AT393625B

AT393625B - Verfahren zur herstellung eines neuen therapeutischen praeparates enthaltend co-dergocrine und einen calciumantagonisten

Info

Publication number: AT393625B
Application number: AT0133784A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1983-04-22
Filing date: 1984-04-20
Publication date: 1991-11-25
Also published as: ATA133784A; JPH0564124B2; US4797404A; AU2712084A; GB2138678B; CA1218932A; GR81973B; BE899434A; JPS59205318A; SG53889G; IT8448082A1; FR2544614B1; NZ207917A; IT1199114B; SE465751B; IL71601A0; SE8402199L; DD217712A5; MY100397A; FR2544614A1

Description

AT 393 625 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, zur Behandlung von hohem Blutdruck und Migräne dienenden pharmazeutischen Präparates, das eine Kombination von Co-dergocrine oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon und einem Calciumantagonisten darstellt.

Co-dergocrine, das ebenfalls bekannt ist als Dihydroergotoxin, ist eine bekannte, im Handel erhältliche 5 pharmazeutisch aktive Verbindung. Tierversuche zeigen, daß Co-dergocrine die cerebrale Neurotransmission verändert und es bestehen auch Anzeichen dafür, daß es eine stimulierende Wirkung auf Dopamin- und SerotoninreceptorenundeineblockierendeWirkungaufL-AdrenoreceptorenbesitzLEsverbesserteinebeeinträchtigte ?. cerebrale Stoffwechselfunktion, eine Wirkung, die sich in einer Veränderung der elektrischen Aktivität des Gehirns, insbesondere im Spektrum des Elektroenzephalogramms äußert 10 Die günstige Wirkung auf das EEG wurde durch die Ergebnisse von Untersuchungen beim Menschen bestätigt ^

Es wurde ebenfalls gefunden, daß Co-dergocrine die Daum' der cerebralen Zirkulation verkürzt In der Klinik wurde gefunden, dass Co-dergocrine geeignet ist, viele Symptome eines mentalen Verfalls, insbesondere altersbezogene Symptome beispielsweise auf dem Gebiet der Selbstfürsorge, des Sozialverhaltens, der emotionalen Zustände und der geistigen Leistung zu bessern. Es wurde überdies gefunden, daß Co-dergocrine eine stabilisierende Wirkung auf 15 den Tonus der Schädelgefäße besitzt Im Hinblick auf sein pharmakologisches Profil hat Co-dergocrine ein weites

Anwendungsgebiet bei der Behandlung einer beeinträchtigten geistigen Funktion, insbesondere bei den Alten gefunden.

Co-dergocrine ist chemisch gesehen ein Gemisch im Gewichtsverhältnis von 1 zu 1 zu 1 aus Dihydroergocryptin (2:1, α: ß), Dihydroergocomin und Dihydroergocristin, das in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch 20 verträglichen Säureadditionssalzes verwendet werden kann. Eine für pharmazeutische Anwendung besonders bevorzugte Form ist das Co-dergocrine-methansulfonat (oder "codergocrine mesylate" BAN), auch bekannt als Dihydroergotoxin-methansulfonat „ergoloid mesylates“ (USAN) und Hydergin(R) (Sandoz). Anstelle der Methansulfonate können ebenfalls andere pharmazeutische, verträgliche Säureadditionssalze wie Ethansulfonate,

Fumarate, Maleinate, Tartrate, Hydrochloride usw. verwendet werden. 25 Co-dergocrine ist ein bekannter Bestandteil von antihypertensiven Kombinationen, wie siebeispielsweise in dar GB-PS 11 80 120 und 12 28 618 beschrieben werden.

