SE465751B - Farmaceutiskt preparat innehaallande co-dergocrin och en kalciumantagonist - Google Patents

Description

465 751 2 Enligt föreliggande uppfinning har man nu funnit, att farmaceutiska preparat, som innehåller a) co-dergocrin eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och b) vissa kalciumantagonistiska lß-dihydropyridin-derivat eller farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter därav i ett definierat viktförhållandeintervall, har överraskande och oväntade farmaceutiska egenskaper med en speciellt gynnsam eller förbättrad farmakologisk/terapeutisk profil. I synnerhet har man funnit, att sådan gemensam tillförsel av en komponent a) och en komponent b) leder till en oväntad förbättring av den vasodilatatoriska/antihypertensiva effekten, vilket framgår av såväl resultaten från djurförsök som från kliniska tester. Den gemensamma tillförseln av komponenterna a) och b), i form av ett farmaceutiskt preparat, t.ex. som beskrivs i detalj i det följande, är, som ovan anförts, av speciellt värde exempelvis vid behandling av hypertension.

I överensstämmelse med det föregående avser föreliggande uppfinning ett farmaceutiskt kombinationspreparat med antihypertensiv verkan, baserat på a) en blandning av dihydroergokryptin (2:l, ozß), dihydroergokornin och dihydro- ergokristin (l:1:l) eller ett farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav och b) ett ytterligare antihypertonikum, varvid som ytterligare antihypertonikum används ett lß-dihydropyridin-derivat med formeln I R700C C00R7 R N I R I S l 2 "i där A står för grupperna med formlerna / N\x R \ / (a) eller (b) 465 751 3 R 1, Rz och R 5 oberoende av varandra betecknar väte eller (C 1_6)alkyl, Rs betecknar väte, halogen, (C 1_¿¿)alkyl, (Cl_¿¿)alkoxi, trifluormetyl eller nitro, X betecknar syre eller svavel, och båda R7 vardera oberoende av varandra står för en (C 1_6)alkyl- eller en (C3_6)alkoxialkylgrupp varvid förhållandet mellan de aktiva substanserna uppgår till från 1:1 till 1:50 viktenheter.

Vid framställningen av kombinationspreparatet enligt uppfinningen an- vänder man företrädesvis ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt av blandningen av dihydroergokryptin (2:l, orzß), dihydroergokornin och dihydroergo- kristin, t.ex. som beskrivits ovan, företrädesvis metansulfonatet (mesylatet).

Föreningarna med formeln I är kända resp. kan framställas på i och för sig känt sätt.

I den ovan angivna formeln I innehåller alkyl med 1-6 kolatomer företrädesvis l till li kolatomer, särskilt 1 eller 2 kolatomer, och betecknar företrädesvis metyl. En alkyl- eller alkoxisubstituent med l till ll kolatomer innehåller företrädesvis l eller 2 kolatomer. Alkoxisubstituenten i alkoxialkyl- gruppen i COOR7 är företrädesvis inte bunden till or-kolatomen utan företrädes- vis till den terminala kolatomen. En alkoxialkylsubstítuent innehåller som alkylenrest företrädesvis en etylen- eller propylen-rest, som är substituerad med alkoxi. I-lalogen betecknar fluor, klor eller brom och är speciellt klor.

RZ är lämpligtvis identiskt lika som R 5.

R6 är lämpligtvis halogen, alkyl, alkoxi, nitro eller trifluormetyl och befinner sig företrädesvis i orto- eller metaställning till bindningsstället i dihydropyridin-resten. Om A har formeln a), är R 6 företrädesvis väte.

