DE60028955T2

DE60028955T2 - R-hydroxynefazodon

Info

Publication number: DE60028955T2
Application number: DE60028955T
Authority: DE
Inventors: J. Timothy Concord BARBERICH; D. Paul Sudbury RUBIN; E. William Littleton YELLE
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-07
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2020-04-08
Also published as: EP1171133B1; US20020052382A1; ES2262515T3; US6384037B1; CA2369732A1; ATE330607T1; EP1171133A2; WO2000061128A2; WO2000061128A3; DE60028955D1; US6465470B2; JP2002541191A; AU4215300A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von R-Hydroxynefazodon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression unter Verwendung von R-Hydroxynefazodon und Arzneimittel, die R-Hydroxynefazodon enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Nefazodon oder 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on ist zur Behandlung von Depression durch die Nahrungsmittel- und Medikamentenbehörde der Vereinigten Staaten von Amerika (United States Food and Drug Administration (US FDA)) zugelassen. Es ist unter dem Handelsnamen SERZONE^® von Bristol-Myers Squibb erhältlich. Nefazodon hat die Struktur der Formel I:
Studien haben gezeigt, dass Nefazodon im Körper weitgehend metabolisiert wird (siehe zum Beispiel Green, D. S. und Barbhaiya, R. H., Drug Disposition, 1997, 260–275 (1997)). Eines dieser Stoffwechselprodukte ist das hydroxylierte Derivat 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)1-piperazinyl]propyl]-5-(1-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-4-(phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, II, CAS-Registrierungsnummer 98159-82-1, auch bekannt als Hydroxynefazodon.
Die Stereochemie des Stoffwechselprodukts II ist bis jetzt in der Literatur noch nicht definiert worden. Es wird angenommen, dass das Hydroxystoffwechselprodukt von Nefazodon zur therapeutischen Aktivität von Nefazodon beiträgt (Malik, K., Journal of Psychopharmacology, 1– 4 (1996). Die Verwendung von Hydroxynefazodon als Antidepressivum ist in US-Patent Nr. 4,613,600 offenbart. Weder Hydroxynefazodon (razemisch) noch eines seiner Stereoisomere ist gegenwärtig im Handel erhältlich.
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Nefazodon die neuronale Aufnahme von Serotonin und Norepinephrin hemmt. Nefazodon besetzt zentrale 5-HT₂-Rezeptoren bei nanomolaren Konzentrationen und dient als ein Antagonist an diesem Rezeptor.
Es ist gezeigt worden, dass Nefazodon α₁-adrenergen Rezeptoren entgegenwirkt, eine Eigenschaft, welche mit dem Orthostasesyndrom verbunden sein kann. In vitro-Bindungsstudien zeigten, dass Nefazodon keine wesentliche Affinität zu den folgenden Rezeptoren aufwies; α₁- und β-adrenergen, 5-HT_1A-, cholinergen, dopaminergen oder Benzodiazepin-Rezeptoren.
Nefazodon-Hydrochlorid wird schnell und vollständig absorbiert, aber wegen des vorstehend besprochenen umfangreichen Stoffwechsels ist seine absolute Bioverfügbarkeit gering, etwa 20%, und variabel. Spitzenplasmakonzentrationen treten nach etwa einer Stunde auf, und die Halbwertzeit von Nefazodon beträgt 2–4 Stunden.
Sowohl Nefazodon als auch Hydroxynefazodon zeigen nichtlineare Kinetiken sowohl für die Dosis als auch für die Zeit, wobei AUC und C_max mehr als proportional mit der Dosis zunehmen und mehr als erwartet bei mehrfacher Dosierung über die Zeit zunimmt, verglichen mit der Einzeldosis.
Die primäre Verwendung von Nefazodon ist die Behandlung von Depression, und mehrere andere Verwendungen von Nefazodon sind in der Patentliteratur offenbart worden. Nefazodon zur Behandlung von Kopfschmerzerkrankungen ist in US-Patent Nr. 5,854,248, zur Behandlung von posttraumatischer Belastungsstörung in US-Patent Nr. 5,852,020, zur Behandlung von Schlafstörungen in US-Patent Nr. 5,116,852 und zur Behandlung von Panikstörungen in der Europäischen Patentanmeldung EP 769 297 beschrieben.