DieCalciumantagonisten umfasseneine bekannteKlassevonphysiologischaktivenSubstanzen,diecharakterisiert sind durch ihre calciumantagonistische oder Calcium-blockierende Wirkung. Eine große Anzahl dieser Verbindungen hat eine weite therap. Anwendung gefunden, insbesondere bei der Behandlung von cardiovaskulären Störungen 30 oder Krankheiten, beispielsweise bei der Behandlung von coronarer Insuffizienz, Störungen dm cerebralen Zirkulation, Hypertension und bei der Behandlung anderer Störungen der peripheren Zirkulation. Bevorzugt wmden die Calciumantagonisten als Vasodilatatoren, beispielsweise bei der Behandlung der Hypertension verwendet Von einem bekannten Calciumantagonisten, dem Nifedipin (AUSTRIA CODEX 1981/82, Seite 15) ist bekannt, daß es die Wirkung von blutdrucksenkenden Präparaten verstärken bzw. erhöhen kann. 35 Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nunmehr gefunden, daß pharmazeutische Präparate, die a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon und b) einen Calciumantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon 40 enthalten, überraschende und unerwartete pharmazeutische Eigenschaften mit einem speziell günstigen oder verbesserten pharmakologischen/therapeutischen Profil besitzen. Insbesondere wurde gefunden, daß die gemeinsame Verabreichung einer Komponente a) und einer Komponente b) zu einer unerwarteten Verlängerung der vasodilatatorischen/antihypertensiven Wirkung im Vergleich zu den Einzelkomponenten führt wie dies sowohl den 45 Resultaten von Tierversuchen als auch von klinischen Tests zu entnehmen ist. Die gemeinsame Verabreichung der Komponenten a) undb), beispielsweise in Form eines pharmazeutischen Präparates, beispielsweise wie nachfolgend im einzelnen beschrieben, ist, wie oben ausgeführt, von speziellem Wert beispielsweise bei der Behandlung der Hypertension.

In Übereinstimmung mit dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zu Herstellung 50 eines pharmazeutischen Präparates, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon und 55 -2-

I. AT 393 625 B b) einen Calciumantagonisten der Formel

A

ks y Ri worin A für Reste der Formeln

(b) (c) (a) steht und

Rj Wasserstoff oder (Cj _g) Alkyl und R2 und R5 unabhängig voneinander (C j_g)Alkyl oder (Cß.^Cycloalkyl bedeuten und falls A für den Rest (b) steht einer der Substituenten R2imd R5 auch für eine (Cj^Hydroxyalkyl- oder eine Cyanogruppe stehen kann, R3 und R4 unabhängig voneinanderfiir eine Cyano- oder eine -S02(C j Alkyl-Gruppe oder für Reste der Formeln -COOR7 oder / COO(CH2)2-N^

stehen, worin R? (Cj _g) Alkyl, Phenyl, (Cy,jQ)Phenylalkjd, (Cj^Alkoxyalkyl oder (C^ylCycloalkyl bedeutet, wobei, falls A für den Rest (b) steht, der Substituent Ry auch eine Trifluoroäthylgruppe bedeuten kann, R10 und Rjj unabhängig voneinander (Cj_g)Alkyl oder (Cy. jQ)Phenylalkyl bedeuten,

Rg Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluoromethyl (Cj^)Alkylthio oder (Cj^Alkoxy bedeutet, m für 1 steht, wobei, falls A für den Rest (b) steht und Rg Halogen bedeutet m auch für 2 stehen kann und X O oder S bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon in einem Verhältnis von a) zu b) von 1: 1 bis 1:50 Gewichtseinheiten miteinander kombiniert

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung des Präparates wird als a) vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von Co-dergocrine, beispielsweise, wie oben beschrieben, verwendet. Insbesondere bevorzugt als Komponente a) ist das Co-dergocrine, mesylat -3-

AT 393 625 B

Die Verbindungen der Formel I sind bekannt bzw. können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

In der Formel I enthält Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bedeutet es Methyl oder Äthyl. Ein Alkylthio oder Alkylsulfonyl-Substituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der Alkoxy*Teil im Alkoxyalkyl-Restin COOR7 ist vorzugsweise nicht an das α-Kohlenstoffatom, sondern vorzugsweise an das terminale Kohlenstoffatom gebunden. Ein Alkoxyalkyl-Substituent enthält als Alkylenrest vorzugsweise einen Ethylen- oder Propylen-Rest. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom und ist speziell Chlor. Der Cycloalkyl-Rest ist zweckmäßigerweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. R2 ist zweckmäßigerweise identisch mit Rg,

Rg ist zweckmäßigerweise Halogen, Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl und befindet sich vorzugsweise in ortho-oder meta-Stellung zur Bindungsstelle des Dihydropyridin-Restes. Falls A dieFormel a) besitzt, istRg vorzugsweise Wasserstoff.

