért hajtógáz a környezetet nem terheli.

A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.

1. példa tömegrész poli(etilén-glikol) (molekulasúlya 400) és 18,2 tömegrész propilénglikol elegyéhez hozzáadunk 2,9 tömegrész nifedipint, és keverés közben az elegyet 75 °C-ra melegítjük. Hozzáadunk 3 tömegrész etiloleátot és 65,8 tömegrész etilalkoholt, majd tovább keverjük 75 °C-on. A nifedipin teljes oldódása után az oldatot további keverés közben 35-40 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,1 tömegrész aromaanyagok további 5 percig keveijük, végül az oldatot nitrogéngáz alkalmazásával G 4 pórusméretű üvegszűrőn szűrjük, a szűrletet 20 g-os aeroszolos palackokba töltjük, a palackokba mechanikus porlasztót (pumpát) helyezünk, és a palackok zárása után felhelyezzük a szórófejeket.

2. példa tömegrész nifedipint 10 tömegrész poli(etilénglikol) (molekulasúlya 400) és 64,5 tömegrész etilalkohol elegyében 55-60 °C-on keverés közben oldunk, az oldathoz 16,9 tömegrész propilénglikolt és 3,5 tömegrész etil-oleátot keverünk, 35 °C-ra hűtjük, és hozzákeverünk 0,1 tömegrész aromaanyagot. A továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el.

3. példa tömegrész nifedipint 65,4 tömegrész etilalkoholban 55-60 °C-on keverés közben oldunk, hozzáadunk 12 tömegrész poli(etilén-glikol)-t és 19 tömegrész propilénglikolt, tovább keveijük ezen a hőmérsékleten, majd a kapott oldathoz 2,5 tömegrész etil-oleátot keverünk, 35 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,1 tömegrész aromaanyagot, és a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Vérnyomáscsökkentő hatású, porlasztható oldat gyógyszerkészítmény, amely 1-5 tömeg% nifedipint, 5-24 tömeg% poli(etilén-glikol)-t, 50-70 tömeg% etanolt, 10-30 tömeg% propilénglikolt, 0,1-0,5 tömeg% gyógyszerkészítésnél szokásos adalékanyagot és 2-4 tömeg% etil-oleátot tartalmaz.
2. Eljárás hatóanyagként nifedipint tartalmazó, vérnyomáscsökkentő hatású, porlasztható oldat gyógyszerkészítmény előállítására, 1-5 tömeg% nifedipinből, 5-24 tömeg% poli(etilén-glikol)-ból, 50-70 tömeg% etanolból, 10-30 tömeg% propilénglikolból és 0,1-0,5 tömeg% adalékanyagból homogén oldat készítése útján, azzal jellemezve, hogy a nifedipintartalmú oldathoz az elkészítés során 2-4 tömeg% etil-oleátot keverünk.