Während Nefazodon eine wirksame Behandlung von Depression, Schlafstörungen, posttraumatischer Belastungsstörung und Panikstörungen sein kann, kann es bestimmte Nebenwirkungen entstehen lassen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die mit Nefazodon verbunden sind, sind Kopfschmerzen, trockener Mund, Somnolenz, Übelkeit und Schwindel. Andere Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Asthenie, Infektion, Grippesyndrom, Schüttelfrost, Fieber, Nackensteifigkeit, Hypotension, Pruritus, Hautausschlag, Übelkeit, Verstopfung, Dyspepsie, Diarrhöe, erhöhter Appetit, Übelkeit und Erbrechen, peripheres Ödem, Durst, Arthralgie, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Verwirrtheit, Gedächtnisstörung, Parästhesie, Vasodilatation, anormale Träume, verringerte Konzentration, Ataxie, Inkoordination, psychomotorische Retardierung, Tremor, Hypertonie, verringerte Libido, Pharyngitis, Husten, unscharfes Sehvermögen, anormales Sehvermögen, Tinnitus, Geschmacksperversion, Sichtfelddefekt, Harnfrequenz, Harnweginfektion, Harnverhaltung, Vaginitis und Brustschmerz. Außerdem ist bekannt, dass Nefazodon Sinusbradykardie und Orthostasesyndrom verursacht.
Es ist deshalb wünschenswert, eine Verbindung mit den Vorteilen von Nefazodon zu finden, welche nicht die vorstehend beschriebenen Nebenwirkungen aufweist.
Die Erzeugung von Hydroxynefazodon findet in der Leber durch die Enzyme des P450-Systems, genauer von CYP3A4, statt, und Nefazodon ist ein Inhibitor von CYP3A4. Andere Arzneistoffe, welche das CYP3A4-Isozym hemmen, können die Erzeugung dieses Stoffwechselprodukts behindern. Außerdem kann die Mitverabreichung eines anderen Arzneistoffs, der durch CYP3A4 metabolisiert wird, zu erhöhten Blutkonzentrationen von einem oder beiden Arzneistoffen führen. Zum Beispiel können bekannte Inhibitoren von CYP3A4, wie Erythromycin, Ketoconazol und Cimetidin, die Hydroxylierung von Nefazodon behindern. Auf der anderen Seite kann die Disposition von Arzneistoffen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wie Terfenadin und Haloperidol, durch Nefazodon behindert werden, und Verbindungen, welche Induktoren von CYP3A4 sind, können einen schnelleren Stoffwechsel von Nefazodon bewirken, wenn mitverabreicht.
Es würde wünschenswert sein, eine Verbindung mit den Vorteilen von Nefazodon, aber mit weniger Arzneistoff-Arzneistoff-Abhängigkeiten zu finden.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist nun entdeckt worden, dass das R-Isomer des Hydroxystoffwechselprodukts von Nefazodon, R-Hydroxynefazodon, eine wirksame Behandlung von Depression, welche die Nebenwirkungen nicht entstehen lassen, die mit Nefazodon verbunden sind. Deshalb betrifft in einer Ausführungsform die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Depression, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von R-Hydroxynefazodon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an eine Person, die eine derartige Therapie benötigt, umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird R-Hydroxynefazodon oral in einer Menge von etwa 25 mg bis etwa 1000 mg pro Tag, vorzugsweise von etwa 200 mg pro Tag bis etwa 600 mg pro Tag verabreicht. Eine bevorzugte Dosierungsform sind Tabletten oder Kapseln.