Als besonders geeignete Verbindungen der Formel I, worin A den Rest (a) bedeutet können gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere die in der nachfolgenden Tabelle enthaltenen Verbindungen 1 bis 59 verwendet werden. (Y bedeutet in der Tabelle die Position des (a)-Restes,deran den Dihydropyridin-Rest gebunden ist). (Es folgen Quertabellen) -4-

AT 393 625 B

Eh ή· >n <n X Ο Ο O co co O O co co O co O co co O vo Μ Η Μ Μ Μ M ^ )H Η Η Η H a X NH NN NN NH NH n* »n kk kk MH a a CO CO CO CO CO CO co co CO CO CO CO CO CO co «Λ NH NH NH NH NH NH NH nH NH MH NH NN a a NH NH NH NH NH N MH N Μ H a a u u u y y y y u y y u y y y y P? co

pT

Veibindvmgs Nr.

CS /—s sT ya <o «nU CO® B IO W r ECSS*... / U w U U U U

s M

cs cs /—N /-S co coa a y u%% EC M sc PC B CSrj Π -CS.CS W W.88.. üüüüü

co EC V U »n EC cf eTsT U O I y. V» - co co cojq . ZffiZÖu u u u u co co co co co co NH Μ NH Μ Μ M Η Η Η H W W üüüüüü

M NH Μ M NH HH |Jh Mh NH MH W HM rt M CO Tf Ο β u u flgÜSS0 2S Ϊ5 iS ^tTcS /’cs'"cj'"oi'"cS a ec cc su u y u »w» V< V" »w»8888 u u u u co o «η üü\ 2, csa y. / u CH0C*H. co W u

coB co co co coa a a a uuuu coay coay

SB 00 a a a a

Oi Ο η N a 5-

>< X

AT 393 625 B

cn OOOOOOOw)toOtflWM!«v)«OMMtflMZ)OOwOO

co B

eo X vo 05

ö 8ο u ο 8 ο οX B x B B x B x B X X «A ri- SC 4 X ri- X «A r^- X 4 X E X E X

*Tt X co cn triyt λ co eo co. co mm mmmmmmmmmmmmmmmm a a a<|<la a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a u üüNNüüüüUüüüUüüüüüüuuuüUüüü in a VO CO to

in m imnmici B B JPJP A A CN CS CN CNA m <n U >n ιλΟ, inmin rnO, x jp^rx jpjpx x xjpjpx a a a a — a r<N<Njj a a cs cs cs csq _______________88888888____ uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuouuuuu cn 05 cnau.

IaT u m«OPcT u

XTi ÖÖ vo U in cn cn m Jf>® CNsT u «η «η in

m ^ϊΐϊΐΓ „ m r££ .r» r i r i n ri n γϊ η >,«✓ j£j jfj cN CN CN cnS ffl S_______________8888888888 ÜUUUÜÜÜÜÜÜUUÜÜUUÜUÜUÜUÜÜÜÜU

es X

co B O Λ Λ Λ Λ cococococococococococococococococococococococo <1<1<1<1 wwK«aaaaaaaaaaaaaaaaaaa \l N NN üüuüüüuüüüüuüüüuuuüüüuü

HH HH HM HH HM HM hH HH HM HH HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM

Verbindungs Nr. >n

vet^oooiO'Htsm i—ii—ii—ii—ICSCSCSCS invoc^eoovO’-'cscO'S-mvot^oooNO^cs cscscscsMmmmmmmmmmms-'t't -6-

AT 393 625 B

>< X \o 0$

Oi P? CO P$ Ί· Tf

OnOOOOcoviOOOO co fncnwfnwwwwcnfnfn ^iJhwmhwhhmhhhh uuuuuuuuuuuu CS31 -5^· >/> «λ «λμ U in in ifl co uuuuuuuuuuuu cs cs /—N /—N sPecT Uü o o o o

«WWW m a u wnnw ssss u u u u cs tc CJ W-> ln IO S'Cd Cd td Cd cs cs cs üüüü 0 r~ M s § bo e •s .s1 δ T3 C ä 2 j= o o 3 o *o e

M

bö c 9 Ό C 9 fl> TS a o bO fl?

CS cO Cd 8 « CΊΟ ffi K» Γ)

N in in ui 3¾¾¾ .....aa<«i888«88 ® ® ^co® iS N MB cs cs cs CS® p. >C'?1uUUF|UUU Φ 8888888 8

UUUUUUUUUUUU u m w

'Ts vn «λ ffi JP® W jj ® _CS_CS

U U U U cnfncncntcicncnmtntcicncn co co co co co CS KWWWWWMWWWWW ® WWW® 05 UUUUUUUUUUUU u uuuu

Wmmmmmmmmmhhhh WMWKWKhhhhhhhhhh t- S CO,«** ffi t) S a U e o > S e 00 s c es J U3 £ 03