Särskilt lämpliga föreningar med formeln I, där A betecknar gruppen (a), för användning enligt föreliggande uppfinning är sådana, som är angivna i den efterföljande tabellen (i tabellen betecknar Y positionen för dihydropyridinres- ten, som gruppen (a) är bunden till). 465 751 __ o m nmo nmwu n m~oo~m~mov nmo m 2 __ o m nmo Nfinmovmowmo NAnmQVmUNmQ nmo m 2 __ o m nmu mnmuvo nhnmuvu nmo m nm __ o m nmo nm~o NAnmoVmQNmo nmu m _: __ n m nmo nm~o Nmnmuvmuwmo nmo m 2 n o m nmu nm~o n :Nu nmu m 2 .__ o m nmo nmu nmu nmo m I __ o m nmu nmu Nmnmuvmofo nmu m 2 n n ö; nmo n :No n :No nmo m n n n m nmu nm~o nmwu nmu m w __ n öä nmu nmNu nm~o nmo m ._. __ n moon nmu nmwo nmNU nmo m n __ n m nmo nmo nmu nmo m n __ o 6A nmu nmu nmo nmu m __ __ n m nmo mnmuö nmnmumu nmo m n __ n m nmu n :Nu nm~u nmo m N __ o m nmu n :Nu n :Nu nmo m _ > x nu nm J .mm Nm m wflëmmwm 41 fl/ /O mm o m nmo nmNo nm~o nmo mmnoè à .m o m mmo nmNo nmNo .Nmo nmo 3 m 0 m mmo nmNo mmo nmo m "N m o m flmo Nmnmoomo mmooNmmoo mmo m ä __ o m mmo mmo nmNoONANmoV mmo m Q m o m nmo mmo ßmmoomooNmmoo nmo m - .m o m nmo mmo nmoONANmoV mmo m G m o m mmo mmo Nmmmoomo mmo m 8 w w m nmo nmNo nmwoowmmov nmo m 2 m m m .Nmo nmNo mmwoo~m~mov mmo m 2 > x m mm mm mm Nm .m mcmcuuwm 465 751 mmué mmo nmNø nmNU nmo m S Nozå mmu mmu nmNU mmo m Nm Nozó nmu ~^mmummo~mu nmu mmo m R Nozë nmu Nmmmummo nmuo~^~m9 mmo m å Nozš mmu ßmnoofimu. Nmmuowmmov mmu m ä Nozà "mo .Nmu mmo mmo m ä. mm mm Nm Nm ~m mm wfishmm "mmucmÉm .ämšcvmmw uucmrwfi :mm .wcmccflmmm vucmwwfiomww »musa Ev cuïø.. .m2 .ñï < .ñv .m Ewëmow vmE .ëwcmcummw Eom 7 4 6 5 7 5 1 Som föreningar med formeln I är de med numren 1, 10, 11+, 17, 20-25, 27, 28, 29, 30 och 31 föredragna. Särskilt föredragna är föreningarna med numren 1, , 23, 28, 29 och 30, varvid dock föreningen nr 28 (1,l:--dihydro-2,6-dimetyl-ß-(Z- nitrofenyD-B,5-pyridindikarbonsyradimetylester) med beteckningen Nifedipin är speciellt föredragen.

I det fall då föreningen med formeln I bildar syraadditionssalter, kan denna enligt uppfinningen användas såväl i fri form som i form av ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt. Lämpliga farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter omfattar exempelvis hydrokloriderna, hydrobromiderna, ace- taten, fumaraten och maleinaten.

I det farmacetiska kombinationspreparatet enligt uppfinningen är de aktiva substanserna enligt a) och enligt b) företrädesvis närvarande i ett förhållande från l:2,5 till 1:25, alldeles särskilt från 1:5 till 1:10 viktdelar (a:b).

Farmaceutiska kombinationspreparat enligt uppfinningen innehåller kom- ponenterna a) och b) i ett förhållande i) från ca 0,5 till ca 10 mg av a), från ca 0,5 till ca 100 mg av b), före- trädesvis ii) från ca 1,0 till ca 7,5 mg av a); från ca 5,0 till ca 75 mg av b), särskilt föredraget iii) från ca 2,0 till ca 5,0 mg av a); från ca 10 till ca 60 mg av b), alldeles särskilt föredraget iv) från ca 2,0 till ca l+,0 mg av a); från ca 10 till ca 30 mg av b), särskilt v) ca 2,0 eller ca 41,0 mg av a), ca 20 mg av b).

Farmaceutiska preparat enligt uppfinningen i form av en enhetsdos exempelvis för användning vid behandling av hypertension och för tillförsel exempelvis lx eller 2x till llx per dag innehåller lämpligtvis komponenterna a) och b) per enhetsdos i de ovan under i) till v) angivna andelarna.