In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das R-Hydroxynefazodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung R-Hydroxynefazodon, das im Wesentlichen frei von S-Hydroxynefazodon ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die aktive Verbindung der Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist R-Hydroxynefazodon. Hydroxynefazodon enthält ein einzelnes chirales Zentrum und existiert deshalb in einer R- und einer S-Konfiguration. Keines der Enantiomere ist in der Literatur beschrieben worden. Die Struktur von R-Hydroxynefazodon ist in Formel III gezeigt:
Das R-Hydroxynefazodon, das für die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist im Wesentlichen frei vom S-Stereoisomer von Hydroxynefazodon, S-Hydroxynefazodon. Der Begriff „im Wesentlichen frei vom S-Stereoisomer", wie hier verwendet, bedeutet, dass die Verbindung und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen wesentlich größeren Anteil des R-Isomers von Hydroxynefazodon im Verhältnis zum S-Isomer von Hydroxynefazodon enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die Zusammensetzungen mindestens 90 Gew.-% R-Hydroxynefazodon und 10 Gew.-% oder weniger S-Hydroxynefazodon. Stärker bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen mindestens 98 Gew.-% R-Hydroxynefazodon und 2 Gew.% oder weniger S-Hydroxynefazodon, und in diesem Fall bedeutet der Begriff „im Wesentlichen frei vom S-Stereoisomer", dass die Zusammensetzungen mindestens 98 Gew.-% R- Hydroxynefazodon und 2 Gew.-% oder weniger S-Hydroxynefazodon enthalten. Diese Prozentsätze beziehen sich auf die Gesamtmenge von Hydroxynefazodon in der Zusammensetzung. Die Begriffe „im Wesentlichen optisch reines R-Isomer von Hydroxynefazodon" oder „im Wesentlichen optisch reines R-Hydroxynefazodon" und „im Wesentlichen optisch reines S-Isomer von Hydroxynefazodon" und „im Wesentlichen optisch reines S-Hydroxynefazodon" sind auch durch die vorstehend beschriebenen Mengen umfasst.
Die vorliegende Verwendung umfasst ein Verfahren zum Behandeln von Depression, welches das Verabreichen einer Menge von R-Hydroxynefazodon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei die Menge ausreicht, um die Symptome von Depression zu lindern, an einen Menschen umfasst, der eine derartige Therapie benötigt. Depression ist durch Änderungen in der Stimmung und durch das Gefühl von intensiver Traurigkeit oder pessimistischer Sorge gekennzeichnet. Die Symptome schließen Schlaflosigkeit, Anorexie, mentale Verlangsamung und Verlust des Antriebs, der Begeisterung und der Libido ein.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Arzneimittel, welches einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge von R-Hydroxynefazodon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst. Vorzugsweise ist die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung formuliert. Stärker bevorzugt liegt die Zusammensetzung in Form einer Tablette oder einer Kapsel vor.
Die Verabreichung von R-Hydroxynefazodon hat im Vergleich zur Verabreichung von Nefazodon weniger Nebenwirkungen zur Folge. Eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen von Nefazodon können durch die Verabreichung von R-Hydroxynefazodon vermieden werden: Kopfschmerz, Asthenie, Infektion, Grippesyndrom, Schüttelfrost, Fieber, Nackensteifigkeit, Orthostasesyndrom, Hypotension, Pruritus, Hautausschlag, trockener Mund, Übelkeit, Verstopfung, Dyspepsie, Diarrhöe, erhöhter Appetit, Übelkeit und Erbrechen, peripheres Ödem, Durst, Arthralgie, Somnolenz, Schwindel, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Verwirrtheit, Gedächtnisstörung, Parästhesie, Vasodilatation, anormale Träume, verringerte Konzentration, Ataxie, Inkoordination, psychomotorische Retardierung, Tremor, Hypertonie, verringerte Libido, Pharyngitis, vermehrter Husten, unscharfes Sehvermögen, anormales Sehvermögen, Tinnitus, Geschmacksperversion, Sichtfelddefekt, Harnfrequenz, Harnweginfektion, Harnverhaltung, Vaginitis und Brustschmerz.