03 OSI o £ £

I COTfmvOt^OOONOHCSCOrf ^ττ^^^τί^ιηιηιηιηιη m in \o r- oo on in m m in iS δ T3 § § 00 T>ll •ji ω ö n s». p u -7-

AT 393 625 B

S >< X

VO

B <n

B P?

m B

pT

Verbindungs Nr. ^ PN 1 I 1 1 mH N N Η Η Η H 1 1 1 I 1 ( 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 Q cs cs CS όεεόεό O-Cl 2,3-di- m-NO m-NO % ε § cn cs>7 cn M W fO CO (Ο Λ B B B r) üüüV B Μ Μ Μ Μ Μ M MH MH MH MH MH Ä ü U U ü ü ü u Ό CS I « ω oo

m in JpB B Jp « SC cs csSC SC u u u u SC cn cs tP8-S§ csffi K ΛΤ«ϋΝ. JFsö is” >nπ w sc sc ® ynnn cs

U U U

cs es ^B B U ü W88___U ü u u u u m m

s cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn »T* HM »T* »T* MM M M hrl hrl Irl hC Μ H W Μ NH NH HH NH NH NH NH UUUU U UÜUÜÜÜ

SB BB

S»h cs cn VO VO VO ·§ ö 4-k *8§I t- 00 ε >* x

VO B

cn B U OT 45 0 ca C 1 e n s £ g> 3 •o c •e w 8 •ag! i oo c · *r j= s »3 cng •a

I Μ Μ Μ Μ Μ M Η Η Η Η Η Η m-T «n vo oo σν O vo <o vo vo VO t" £I op •o .S •e >

in B

cn B U

cn B

cs B

B

cn B U

8-

AT 393 625 B

Als Calciumantagonisten werden die Verbindungen der Formel I mit den Nummern 7,21,22,39,41,45,48, 51-57,59,60,65,66,67 und 68 bevorzugt. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen mit den Nummern 21, 22,51,54,55,65,66 und 67, insbesonderebevorzugt wird jedoch die VerbindungNr. 65 (l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester) mit der Bezeichnung Nifedipin.

In demFall, in dem der Calciumantagonist gemäß b)Säureadditionssalzebildet,kann dieser gemäß der Erfindung sowohl in freier Form als auch in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Fumarate und Maleinate.

In dem erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Präparat sind die Wirkstoffe gemäß a) und gemäß b) in einem Verhälthis von 1:1 bis 1:50 anwesend, vorzugsweise von 1:2,5 bis 1:25, ganz besonders von 1:5 bis 1:10 insbesondere 1:10 Gewichtsteile (a: b) anwesend sein.

Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten pharmazeutischen Präparate enthalten die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis i) von 0,5 bis 10 mg a); von 0,5 bis 100 mg b); vorzugsweise ii) von 1,0 bis 7,5 mg a); von 5,0 bis 75 mg b); besonders bevorzugt iii) von 2,0 bis 5,0 mg a); von 10 bis 60 mg b); ganz besonders bevorzugt iv) von 2,0 bis 4,0 a); von 10 bis 30 mg b); insbesondere v) 2,0 oder 4,0 mg a); etwa 20 mg b)

Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten pharmazeutischen Präparate sind in Form einer Einheitsdosis beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung der Hypertension und zur Verabreichung beispielsweise lx oder 2x bis 4x täglich geeignet. Sie enthalten zweckmäßigerweise die Komponenten a) und b) pro Einheitsdosis in den Anteilen, die oben unter i) bis v) angegeben sind.

Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten pharmazeutischen Präparate können auf an sich bekannte Weise unter Verwendung bekannter galenischer Verfahren, beispielsweise durch Vermischen der Komponenten a) und b), gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen wie Füllstoffen, Granuliermitteln, Zersetzungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Dispersionsmitteln, Netzmitteln, Farbstoffen und Konservierungsmitteln hergestellt werden.

Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten pharmazeutischen Präparate befinden sich zweckmäßigerweise in fester Form, beispielsweise in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten oder Kapseln, andererseits können sie sich auch in Form von Suspensionen oder Emulsionen befinden. Vorzugsweise werden sie in die Form von Einheitsdosen gebracht, insbesondere in Form von Einheitsdosen, die für orale Verabreichung, beispielsweise als Tabletten, Kapseln und ähnliches, geeignet sind. Solche Einheitsdosen können die Komponenten a) und b) getrennt enthalten, beispielsweise in getrennten Schichten in einer Mehrschicht- oder Mantdtablette oder in getrennten Räumen innerhalb einer Mehrkammer-Kapsel.