Preparaten enligt uppfinningen kan framställas på i och för sig känt sätt med användning av kända galeníska förfaranden, exempelvis genom blandning av komponenterna a) och b), eventuellt tillsammans med sedvanliga farmaceutiska tillsatser såsom fyllmedel, granuleringsmedel, sönderdelningsmedel, bindemedel, glidmedel, dispergermedel, vätmedel, färgämnen och konserveringsmedel.

De farmaceutiska preparaten enligt uppfinningen befinner sig lämpligtvis i fast form, exempelvis i form av tabletter, pulver, granulat eller kapslar, men de kan även befinna sig i form av suspensioner eller emulsioner. Företrädesvis anordnas de i form av enhetsdoser, särskilt i form av enhetsdoser, som är lämpade för oral tillförsel, exempelvis som tabletter, kapslar och liknande.

Sådana enhetsdoser kan innehålla komponenterna a) och b) åtskilda, exempelvisi 465 751 8 separata skikt i en flerskikts- eller manteltablett eller i separata utrymmen inuti en flerkammarkapsel.

Komponenten a) är företrädesvis närvarande i preparatet enligt uppfin- ningen i form av en fast lösning, som man exempelvis får med användning av det i DE-OS 29 50 154 beskrivna förfarandet. Sådana fasta lösningar framställs genom upplösning av komponenten a) tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar polymer och eventuellt en farmaceutiskt godtagbar polyoxialkylen- steryleter i en lägre alkanol och avdunstning av den lägre alkanolen, varvid man får den önskade fasta lösningen.

För framställning av fasta lösningar är lämpliga farmaceutiskt godtag- bara polymerer särskilt oförnätade poly-N-vinylpyrrolidon-2-polymerer med en medelmolekylvikt från 10.000 till 100.000, särskilt från 11.500 till 40.000, särskilt föredraget från 20.000 till 30.000. Lämpliga alkanoler för användning vid detta förfarande är särskilt metanol och etanol. Lämpliga polyoxialkylensteryl- etrar är företrädesvis polyoxialkylenkolesteryletrar, särskilt polyoxietylen- kolesteryleter och alldeles särskilt den produkt som i handeln är känd under namnet SOLULAB® C-24.

Lämpligtvis torkar man den enligt det ovan angivna förfarandet erhållna fasta lösningen innehållande komponenten a) och överför den i pulverform, t.ex. genom malning av den torkade fasta lösningen. Den pulverformiga fasta lösningen blandas därefter med komponenten b) och eventuellt ytterligare farmaceutiskt godtagbara spädningsmedel eller bärarsubstanser. De så framställda farmaceutis- ka preparaten kan sedan överföras till önskad administreringsform, exempelvis till kapslar, tabletter, pellets eller granulat. Sådana administreringsformer har lämpligtvis ett enteralt överdrag, dvs. ett överdrag, som löses först i tarmen och därmed skyddar mot upplösning i magsafter och kan påföras enligt det i DE-OS 29 50 154 beskrivna förfarandet. Även om sådana fasta administreringsformer i allmänhet är att föredra, omfattar föreliggande uppfinning även flytande farmaceutiska preparat, t.ex. injektionslösningar.

Enligt det ovanstående avser föreliggande uppfinning även ett förfarande för framställning av ett farmaceutiskt kombinationspreparat genom utförande av följande förfarandesteg: l. upplösning av en blandning av dihydroergokryptin (2:l, m6), dihydroergo- kornin och dihydroergokristin (l:1:l) eller ett salt därav och något lämpligt farmaceutiskt godtagbart polymert material och eventuellt en farmaceutiskt godtagbar polyoxialkylensteryleter i en lägre alkanol; 9 465 75i 2. avdunstning av den lägre alkanolen, varvid man får en fast lösning, som innehåller blandningen av dihydroergokryptin (2:l, m6), dihydroergokornin och dihydroergokristin eller ett salt därav och det angivna polymermaterialet eventuellt tillsammans med den under l. angivna polyoxialkylensteryletern; 3. utvinning av den angivna fasta lösningen i ett väsentligen torrt pulver- formigt tillstånd; 4. blandning av det under 3. angivna torra pulvret med en förening med formeln I och . beredning av den enligt steg ll erhållna blandningen till en fast administ- reringsform, exempelvis till en tablett, kapsel, en pellet eller ett granulat och om så önskas 6. anbringande av ett först i tarmen lösligt överdrag på den under 1. till 5. angivna fasta administreringsformen.