Die Größenordnung einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von R-Hydroxynefazodon variiert mit der Natur und des Schweregrads des zu behandelnden Zustands und des Weges der Verabreichung. Die Dosis und möglicherweise die Dosisfrequenz variieren auch entsprechend dem Alter, dem Körpergewicht und der Antwort des einzelnen Patienten. Allgemein liegt die tägliche Gesamtdosis im Bereich von etwa 25 mg pro Tag bis etwa 1000 mg pro Tag, vorzugsweise von etwa 100 mg pro Tag bis etwa 600 mg pro Tag, in Einzel- oder geteilten Dosen. Es wird ferner empfohlen, dass Kinder, Patienten über 65 Jahren und jene mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung, zuerst niedrige Dosen erhalten und dass die Dosierung durch Titration, bezogen auf die einzelnen Antworten und Blutspiegel, erhöht wird. Es kann erforderlich sein, in einigen Fällen Dosierungen außerhalb dieser Bereiche zu verwenden, wie dem Fachmann ersichtlich ist. Ferner wird bemerkt, dass der Kliniker oder der behandelnde Arzt weiß, wie und wann er die Therapie in Verbindung mit der einzelnen Antwort des Patienten unterbricht, einstellt oder beendet.
Jeder geeignete Weg der Verabreichung kann zum Bereitstellen einer wirksamen Dosierung von R-Hydroxynefazodon an den Patienten verwendet werden. Zum Beispiel können orale, rektale, parenterale (einschließlich subkutaner, intramuskulärer und intravenöser) Wege verwendet werden. Dosierungsformen schließen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln und Pflaster ein.
Die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung umfassen R-Hydroxynefazodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff und können auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Der Begriff pharmazeutisch verträgliche Salze bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Säuren hergestellt werden, die anorganische Säuren und organische Säuren einschließen. Beispielhafte Säuren, die pharmazeutisch verträgliche Salze mit R-Hydroxynefazodon erzeugen, zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind Essigsäure, Benzolsulfon-(Besylat)Säure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure. Das Hydrochloridsalz ist besonders bevorzugt.
Zusammensetzungen, die zur oralen, rektalen und parenteralen Verabreichung geeignet sind, werden durch die vorliegende Erfindung umfasst. Ein bevorzugter Weg der Verabreichung ist oral. Die Zusammensetzungen können bequem in der Einnahmeeinheitsform dargestellt werden und durch eines der Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind. Bevorzugte Einnahmeeinheitsformulierungen sind solche, die eine wirksame Dosis, oder einen geeigneten Bruchteil davon, des Wirkstoffs, von R-Hydroxynefazodon oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthalten.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger einschließen. Der Träger kann in Abhängigkeit von der Formenherstellung, die für die Verabreichung, zum Beispiel oral oder parenteral (einschließlich intravenös), gewünscht ist, eine breite Vielzahl von Formen einnehmen. Bei der Herstellung der Zusammensetzung für eine orale Dosierungsform kann eines der üblichen pharmazeutischen Medien, wie, Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Farbmittel im Fall von oralen flüssigen Herstellungen, einschließlich Suspension, Elixieren und Lösungen, verwendet werden. Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel und Desintegrationsmittel können im Fall von oralen festen Herstellungen, wie Pulver, Kapseln und Kapselchen verwendet werden, wobei die feste orale Herstellung gegenüber den flüssigen Herstellungen bevorzugt ist. Bevorzugte feste orale Herstellungen sind wegen ihrer Leichtigkeit der Verabreichung Tabletten oder Kapseln. Wenn gewünscht, können Tabletten durch wässrige oder nichtwässerige Standardverfahren beschichtet werden. Orale und parenterale Dosierungsformen zur verlängerten Freisetzung können auch verwendet werden.