Die Komponente a) ist im erfindungsgemäß hergestellten Präparat vorzugsweise in Form einer festen Lösung anwesend, die man beispielsweise unter Verwendung des in der DE-OS 29 50154 beschriebenen Verfahrens erhält Solche festen Lösungen werden hergestellt durch Auflösen der Komponente d) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Polymeren und gegebenenfalls einem pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylensteryläther in einem niederen Alkanol und Verdampfen des niederen Alkanols, wobei die gewünschte festeLösung erhalten wird.

Zur Herstellung von festen Lösungen geeignete pharmazeutisch annehmbare Polymere sind insbesondere unvemetzte Poly-N-vinylpyrrolidon-2-Polymere mit einem mittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 100.000, insbesondere von 11.500 bis 40.000, besonders bevorzugt von 20.000 bis 30.000. Zur Verwendung in diesem Verfahren geeignete Alkanole sind insbesondere Methanol undEthanol. GeeignetePolyoxyalkylen-steryläther sind vorzugsweise Polyoxyalkylen-cholesteryl-äther, insbesondere Polyoxyethylen-cholesteryl-äther und ganz besonders das im Handel unter dem Namen SOLULAN C-24 bekannte Produkt (American Cholesterol Products, Inc.).

Die gemäß obigem Verfahren erhaltene, die Komponente a) enthaltende feste Lösung wird zweckmäßigerweise getrocknet und in Pulverform gebracht, beispielsweise durch Vermahlen der getrockneten festen Lösung. Die pulverförmige feste Lösung wird danach mit der Komponente b) und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt Die so hergestellten pharmazeutischen Präparate können dann in die gewünschte Verabreichungsform gebracht werden, beispielsweise in Kapseln, Tabletten, Pellets oder Granulate. Solche Verabreichungsformen besitzen zweckmäßigerweise einen enteralen Überzug, d. i. einen Überzug, der sich erst im Darm löst und damit gegen die Auflösung in Magensäften schützt und der gemäß den in der DE-OS 29 50154 beschriebenen Verfahren aufgetragen werden kann.

Das Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäß der Erfindung kann beispielsweise so erfolgen, daß man -9-

AT 393 625 B (1) die Komponente a) und geeignetes, pharmazeutisch annehmbares, polymeres Material und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylensteryläther in einem niederen Alkanol auflöst. (2) den niederen Alkanol verdampft wobei eine feste Lösung erhalten wird, die die Komponente a) und das unter (1) besprochene polymere Material gegebenenfalls zusammen mit dem unter (1) genannten Polyoxyalkylen- 5 steryläther enthält. (3) die feste Lösung in einen im wesentlichen trockenen pulverförmigen Zustand überführt. (4) das gemäß (3) erhaltene trockene Pulver mit der Komponente b) vermischt und (5) das gemäß (4) erhaltene Gemisch zu festen Verabreichungsformen beispielsweise einer Tablette, einer Kapsel, einem Pellet oder einem Granulat verarbeitet und falls erwünscht 10 (6) auf die derart erhaltene feste Verabreichungsform einen erst im Darm löslichen Überzug aufbringt

Obzwar solche feste Verabreichungsformen im allgemeinen bevorzugt werden, umfaßt die vorliegende Erfindung ebenfalls die Herstellung flüssiger pharmazeutischer Präparate, beispielsweise von Injektionslösungen.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Zurverfügungstellung einer Packung oder einer IS Verabreichungsvorrichtung, die die gemeinsame Verabreichung der Komponenten a) und b) ermöglichen. In diesen

Packungen oder Verabreichungsvorrichtungen befinden sich die Komponenten a) undb) vorzugsweise in getrennten Einheitsdosen. Vorzugsweise enthalten die Packungen und die Verabreichungsvorrichtungen Hinweise für die gemeinsame Verabreichung der Wirkstoffe a) und b) in vorbestimmten täglichen Dosen. Diese Hinweise können beispielsweise direkt auf den Packungen oder den Verabreichungsvorrichtungen aufgedruckt sein. 20 Wieobenbereitsausgeführt,besitzendiegemäßdemerfindungsgemäßenVerfahrenerhaltenenpharmazeutischen

Präparate, die a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon und b) einen Calciumantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon enthalten überraschend vorteilhafte pharmakologische/therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine im Vergleich zu den Einzelkomponenten langandauemde blutdrucksenkende Wirkung und eine gute Verträglichkeit bei einmal täglicher 25 Verabreichung.