Som ovan redan anförts har de farmaceutiska kombinationspreparaten enligt uppfinningen som innehåller a) blandningen av dihydroergokryptin (2:l, orzß), dihydroergokornin och dihydroergokristin eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och b) en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav överraskande fördelaktiga farmakologiskal- terapeutiska egenskaper, särskilt en blodtryckssänkande verkan och uppvisar dessutom en särskilt gynnsam farmakologisk/terapeutisk profil, som exempelvis yttrar sig i en långvarig verkan och i god fördragbarhet.

De fördelar som kan uppnås genom den gemensamma tillförseln av komponenterna a) och b) visar sig vid sedvanliga djurförsök, som exempelvis utförs med användning av de av R. Hof et al i Basic. Res. Cardiol. ä, (1980) 747-756 och _7_§, [1931] 620-638 och i J. cardiovasc. Pharmacoi. g, (1982) 352- 362 beskrivna metoderna med hjälp av "tracer"-mikrokulor på anestetiserade katter. Vid dessa försök kan man visa en koronar vasodilatation och en sänkning av blodtrycket efter i.v. administrering av det farmaceutiska preparatet enligt uppfinningen, varvid komponenterna a) och b) i preparatet befinner sig i ett förhållande från 1:1 till 1:50 viktdelar, särskilt 1:5 till 1:10 viktdelar, vid doser från ca 3 till ca 300 ug/djurkroppsvikt.

Den överraskande effekten hos kombinationspreparatet enligt uppfin- ningen kan även visas på vaken spontant hyperton råtta med användning av den metod som beskrivits av G.M. Tschirki et al i Arzneimittelforschung 18 (1968) 1285. Vid detta test kan man visa, att farmaceutiska kombinationspreparat enligt uppfinningen, som innehåller komponenterna a) och b) i ett förhållande från 1:1 till 1:50, särskilt l:5 till 1:10 viktdelar, åstadkommer en sänkning av blodtrycket, om de tillförs i doser från ca 1 till ca 100 ug. l0 465 751 m Man kan visa, att den terapeutiska aktiviteten för det farmaceutiska kombinationspreparatet enligt uppfinningen är överraskande kraftig och långvarig jämfört med den aktivitet som erhålls vid separat tillförsel av komponenterna a) och b) vid motsvarande doser.

De farmaceutiska kombinationspreparaten enligt uppfinningen kan använ- das för behandling eller profylax av hypertension, dvs. för användning som blodtryckssänkande medel.

Dessutom uppvisar kombinationspreparaten enligt uppfinningen överras- kande fördelaktiga vasodilatatoriska verkningar på kapillärkärlen i området för halspulsådern, varvid den vasokonstriktoriska effekten av serotonin reduceras och den åtföljande dysregulationen hämmas. De farmaceutiska preparaten enligt uppfinningen är följaktligen även användbara för profylax eller behandling av migrän och vaskulär huvudvärk, exempelvis clusterhuvudvärk och särskilt för intervallbehandling (profylax) av migrän.

De fördelaktiga egenskaperna hos kombinationspreparaten enligt uppfin- ningen kan även visas vid kliniska försök, där exempelvis komponenterna a) och b) tillförs separat eller kombinerat till försöksgrupper av hypertona patienter. I en av dessa försöksgrupper fick försökspersonerna enhetsdoser innehållande: i) 2 mg co-dergocrin-mesylat och 20 mg Nifedipin eller ii) 4 mg co-dergocrin-mesylat och 20 mg Nifedipin eller iii) 20 mg Nifedipin enbart eller iv) 2 eller 4 mg co-dergocrin-mesylat enbart.