Orale Sirupe, sowie andere orale flüssige Formulierungen, sind dem Fachmann bekannt, und allgemeine Verfahren zur Herstellung von diesen werden in jedem Standardpharmazieschullehrbuch, zum Beispiel Remington: The Science and Practice of Pharmacy, gefunden: Kapitel 86 der 19. Auflage von Remington mit dem Titel „Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts" beschreibt ausführlich die Herstellung von Sirupen (Seiten 1503–1505) und anderer oraler Flüssigkeiten. In ähnlicher Weise ist die Formulierung zur verlängerten Freisetzung auf dem Fachgebiet bekannt, und Kapitel 94 desselben Dokuments mit dem Titel „Sustained-Release Drug Delivery Systems" beschreibt die allgemeineren Arten von oralen und parenteralen Dosierungsformen zur verlängerten Freisetzung (Seiten 1660–1675). Die relevante Offenbarung, Kapitel 84 und 96, wird hier durch Inbezugnahme eingeführt. Weil sie im Vergleich mit herkömmlichen oralen Dosierungsformen Peakplasmakonzentrationen verringern, sind Dosierungsformen zur regulierten Freisetzung besonders nützlich zum Bereitstellen einer therapeutischen Plasmakonzentration von R-Hydroxynefazadon, während die Nebenwirkungen vermieden werden, die mit hohen Peakplasmakonzentrationen verbunden sind, die mit kömmlichen Dosierungsformen auftreten.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner R-Hydroxynefazodon, das im Wesentlichen frei von S-Hydroxynefazodon ist. Die Herstellung von R-Hydroxynefazodon wird in Beispiel 1 veranschaulicht. Gegebenenfalls können die R- und S-Isomere von Hydroxynefazodon durch Verfahren getrennt werden, die dem Fachmann bekannt sind, zum Beispiel durch Erzeugung von diastereomeren Salzen oder Komplexen, welche zum Beispiel durch Kristallisation getrennt werden können; durch Erzeugung von diastereomeren Derivaten, welche zum Beispiel durch Kristallisation, Gas-flüssig-Chromatographie oder Flüssigchromatographie getrennt werden können; selektive Umsetzung von einem Enantiomer mit einem Enantiomer-spezifischen Reagens, z.B. enzymatische Oxidation oder Reduktion, gefolgt von Trennung der modifizierten und nichtmodifizierten Enantiomere; oder Gas-flüssig- oder Flüssigchromatographie in einer chiralen Umgebung, zum Beispiel auf einem chiralen Träger, wie Kieselsäure mit einem gebundenen chiralen Liganden oder in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels. Es ist ersichtlich, dass, wenn das gewünschte Enantiomer durch eines der vorstehend beschriebenen Trennungsverfahren in eine andere chemische Einheit umgewandelt wird, ein weiterer Schritt erforderlich ist, um die gewünschte enantiomere Form freizusetzen. In einer anderen Ausführungsform kann ein spezifisches Enantiomer durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reagenzien, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln oder durch Umwandeln eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Transformation synthetisiert werden.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von R-Hydroxynefazodon
Das allgemeine Verfahren ist wie folgt: Das Hydrazinderivat eines geschützten R-(+)Milchsäureesters wird zuerst mit einem substituierten Isocyanat umgesetzt, um ein Semicarbazonzwischenprodukt zu ergeben. Das Semicarbazon wird dann zu einem Triazolon zyklisiert, und das Triazolon wird mit einem Chloralkylpiperazin alkyliert. Schließlich wird die Schutzgruppe mit verdünnter Säure gespalten, um R-Hydroxynefazodon zu erhalten.
Das Methoxymethyletherderivat des R-(+)Methyllactats wird durch mehrere Tage langes Erhitzen von einem Äquivalent des R-(+)Methyllactats, 5 Äquivalenten Methal (Dimethoxymethan) und einer katalytischen Menge (0,1 g) von p-Toluolsulfon in Methylenchlorid unter Rückfluss und Entfernen des Methanols, das durch azeotrope Destillation erzeugt wird, hergestellt. Im Anschluss an die Beendigung der Umsetzung wird eine kleine Menge Triethylamin zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird mit Salzlösung gewaschen, die organische Phase (K₂CO₃) getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher destilliert wird, um das Roh-Methoxymethyletherderivat des R-(+)Methyllactats zu erhalten. Dieses Rohmaterial wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Das Methoxymethyletherderivat des R-(+)Methyllactats (6,3 g) wird zu einer gerührten, kalten (0°C) Lösung von Hydrazin (1,36 g, 1,35 ml) in 10 ml Methanol tropfenweise zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang in einen Gefrierschrank (ungefähr –10°C) gestellt. Das Methanol wird dann bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird bei 0,8 Torr destilliert, um das Hydrazidprodukt, Siedepunkt 90°C–115°C, zu ergeben.