Bei Untersuchung einer Kombination von 2 mg Co-dergocrine-mesylat und 20 mg l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester (Verbindung 65-Nifedipin) hat es sich gezeigt, daß beide Einzelsubstanzen, für sichbetrachtet, zur gegensinnigen Veränderung der Katecholamine und der Plasmareninaktivität führen. WährendNifedipindenPIasma-Noradrenalin- und Adrenalingehalt sowie die Plasmarenin-Aküvität erhöht, 30 führt Co-dergocrinemesylatzueinerReduktion.NachVerabreichungobigerKombinationbleibtderNoradrenalingehalt gegenüber dem Niveau vor Verabreichung unverändert Bei Vergleich der blutdrucksenkenden Wirkung der vorstehend angeführten Kombination mitNifedipin hat sich gezeigtdaßim Gegensatz zuNifedipinbei Verwendung der Kombination der Blutdruck bei einmal täglicher Verabreichung auch noch 21-24 Stunden nach Verabreichung statistisch signifikant gesenkt werden kann. 35 Die bei diesem Vergleich erhaltenen Resultate sind in der Abbildung 1 zusammengefaßt

In Abbildung 2 ist die durch vorstehend angeführte Kombination »zielte ganztägige Blutdrucksenkung aufgezeichnet

Bei den klinischen Untersuchungen hat es sich ferner gezeigt, daß die vorstehend angeführte Kombination nicht nur den Blutdruck über längere Zeitspannen wirksamer senkt als Nifedipin, sondern auch wesentlich verträglich» 40 ist In der nachfolgenden Tabelle sind die jeweils bei Verabreichung der vorstehend angeführten Kombination und

Nifedipin aufgetretenen unerwünschten Ereignisse festgehalten.

Manifestation Unerwünschte Ereignisse

Kombination Nifedipin Intensität Total Total Intensität L M S L M S Kopfschmerz 5 6 1 12 26 13 12 1 Ödeme 1 6 - 7 13 4 5 4 Flush 8 7 2 17 18 10 4 4 Hitze-/Wärmegefühl 3 2 2 7 17 6 7 4 Abgeschlagenheit 4 4 - 8 6 3 2 1 Tachykardie 1 3 1 5 11 5 2 4 Schwindel 5 2 1 8 12 6 6 - gastro-intest. Beschwerden 11 4 2 17 17 11 3 3 sonstige 4 4 1 9 10 2 5 3 -10-

AT 393 625 B

Fortsetzung

Manifestation Unerwünschte Ereignisse

Kombination Nifedipin Intensität Total Total Intensität L M S L M S Nennung total 42 38 10 90 130 60 46 24 % bzgl. total 47 42 11 46 35 18 Patienten 156 157 Nennung/Patient 0.57 0.83 L - schwach M=mäßig S - schwer

Zur Normalisierung des Blutdruckes wurde bei diesen Studien die Dosis individuell angepaßt. Die Verträglichkeitsvergleiche zeichnen sich also durch ihre Praxisnähe aus.

Wie den Resultaten der Untersuchung zu entnehmen ist, sind die gemäß der Erfindung hergestellten pharmazeutischenPräparate verwendbar zur Behandlung derHypertension,d.i.zurVerwendungals blutdrucksenkende Mittel mit überraschend langer Wirkungsdauer bei guter Verträglichkeit.

Zusätzlich zeigen die gemäß der Erfindung hergestellten Präparate überraschend vorteilhafte vasodilatorische Wirkungen auf Kapilargefäße im Bereich der Halsschlagader, wobei die vasokonstriktorische Wirkung von Serotonin reduziert und die begleitende Dysregulation gehemmt wird. Die pharmazeutischen Präparate, gemäß der Erfindung hergestellt, sind dementsprechend ebenfalls verwendbar zur Prophylaxe oder Behandlung von Migräne und vaskulärem Kopfschmerz, beispielsweise „duster headache“ und im besonderen zur Intervallbehandlung (Prophylaxe) der Migräne.

Dementsprechend können die gemäß der Erfindung hergestellten pharamzeutischen Präparate zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Vorbeugung des «höhten Blutdrucks, von Migräne oder des vaskulären Kopfschmerzes geeignet ist, verwendet werden.