Varje försöksperson fick tvâ enhetsdoser per dag, som gavs varje morgon och varje kväll under försökstiden. Doserna intogs p.o. tillsammans med något näring och vätska. Följande parametrar bestämdes på varje försöksperson med regelbundna intervall, dvs. före tillförseln av preparatet enligt uppfinningen och under försöket: - blodtryck - puls - hjärtfrekvens - hjärt/tid-volym - perifert motstånd - hjärtslagsvolym Mätningarna utfördes även efter avslutning av försöket. De före och efter tillförseln av preparatet erhållna resultaten jämfördes med de resultat som erhållits under försöket och resultaten för respektive tillförsel (enhetsdoserna i), ii), iii) eller iv)) sattes i förhållande till varandra. Därvid kunde de goda verkningarna för kombinationspreparatet enligt uppfinningen styrkas.

I] 11 4 6 5 7 5 i De exakta dagsdoserna av komponenterna a) och b) beror på den valda kalciumantagonisten liksom även på administreringssättet. I allmänhet erhålls tillfredställande resultat vid administrering av de ovan beskrivna enhetsdoserna (exempelvis innehållande från ca 0,5 till ca 10 mg, företrädesvis från ca 1,0 till ca 7,5 mg, särskilt föredraget från ca 2,0 till ca 11,0 mg av a) och från ca 0,5 till ca 100 mg, företrädesvis från ca 5,0 till ca 75 mg, särskilt föredraget från ca 10 till ca 60 mg, alldeles särskilt föredraget från ca 10 till ca 30 mg av b)] lx eller från 2x till lix per dag. Särskilt föredragna dagsdoser av komponenten a) uppgår till 2,0 till 12,0 mg och av den föredragna komponenten b) (Nifedipin) i storleksordningen 10 till 60 mg.

De efterföljande exemplen beskriver framställningsförfarandet för kom- binationspreparaten enligt uppfinningen.

Exempel 1: Framställning av tabletter innehållande 2 mg co-dergocrin.ms och 20 mg Nifedipin.

Varje tablett innehåller: a) 2,00 mg co-dergocrin-metansulfonat b) 0,14 mg polyoxietylen-kolesteryleter (SOLULAlßC-Zli) c) 14,5 mg polyvinylpyrrolidon (oförnätad) d) 20,0 mg 1,ll-dihydro-Z,6-dimetyl-l+-(2-nitrofenyl)-3,S-pyridindikarbon- syradimetylester (NIFEDIPIN) e) 15,57 mg polyoxietylen-kolesteryleter (SOLULAN® 0-24) f) 7,93 mg cellulosa g) 2,29 mg majsstärkelse h) 109,07 mg laktos i) 70,19 mg cellulosa j) 3,98 mg Aerosil k) 14,29 mg magnesiumstearat 239,96 mg totalt Komponenterna a) till c) är i form av en fast lösning.

Komponenterna d) till g) är i form av ett granulat.

Den fasta lösningen och granulatet tabletteras tillsammans med de ytterligare tillsatserna h) till k).

Tabletterna framställs på följande sätt: A) Framställning av den fasta lösningen: I en kolv rymmande 1 liter införs 15,0 g co-dergocrin-metansulfonat, 1,5 g polyoxietylenkolesteryleter (Solulan C-24) och 33,95 g polyvinylpyrrolidon (medelmolekylvikt 25.000) och 250 ml metanol. Kolven ansluts till en rotations- 465 751 12 förångare. Vid en badtemperatur på 60°C värmer man vid roterande kolv innehållet till ca 60°C. Därvid bildas en klar lösning. Från lösningen avdunstar man vid förminskat tryck och en badtemperatur på 60°C så mycket lösnings- medel att återstoden uppnår en sirapsartad konsistens. Denna massa överförs till en avdunstningsskål och förvaras ca 2 timmar vid rumstemperatur. Därefter sker torkning i vakuumtorkskåp vid 30°C, ca 1 torr, ca 12 timmar, malning och eftertorkning.

B) Framställning av granulatet: 43,48 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarbonsyra- dimetylester och 34,13 g polyoxietylenkolesteryleter (SOLULA C 24) löses i metanol. I ett lämpligt kärl suspenderar man 17,39 g cellulosa och 5,0 g majsstärkelse i aktiv-substanslösningen och indunstar blandningen till torrhet.

C) Framställning av tabletterna: 19,17 g av det enligt B) framställda granulatet blandas med 2,79 g av det enligt A) framställda pulvret (3096-ig fast lösning) av co-dergocrin-metansulfo- nat, 45,81 g laktos, 29,48 g cellulosa, 1,67 g Aerosil och 1,8 g magnesiumstearat samt pressas till tabletter med den ovan angivna sammansättningen.