Eine Lösung von Trimethylsilylazid (2,05 g, 2,36 ml, 1,1 Äquivalente) in 1 ml Toluol wird zu einer heißen (ungefähr 100°C) Lösung von 3-Phenoxypropionylchlorid in 2 ml Toluol tropfenweise zugefügt. Dieses Reaktionsgemisch wird nach Zugabe des Azidreagenses 3,5 Stunden lang auf 95°C–100°C erwärmt. Das Toluol und das Nebenprodukt Trimethylsilylchlorid werden durch Destillation entfernt. Das restliche Isocyanatzwischenprodukt wird zu einer kalten (0°C) Lösung von (2,4 g, 16,2 mmol, 1,0 Äquivalent) in ungefähr 5 ml Methylenchlorid zugefügt. Dieses Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang in einem Gefrierschrank gelagert, währenddessen das Semicarbazidprodukt aus der Lösung auskristallisiert. Umkristallisation aus 1,2-Dichlorethan ergibt das Semicarbazid.
Das Semicarbazid wird zu einem Triazolonetherzwischenprodukt durch Erhitzen in 5% KOH-Lösung unter Rückfluss zyklisiert. Das Semicarbazid 5 (3,1 g) wird in ungefähr 35 ml 5% KOH-Lösung gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. An diesem Punkt wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und der pH-Wert unter Verwendung von Eisessig auf ungefähr 8 eingestellt. Diese wässrige Lösung wird dann mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und im Vakuum konzentriert. Umkristallisation aus Ethanol-Wasser ergibt den Triazolonether.
Das Triazolonetherzwischenprodukt (2,5 g), 1-(3-Chlorpropyl)4-(3-chlorphenyl)piperazin (2,45 g), Kaliumcarbonat (4,7 g), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,18 g) und Kaliumiodid (0,02 g) werden 18 Stunden lang in 20 ml Acetonitril unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher 15 Minuten lang in 10 ml 6 N HCl auf 60°C erwärmt wird. Dieses saure Gemisch wird dann auf 0°C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 50% Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Dieses basische Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, im Vakuum getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie (4% Methanol/Methylenchlorid) ergibt R-Hydroxynefazodon.
Die basische Form von R-Hydroxynefazodon kann durch Behandlung einer Ethanollösung von R-Hydroxynefazodon mit ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz umgewandelt werden.
Beispiel 2 250 mg-Tabletten
R-Hydroxynefazodon und Siliziumdioxid werden trocken gemischt, der erste Teil von Croscarmellose wird zugefügt, und das Gemisch wird weiter trocken gemischt. Das Magnesiumstearat wird zugefügt, trocken gemischt, und das Gemisch wird durch eine Pulverwalze und Walzenmühle laufen gelassen. Das so erhaltene trockene Granulat wird mit den restlichen drei Bestandteilen gemischt und zu Tabletten gepresst.
Beispiel 3 200 mg-Tabletten
Die vorstehenden Bestandteile werden in den gezeigten Anteilen in einem Mischer mit hoher Scherung gut gemischt, bis sich einheitliche Granulatkörner ergeben. Das Gemisch wird bei 40°C im Vakuum hordengetrocknet, bis die gewünschte Konsistenz erreicht ist. Die Granulatkörner werden unter Verwendung einer Siebmühle zu weniger als 60 Mesh gemahlen und zu Tabletten gepresst.
R-Hydroxynefazodon zeigt selektive Wirkungen auf das Zentralnervensystem, die mit der Aktivität von Antidepressiva gemäß herkömmlicher in vivo Testsysteme verbunden sind, wie denen, die nachstehend aufgeführt sind:
Unterdrückung der konditionierten Vermeidungsantwort (Suppression of Conditioned Avoidance Response) (CAR) [Albert, et al., Pharmacologist, 4.152 (1962)].