Dieexakten täglichen Dosen der Komponenten a) undb) hängen sowohl von dem gewählten Calciumantagonisten als auch von der Art der Verabreichung ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate bei Verabreichung der oben beschriebenen Einheitsdosen [beispielsweise enthaltend von 0,5 bis 10 mg, vorzugsweise von 1,0 bis 7,5 mg, besonders bevorzugt von 2,0 bis 4,0 mg a) und von 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise von 5,0bis 75 mg, besonders bevorzugt von 10 bis 60 mg, ganz besonders bevorzugt von 10 bis 30 mg b)] 1 x täglich «halten. Besonders bevorzugte tägliche Dosen der Komponente b) [Nifedipin] liegen in der Größenordnung von 10 bis 60 mg.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben das Herstellungsverfahren der Präparate gemäß der Erfindung.

BeigpigU:

Herstellung von Tabletten enthaltend 2 mg Co-dergocrine-methansulfonat und 20 mg Nifedipin.

Jede Tablette enthält: a) 2,00 mg Co-dergocrine-methansulfonat b) 0,14 mg Polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN(R) C-24) c) 4,5 mg Polyvinylpyrrolidon (unvemetzt) d) 20,0 mg l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester (NIFEDIPIN) e) 15,57 mg Polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN(R) C-24) f) 7,93 mg Cellulose g) 2,29 mg Maisstärke h) 109,07 mg Laktose i) 70,19 mg Cellulose j) 3,98 mg Aerosil h) 4,29 mg Magnesiumstearat 239,96 mg Total

Die Komponenten a) bis c) sind in Form einer festen Lösung. Die Komponenten d) bis g) sind in Form eines Granulats. Die feste Lösung und das Granualat werden zusammen mit den weiteren Zusätzen h) bis k) tablettiert. -11-

AT 393 625 B

Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:

Al Herstellung der festen Lösung: ln einen Kolben von 1 Ltr. Rauminhalt weiden 15,0 g Co-dergocrine-methansulfonat, 1,5 g Polyoxyethylen-cholesterolether (Solulan(R) C-24) und33,95 g Polyvinylpynolidon (mittl. Mol. Gew. 25.000) und250ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei ein» Badtemperatur von 60 °C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf ca. 60 °C erwärmt Dabei entsteht eine klare Lösung. Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck und ein» Badtemperatur von 60 °C soviel Lösungsmittel abgedampft bis d» Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt Danach erfolgt die Trocknung im Vakuum-Trockenschrank bei 30 °C, ca. 1 Torr., ca. 12 Stunden, das Vermahlen und Nachtrocknen. B) Herstellung des Granulates: 43,48 g l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester und 34,13 g Polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN C 24) w»den in Methanol gelöst In einem geeigneten Gefäß werden 17,39 g Cellulose und 5,0 g Maisstärke in der Wirkstofflösung suspendiert und das Gemisch zur Trockne eingedampft C) Herstellung der Tabletten: 19,17 g des gemäß B) hergestellten Granulats werden mit2,79gdesgemäß A) hergestellten Pulvers (30%ige feste Lösung) von Co-dergocrine-methansulfonat 45,81 g Laktose, 29,48 g Cellulose, 1,67 g Aerosil und 1,8 g Ma-gnesiumstearat vermischt und zu Tabletten der oben genannten Zusammensetzung verpreßt

Die so erhaltenen Tablettenkerne werden gegebenenfalls anschließend mit einer Lösung von

Celluloseacetat-phthalat (CAP) 90,0 g

Di-n-butylphthalat 22,5 g

Aceton 240,0 g

Aethanol 21,0 g

Dichlormethan 526,5 g 900,0 g unter V»wendung ein» Handsprühpistole und bei einem Sprühdruck von 1 bis 1,5 bar mittels des bekannten Intervallsprühverfahrens besprüht bis die Tablettenk»ne mit jeweils ca. 10 mgdes Gemisches Celluloseacetatphthalat und Di-n-butylphthalat überzogen sind. Die so »haltenen beschichteten Tabletten sind magensaftresistent

Beispiel 2:

Herstellung von Tabletten enthaltend 4 mg Co-dergocrine methansulfonat und 20 mg Nifedipin Jede Tablette enthält: a) 4,00 mg Co-dergocrine-methansulfonat b) 0,28 mg Polyoxyethylen-cholesterolether (SOLULAN(R) C-24) c) 9,0 mg Polyvinylpyrrolidon (unvemetzt) d) 20,0 mg l,4-Dihydro-2,6-dimethy!4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester (NIFEDIPIN) e) 15,57 mg Polyoxyethylen-cholesterolether (SOLULAN(R) C-24) f) 7,93 mg Cellulose g) 2,29 mg Maisstärke h) 105,14 mg Laktose i) 67,48 mg Cellulose j) 3,98 mg Aerosil k) 4,29 mg Magnesiumstearat 239,96 mg Total -12-

Claims

AT 393 625 B Herstellung der Tabletten: 19,17 g des gemäß Abschnitt B) des Beispiels 1 hergestellten Granulats weiden mit 5,58 g des gemäß Abschnitt A) des Beispiels 1 hergestellten Pulvers (30 %ige feste Lösung) vonCo-dergocrine-methansulfonat,44,16gLactose, 28,34 g Cellulose, 1,67 g Aerosil (amorphes Siliciumdioxid) (Degussa) und 1,8 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten der imTitel genannten Zusammensetzung veipießL Die so erhaltenen Tabletten werden gegebenenfalls anschließend, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit einer magensaftresistenten Celluloseacetatphthalat-Di-n-butylphthalatschicht überzogen. Zur Veranschaulichung der im Vergleich zu Nifedipin überraschend langen Wirksamkeit der Kombination werden die Fig. 1 (bestehend aus den Teilen a und b) und 2a, b angegeben. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Kombinationspräparates zur Behandlung von hohem Blutdruck und Migräne enthaltend Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon dadurch gekennzeichnet, daß man a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon und b) einen Calciumantagonisten der Formel *ί ί|Τ — Rj 1 Ri SRa I. worin A für Reste der Formeln

<b) U>

steht und Rj Wasserstoff oder (Cj _g)Alkyl und R2 und R5 unabhängig voneinander (C j _g) Alkyl oder (Cgy)Cycloalkyl bedeuten und falls A für den Rest b) steht einer der Substituenten R« und R* auch für eine (Cj^Hydroxyalkyl- oder eine Cyanogruppe stehen kann,

-COORy oder -13- AT393625B /R10 stehen, COO(CH2)2-N^ R 11 worin R? (Cj_g)Alkyl, Phenyl, (Cy.j^)Phenylalkyl, (Cß^Alkoxyalkyl oder (Cj^Cycloalkyl bedeutet, wobei, felis A für den Rest (b) steht, der Substituent R7 auch eine Trifluoroäthylgruppe bedeuten kann, R10 undRjj unabhängig voneinander (Cj^)Alkyl oder (Cy.jQ)Phenylalkyl bedeuten, Rg Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluoromethyl, (Cj^Alkylthio oder (Cj ^Alkoxy bedeutet, m für 1 steht wobei, falls A für den Rest (b) steht und Rg Halogen bedeutet, m auch für 2 stehen kann und X O oderS bedeutet oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon in einem Verhältnis von a) zu b) von 1:1 bis 1: 5QGewichtseinheiten, zweckmäßigerweisein Anwesenheiteinespharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels oder Trägerstoffes, miteinander kombiniert
2. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff a) Co-dergocrine-mesylat einsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß manalsWirkstoffb)l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitraphenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylestereinsetzL
4. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1:2,5 bis 1:25 Gewichtseinheiten einsetzt
5. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1:5 bis 1:10 Gewichtseinheiten einsetzt
6. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 2,0 oder 4,0 mg zu 20 mg einsetzt
7. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäß den Ansprüchen 1 Ins 6, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) die Komponente a) und ein geeignetes, pharmazeutisch annehmbares, polymeres Material und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylensteryläther in einem niederen Alkanol auflöst; (2) den niederen Alkanol verdampft wobei eine feste Lösung erhalten wird, die die Komponente a) und das unter (1) angeführte polymere Material gegebenenfalls zusammen mit dem unter 1. genannten Polyoxyalkylensteryläther enthält; (3) die feste Lösung in einen im wesentlichen trockenen pulverförmigen Zustand überführt; (4>das gemäß (3) erhaltene trockene Pulver mit der Komponente b) vermischt und (5) das gemäß (4) erhaltene Gemisch zu festen Verabreichungsformen beispielsweise einer Tablette, einer Kapsel, einem Pellet oder einem Granulat verarbeitet und falls erwünscht (6) auf die derart erhaltene feste Verabreichungsform einen erst im Darm löslichen Überzug aufbringt. Hiezu 2 Blatt Zeichnungen -14-