De så erhållna tablettkärnorna sprayas eventuellt därefter med en lösning av cellulosaacetat-ftalat (CAP) 90,0 g di-n-butylftalat 22,5 g aceton 240,0 g etanol 21,0 g diklormetan 526,5 g 900,0 g med användning av en handsprutpistol och vid ett spruttryck av 1 till 1,5 bar med hjälp av det kända intervallsprayförfarandet, tills tablettkärnorna var för sig är överdragna med ca 10 mg av blandningen av cellulosaacetatftalat och di-n- butylftalat. De så erhållna skiktförsedda tabletterna är magsaftresistenta.

Exempel 2: Framställning av tabletter innehållande 4 mg co-dergocrin.ms och 20 mg Nifedipin.

Varje tablett innehåller: a) 4,00 mg co-dergocrin-metansulfonat b) 0,28 mg polyoxietylen-kolesteryleter (SOLULAN®C-24) c) 9,0 mg polyvinylpyrrolidon (oförnätad) d) 20,0 mg 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyD-BJ-pyridindikarbon- syradimetylester (NIFEDIPIN) I» 13 4 6 5 7 5 1 e) 15,57 mg polyoxietylen-kolesteryleter (SOLULAl\l®C-2l+) f) 7,93 mg cellulosa g) 2,29 mg majsstärkelse h) 105,1!! mg laktos i) 67,48 mg cellulosa j) 3,98 mg Aerosil k) 4,29 mg magnesiumstearat 239,96 mg totalt Framställning av tabletterna: 19,17 g av det enligt avsnitt B) i Exempel 1 framställda granulatet blandas med 5,58 g av det enligt avsnitt A) i Exempel 1 framställda pulvret (3096- ig fast lösning) av co-dergocrin-metansulfonat, #4,16 g laktos, 28,31: g cellulosa, 1,67 g Aerosil och 1,8 g magnesiumstearat samt pressas till tabletter med den i rubriken angivna sammansättningen. De så erhållna tabletterna överdras sedan eventuellt som beskrivits i Exempel l med ett magsaftresistent cellulosa- acetatftalat-di-n-butylftalatskikt.

Claims (8)

10 15 20 465 751 14 PATENTKRA-V

1. Farmaceutiskt kombinationspreparat med antihypertensiv verkan baserat på en blandning av dihydroergokryptin (2:1, ozß), dihydroergokornin och dihydro- ergokristin (1:1:1) eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav och ett ytterligare antihypertonikum, k ä n n e t e c k n a t av att som ytterligare antihypertonikum används ett 1,4- dihydropyridin-derivat med formeln A R700C C00R7 l r N RS I Ra R (a) eller (b) FU 1, Rz och R5 oberoende av varandra betecknar väte eller (C 1_6)alkyl, R6 betecknar väte, halogen, (C1_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi, trifluormetyl eller nitro, X betecknar syre eller svavel, och båda R7 vardera oberoende av varandra står för en (C 1_6)alkyl- eller en (C3_6)alkoxialkyl-grupp, varvid förhållandet mellan de aktiva substanserna uppgår till från l:l till 1:50 viktenheter.

2. Farmaceutiskt kombinationspreparat enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att man använder blandningen av dihydroergokryptin (2:1, orzß), dihydroergokornin och dihydroergokristin (1:1:1) som metansulfonat (mesylat) och som förening med formeln I använder l,ll--dihydro-2,6-dimetyl-lf-(Z- nitrofenyD-B,5-pyridin-dikarbonsyradimetylester (Nifedipin). U 465 751

3. Farmaceutiskt kombinationspreparat enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att de aktiva substanserna befinner sig i ett förhållande av 1:2,5 till 1:25 viktenheter.

4. Farmaceutiskt kombinationspreparat enligt patentkravet 3, 5 k ä n n e t e c k n a t av att de aktiva substanserna befinner sig i ett förhållande av 1:5 till 1:10 viktenheter.

5. Farmaceutiskt kombinationspreparat enligt patentkravet ll, k ä n n e t e c k n a t av att de aktiva substanserna befinner sig i ett förhållande av 2,0 eller 4,0 mg till 20 mg. 10 6.

6. Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt kombinationspreparat med antihypertensiv verkan baserat på en blandning av dihydroergokryptin (2:1, ozß), dihydroergokornin och dihydroergokristin (lzlzl) eller farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav och ett ytterligare antihypertonikum i form av ett lJl-dihydropyridin-derivat med formeln I R,ooc COOR 15 där A står för grupperna med formlerna 6 / N\x R \ / N (a) enar (b) R 1 , R2 och R5 oberoende av varandra betecknar väte eller (C 1_¿)alkyl, R6 betecknar väte, halogen, (C 1_¿¿)alkyl, (C 1_¿¿)alkoxi, trifluormetyl eller nitro, X betecknar syre eller svavel, och båda 10 15 20 25 465 751 16 R7 varvid förhållandet mellan de aktiva substanserna uppgår till från 1:1 till 1:50 vikt- vardera oberoende av varandra står för en (C1_6)alky1- eller en (C3_6)alkoxialkylgrupp, enheter, kännetecknat av l. 3D 4G 5. 7I upplösning av en blandning av dihydroergokryptin (2:l, onß), dihydroergo- kornin och dihydroergokristin (l:l:l) eller ett salt därav och ett lämpligt, farmaceutiskt godtagbart polymert material och eventuellt en farma- ceutiskt godtagbar polyoxialkylensteryleter i en lägre alkanol; avdunstning av den lägre alkanolen, varvid en fast lösning erhålls, som innehåller blandningen av dihydroergokryptin (2:l, oizß), dihydroergo- kornin och dihydroergokristin eller ett salt därav och det angivna polymera materialet eventuellt tillsammans med den under 1. angivna polyoxialkylensteryletern; utvinning av den angivna fasta lösningen i ett väsentligen torrt pulverformigt tillstånd; blandning av det under 3. angivna torra pulvret med en förening med formeln I och beredning av den enligt steg 4 erhållna blandningen till en fast administreringsform, exempelvis till en tablett, kapsel, en pellett eller granulat, och om så önskas anbringande av ett först i tarmen lösligt överdrag på den under l. till 5. angivna fasta administreringsformen.

7. Användning av ett farmaceutiskt kombinationspreparat med antihyper- tensiv verkan baserat på en blandning av dihydroergokryptin (2:l, m6), dihydroergokornin och dihydroergokristin (l:l:l) eller íarmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav och ett ytterligare antihypertonikum i form av ett 1,14- dihydropyridnin derivat med formeln där A står för grupperna med formlerna U 465 751 "s /N\ R \ /x N (a) eller (b) RI, Rz och R 5 oberoende av varandra betecknar väte eller (C 1_ 6)alkyl, R6 betecknar väte, halogen, (C1_¿)alkyl, (Cl_4)alkoxi, trifluormetyl eller nitro, X betecknar syre eller svavel, och båda 5 R7 vardera oberoende av varandra står för en (C1_6)alkyl- eller en (C3_6)alkoxialkylgrupp, varvid förhållandet mellan de aktiva substanserna uppgår till från l:l till 1:50 viktenheter, för framställning av läkemedel med verkan mot förhöjt blodtryck.

8. Användning av ett farmaceutiskt kombinationspreparat med antihyper- 10 tensiv verkan baserat på en blandning av dihydroergokryptin (2:l, m6), dihydroergokornin och dihydroergokristin (l:l:l) eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav och ett ytterligare antihypertonikum i form av ett 1,4- dihydropyridin-derivat med formeln A R7°°° coon, där A står för grupperna med formlerna “k /N\x R \ / N (a) eller (b) 15 RI, Rz och R5 oberoende av varandra betecknar väte eller (C l_6)alkyl, Rs betecknar väte, halogen, (C l_¿¿)alkyl, (C1_4)alkoxi, trifluormetyl eller nitro, 465 7s1¶ m X betecknar syre eller svavel, och båda R7 vardera oberoende av varandra står för en (C1_6)alkyl- eller en (C3_6)alkoxialkylgrupp, varvid förhållandet mellan de aktiva substanserna uppgår till från 1:1 till 1:50 viktenheter, för framställning av läkemedel med verkan mot migrän och vaskulär huvudvärk.