Vorbeugung von Reserpinptosis in Mäusen (Prevention of Reserpinc Ptosis in Mice) (Antidepressivatest) [Niemegeers, Industrial Pharmacology, Bd. 2 – Antidepressants, herausgegeben durch S. Fielding und H. Lat. S. 73–98, Futura, New York, N. Y. (1975)].
Bei diesen Tests unterdrückt R-Hydroxynefazodon CAR in der Ratte und verhindert Reserpinptosis in der Maus, hebt sie aber nicht auf. Eine derartige Aktivität ist für die meisten klinisch nützlichen Antidepressiva charakteristisch.
Als weitere Indikation der psychotropen Aktivität und Spezifität von R-Hydroxynefazodon kann eine in vitro-Rezeptorbindungsmethodik für das Zentralnervensystem nach dem Stand der Technik verwendet werden. Bestimmte Verbindungen (allgemein gekennzeichnet als Liganden) sind identifiziert worden, weiche vorzugsweise an spezifische Hochaffinitätsstellen im Gehirngewebe binden, das sich mit der psychotropen Aktivität beschäftigt, oder im Gehirngewebe, das sich mit der psychotropen Aktivität oder dem Potential für Nebenwirkungen beschäftigt. Die Hemmung der Bindung radioaktiver Liganden an derartige spezifische Hochaffinitätsstellen gilt als ein Maß für die Fähigkeit einer Verbindung, eine entsprechende Funktion des Zentralnervensystems zu beeinflussen oder Nebenwirkungen in vivo zu verursachen.
Die folgenden sowie andere Tests können bei der Entwicklung eines Profils der psychotropen Aktivität von R-Hydroxynefazodon verwendet werden.
Dopamin [Burt, et al., Molecular Pharmacology, 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al., Science 192, 481 (1976)].
Cholinergen [Yaoamura, et al., Proceedings National Academy of Science, USA 71.1725 (1974)].
α-Rezeptor [Crews, et al., Science, 202: 322 (1978); Rosenblatt, et al., Brian Research, 160: 186 (1979); U'Pritchard, et al., Science, 199: 197 (1978); U'Pritchard, et al. Molecular Pharmacology, 13: 454 (1977).]
Serotonin Typ 2 [Peroutka and Snyder, Molecular Pharmacology, 18: 687 (1979).
Entsprechend der vorhergehenden Prüfungen hemmt R-Hydroxynefazodon die Serotoninbindung und ist in Bezug auf die Dopaminrezeptorbindung, cholinergen Rezeptorbindung und α-Rezeptorbindung verhältnismäßig inaktiviert. Das letztere ist dadurch besonders wesentlich, dass es wahrscheinlich ist, dass Arzneistoffe mit einer im Verhältnis zu Serotonin Typ 2-Rezeptoren hohen Affinität für α-Rezeptoren, Nebenwirkungen, wie Sedierung und Blutdrucksenkung, verursachen. Folglich gilt es, weil R-Hydroxynefazodon ähnliche Bindung und biologische Testergebnisse ergibt, als nützliches Antidepressivum.

Claims

R-Hydroxynefazodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Depression.
Verwendung von R-Hydroxynefazodon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei das Medikament oral verabreicht wird, vorzugsweise in Mengen von etwa 25 mg bis etwa 1000 mg, stärker bevorzugt von etwa 200 mg bis etwa 600 mg R-Hydroxynefazodon pro Tag.
Verbindung oder Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R-Hydroxynefazodon-Hydrochlorid verwendet wird.
Arzneimittel, umfassend R-Hydroxynefazodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, vorzugsweise zusätzlich umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger, stärker bevorzugt in einer Form, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, und noch stärker bevorzugt in der Form einer Tablette oder Kapsel.
Hydroxynefazodon-Zusammensetzung, wobei mindestens 90 Gew.-% des gesamten Hydroxynefazodons R-Hydroxynefazodon ist und 10 Gew.-% oder weniger des gesamten Hydroxynefazodons das S-Isomer ist, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.